膵がん 〜診療ガイドライン

ガイドライン文中の文献番号から,該当する文献リストへリンクされます

CQ目次:

1 診断法

CQ 1-1 膵癌のリスクファクターとは何か?

アルゴリズムへ


推奨
  1. 膵癌のリスクファクターとして下記のものがある。
    家族歴:膵癌,遺伝性膵癌症候群
    合併疾患:糖尿病,慢性膵炎,遺伝性膵炎,膵管内乳頭粘液性腫瘍,膵嚢胞,肥満
    嗜  好:喫煙,大量飲酒
  2. 家族歴,合併疾患,嗜好などの危険因子を複数有する場合には,膵癌の高リスク群として検査を行うことが勧められる(グレードB)。
  3. 膵管内乳頭粘液性腫瘍と膵嚢胞は膵癌の前癌病変として慎重な経過観察が勧められる(グレードB)。

エビデンス

膵癌患者の3〜9%は膵癌の家族歴があり,その場合の膵癌の相対リスクは1.6〜3.4 倍である 1)レベルⅠ2)レベルⅣa)。わが国でのリスクも欧米とほぼ同じである 3, 4)レベルⅣb)。第一度近親者(両親,兄弟姉妹,子)に2 人以上の膵癌罹患者がいる家族性膵癌家系の標準化罹患比は一般人口の6.79 倍で,散発性膵癌家系の2.41 倍と比べて有意に高く,家族性膵癌家系に50 歳未満の若年発症がある場合にはさらにリスクが上がる 2)レベルⅣa)。家族性膵癌,遺伝性膵炎,家族性大腸腺腫症,遺伝性非ポリポーシス大腸癌(Lynch 症候群),Peutz-Jeghers 症候群,家族性異型多発母斑黒色腫症候群(familial atypical multiple mole melanoma;FAMMM),遺伝性乳癌卵巣癌症候群(hereditary breast and ovarian cancer syndrome;HBOC)は遺伝性膵癌症候群と呼ばれ,膵癌発生率が高い 5, 6)レベルⅠ7)レベルⅣa)。

わが国の膵癌登録報告 3)レベルⅣb)によると,膵癌患者の既往歴では糖尿病が25.9%と最も頻度が高く,糖尿病における膵癌リスクは約2 倍である 8)レベルⅠ)。膵癌の発症は糖尿病の発症1〜3年以内で最も高く 8)レベルⅠ),糖尿病の新規発症は膵癌発見のマーカーとなり得る。肥満は糖尿病における膵癌リスクを増加させる 9)レベルⅣa)。糖尿病における膵癌の発生には高インスリン血症 10)レベルⅠ),インスリン抵抗性 11)レベルⅣa),insulin-like growth factor(IGF)の遺伝子多型 12)レベルⅣb)が関与しているとの報告がある。糖尿病の治療としてインスリンアナログやインスリン分泌促進薬は膵癌リスクを増加させるが,メトフォルミンは膵癌の発生と死亡率を低下させる 13)レベルⅠ)。

肥満と膵癌について,わが国で行われた大規模コホート研究によると,20 歳代にbody mass index(BMI)が30kg/m2以上の男性では,正常BMIに比べ膵癌危険率が3.5 倍増加することが示された 14)レベルⅣa)。一方,ほかの2 つのコホート研究では膵癌とBMI に相関が認められていない 15, 16)レベルⅣa)。諸外国では,BMI が5kg/m2 増加すると膵癌危険率が1.12 倍上昇するとの報告がある 17)レベルⅠ)。また,膵癌危険率はBMI 35kg/m2 以上で2.61 倍,女性ではBMI 40kg/m2 以上で2.76 倍と著増する 18)レベルⅣa)。特に若年時に過体重や肥満である場合には膵癌リスクが最も増加する 19)レベルⅣb)。

慢性膵炎からの膵癌発生頻度は約5%で,わが国における発生頻度も4.1%と報告されている 20)レベルⅣb)。慢性膵炎の膵癌発生率は一般人口に比べ13 倍高いが,2 年以内に膵癌と診断されたものを除くと5.8 倍である 5)レベルⅠ)。

遺伝性膵炎は,「同一家系に2 世代以上にわたり複数の膵炎患者がいて,若年発症で胆石やアルコールの関与がない膵炎」と定義される。遺伝性膵炎の60〜70%に,カチオニックトリプシノーゲン(PRSS1)遺伝子のp.R122H 変異あるいはp.N29I 変異が認められる 7)レベルⅣa)。膵癌の累積リスクは50 歳と75 歳でそれぞれ10.0%,53.5%で,一般人口より約60〜87 倍高率である 5)レベルⅠ7)レベルⅣa)。

膵管内乳頭粘液性腫瘍(intraductal papillary mucinous neoplasm;IPMN)は膵癌の発癌母地である可能性が示唆されている。日本膵臓学会によるわが国の集計では,IPMN に由来する浸潤癌は主膵管型IPMN に多く,組織型では粘液癌が約1/3 を占め,IPMN に併存した通常型膵管癌は分枝型IPMN に多く,組織型は管状腺癌が約1/3 を占める 21)レベルⅣb)。また,壁在結節のない分枝型IPMN 349 人を1〜16.3 年間経過観察した多施設共同研究では,62人(17.8%)に嚢胞径,主膵管径,壁在結節の増大などの形態学的変化があり,膵切除した22 例中9 人が癌,13 人が腺腫であり,IPMN とは離れた部位での膵癌の発生が2%に認められた 22)レベルⅣa)。分枝型IPMN について,1cm 未満の分枝型IPMN 60 例を平均87 カ月経過観察した結果,IPMN の部位に2 例(3%),IPMN とは離れた部位に5 例(8%)癌が発生し,年間の膵癌発生率は1.1%で,70 歳以上の膵癌の発生率は19.5%と69 歳以下より高いことが報告された 23)レベルⅣa)。外科的切除を施行されたIPMN 283 人におけるIPMN の組織学的亜分類と臨床病理学的特徴の検討では,分枝型IPMN はgastric type,主膵管型はintestinal type の頻度が高く,管状腺癌の発生はpancreatobiliary type が最も多く,5 年生存率も最も不良であったと報告された 24)レベルⅣb)。IPMN と診断されない膵嚢胞に対しても,分枝型IPMN 80 例と非IPMN 嚢胞117 例を平均3.8 年追跡した検討では,IPMN の癌化を2 例,浸潤型膵管癌を5 例認め,そのうち非IPMN 嚢胞の3 例から膵癌が発生し,膵嚢胞患者の膵癌発生リスクは一般人口の22.5 倍であることが報告された 25)レベルⅣa)。したがって,IPMN のみならずIPMN と診断されない膵嚢胞についても膵癌の高リスク群として慎重な経過観察が必要である。

喫煙が膵癌のリスクを増加させることは多くの報告でほぼ一致した見解である。喫煙による膵癌のハザード比は1.3 〜 3.9 で 15, 16, 26)レベルⅣa27)レベルⅠ),喫煙本数が40 本/ 日以上の男性の膵癌による死亡は3.3 倍に増加することが示された 26)レベルⅣa)。禁煙後10 年以上でも膵癌のリスクは高い 27)レベルⅠ)。喫煙は遺伝性膵炎や糖尿病,肥満などの他の危険因子による膵癌の発生リスクを増加させる 5)レベルⅠ7, 15)レベルⅣa)。

アルコールが膵癌のリスクであるか否かは報告によって異なる。最近のメタアナリシスや前向き試験による膵癌発生の相対リスクは,適量の飲酒ではリスクの増加は認められないが,アルコール3 ドリンク以上(1 ドリンク=エタノール12.5g)の多量飲酒者では膵癌のリスクが1.2倍増加すると報告されている 28)レベルⅠ)。

ABO 血液型と膵癌について欧米人を対象とした検討では,O 型に比べて非O 型の人は膵癌の頻度が有意に高い 29)レベルⅠ)が,日本人でも同様な結果かは不明である。ヘリコバクター・ピロリ感染は膵癌リスクを増加させるという報告があり,ヘリコバクター・ピロリに対する血清学的陽性と膵癌発生についてのメタアナリシスでは関連性があるという結果が示されている 30)レベルⅠ)。米国の大規模コホート研究では,消化性潰瘍のない人に比べて胃潰瘍の既往がある場合に膵癌発生リスクが1.83倍増加し,十二指腸潰瘍の既往は膵癌リスクとの関連性はなかったことが報告された 31)レベルⅣa)。B 型肝炎ウイルス感染において,HBs 抗原陽性者のうち,HBe 抗原陽性,HBV-DNA が高値の場合に膵癌リスクが増加するという報告もある 32)レベルⅣa)。職業の分野では塩素化炭化水素への暴露に関わる職業でリスクが増加する可能性がある 33)レベルⅠ)。

遺伝性膵癌症候群や家族性膵癌の高リスク群に対する前向き試験で,検体検査,EUS,MRI/MRCP による6〜12 カ月ごとのスクリーニング検査は前癌病変や切除可能膵癌の発見に有用であるとの報告がある 34-36)レベルⅣa)。しかし,長期間の経過観察となるので,費用対効果と精神的な負担についても十分考慮する必要がある 35, 36)レベルⅣa)。また,膵炎の既往歴がある場合,発症から3 年以内の膵癌リスクが高いので,膵炎と診断した場合には膵癌を念頭に入れて慎重に精査すべきである 37)レベルⅣb)。

明日への提言

日常診療において,家族歴,既往歴,喫煙歴,飲酒歴などを詳細に聴取し,膵癌のリスクファクターを拾い上げることが,膵癌の早期発見の第一歩である。遺伝性膵癌症候群,遺伝性膵炎などの遺伝性疾患,家族性膵癌,慢性膵炎,IPMN は膵癌の前癌病変を形成する可能性があるので,検体検査や画像検査による定期的な検診が勧められる。検診の方法については確立されたものはないが,費用対効果のよいもの,患者の精神的負担が少ないものが望ましい。糖尿病は膵癌発生のマーカーとして注意を要するので,糖尿病を診療する医師と広く知識を共有することが重要である。肥満,喫煙,多量飲酒は膵癌リスクを高める因子であるので,特に遺伝的背景や合併疾患のある膵癌の高リスク群に対して,若年成人からの肥満の予防,禁煙,適量範囲内の飲酒などの生活習慣の指導が重要である。

引用文献

1) Permuth-Wey J, Egan KM. Family history is a significant risk factor for pancreatic cancer:results from a systematic review and meta-analysis. Fam Cancer 2009;8:109-117.

2) Brune KA, Lau B, Paimisano E, et al. Importance of age of onset in pancreatic cancer kindreds. J Nat Cancer Inst 2010;102:119-126.

3) 日本膵臓学会膵癌登録委員会.膵癌登録報告2007.膵臓 2007;22:e1-e94.

4) Matsubayashi H, Maeda A, Kanemoto H, et al. Risk factors of familial pancreatic cancer in Japan:current smoking and recent onset of diabetes. Pancreas 2011;40:974-978.

5) Raimondi S, Lowenfels AB, Morselli-Labate AM, et al. Pancreatic cancer in chronic pancreatitis;aetiology, incidence, and early detection. Best Prac Res Clin Gastroenterol 2010;24:349-358.

6) van Lier MG, Wagner A, Mathus-Vliegen EM, et al. High cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome:a systematic review and surveillance recommendations. Am J Gastroenterol 2010;105:1258-1264.

7) Rebours V, Boutron-Ruault MC, Schnee M, et al. Risk of pancreatic adenocarcinoma in patients with hereditary pancreatitis:a national exhaustive series. Am J Gastroenterol 2008;103:111-119.

8) Ben Q, Xu M, Ning X, et al. Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer:A meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer 2011;47:1928-1937.

9) Meinhold CL, Berrington de Gonzalez A, Albanes D, et al. Predictors of fasting serum insulin and glucose and the risk of pancreatic cancer in smokers. Cancer Causes Control 2009;20:681-690.

10) Guh DP, Zhang W, Bansback N, et al. The incidence of co-morbidities related to obesity and overweight:a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health 2009;9:88.

11) Stolzenberg-Solomon RZ, Graubard BI, Chari S, et al. Insulin, glucose, insulin resistance, and pancreatic cancer in male smokers. JAMA 2005;294:2872-2878.

12) Suzuki H, Li Y, Dong X, et al. Effect of insulin-like growth factor gene polymorphisms alone or in interaction with diabetes on the risk of pancreatic cancer.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:3467-3473.

13) Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, et al. Metformin and cancer risk in diabetic patients:a systematic review and meta-analysis.Cancer Prev Res(Phila)2010;3:1451-1461.

14) Lin Y, Kikuchi S, Tamakoshi A, et al. Obesity, physical activity and the risk of pancreatic cancer in a large Japanese cohort. Int J Cancer 2007;120:2665-2671.

15) Luo J, Iwasaki M, Inoue M, et al. Body mass index, physical activity and the risk of pancreatic cancer in relation to smoking status and history of diabetes:a large-scale population-based cohort study in Japan--the JPHC study. Cancer Causes Control 2007;18:603-612.

16) Nakamura K, Nagata C, Wada K, et al. Cigarette smoking and other lifestyle factors in relation to the risk of pancreatic cancer death:a prospective cohort study in Japan. Jpn J Clin Oncol 2011;41:225-231.

17) Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Body mass index and pancreatic cancer risk:A meta-analysis of prospective studies. Int J Cancer 2007;120:1993-1998.

18) Stolzenberg-Solomon RZ, Adams K, Leitzmann M, et al. Adiposity, physical activity, and pancreatic cancer in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Cohort. Am J Epidemiol 2008;167:586-597.

19) Li D, Morris JS, Liu J, et al. Body mass index and risk, age of onset, and survival in patients with pancreatic cancer.JAMA 2009;301:2553-62.

20) 田中雅夫,上田純二,下瀬川徹. 慢性膵炎と膵癌の関連性についての調査研究. 厚生労働省科学研究費補助金・難治性疾患克服研究事業 2009;難治性膵疾患に関する調査研究(平成20 年度 総括・分担研究報告書):155-160.

21) Yamaguchi K, Kanemitsu S, Hatori T, et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma derived from IPMN and pancreatic ductal adenocarcinoma concomitant with IPMN. Pancreas 2011;40:571-580.

22) Maguchi H, Tanno S, Mizuno N, et al. Natural history of branch duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas:a multicenter study in Japan. Pancreas 2011;40:364-370.

23) Uehara H, Nakaizumi A, Ishikawa O, et al. Development of ductal carcinoma of the pancreas during follow-up of branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. Gut 2008;57:1561-1565.

24) Furukawa T, Hatori T, Fujita I, et al. Prognostic relevance of morphological types of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Gut 2011;60:509-516.

25) Tada M, Kawabe T, Arizumi M, et al. Pancreatic cancer in patients with pancreatic cystic lesions:a prospective study in 197 patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1265-1270.

26) Qiu D, Kurosawa M, Lin Y, et al. Overview of the epidemiology of pancreatic cancer focusing on the JACC Study. J Epidemiol 2005;15:S157-S167.

27) Iodice S, Gandini S, Maisonneuve P, et al. Tobacco and the risk of pancreatic cancer:a review and meta-analysis. Langenbecks Arch Surg 2008;393:535-545.

28) Tramacere I, Scotti L, Je Nab M, et al. Alcohol drinking and pancreatic cancer risk:a meta-analysis of the dose-risk relation. Int J Cancer 2010;126:1474-1486.

29) Iodice S, Maisonneuve P, Botteri E, et al. ABO blood group and cancer. Eur J Cancer 2010;46: 3345-3350.

30) Trikudanathan G, Philip A, Dasanu CA, et al. Association between Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer. A cumulative meta-analysis. JOP 2011;12:26-31.

31) Bao Y, Spiegelman D, Li R, et al. History of peptic ulcer disease and pancreatic cancer risk in men.Gastroenterology 2010;138:541-549.

32) Iloeje UH, Yang HI, Jen CL, et al. Risk of pancreatic cancer in chronic hepatitis B virus infection:data from the REVEAL-HBV cohort study. Liver Int 2010;30:423-429.

33) Ojajäevi A, Partanen T, Ahlbom A, et al. Estimating the relative risk of pancreatic cancer associated with exposure agents in job title data in a hierarchical Bayesian meta-analysis. Scand J Work Environ Health 2007;33:325-335.

34) Poley JW, Kluijt I, Gouma DJ, et al. The yield of first-time endoscopic ultrasonography in screening individuals at a high risk of developing pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 2009;104:2175-2181.

35) Langer P, Kann PH, Fendrich V, et al. Five years of prospective screening of high-risk individuals from families with familial pancreatic cancer. Gut 2009;58:1410-1418.

36) Vasen HFA, Wasser M, van Mil A, et al. Magnetic resonance imaging surveillance detects early- stage pancreatic cancer in carriers of a p16-Leiden mutation. Gastroenterology 2011;140:850-856.

37) Bracci PM, Wang F, Hassan MM, et al. Pancreatitis and pancreatic cancer in two large pooled case-control studies. Cancer Causes Control 2009;20:1723-1731.


CQ 1-2 膵癌の発見はどのようにしたらよいか?

アルゴリズムへ


推奨
  1. 腹痛,腰背部痛,黄疸,体重減少では膵癌を疑い検査を行う(グレードB)。
    糖尿病新発症や悪化では,膵癌合併を疑い,検査を行う(グレードB)。
  2. 血中膵酵素測定は膵癌に特異的ではないが,早期診断に有用性が認められている(グレードB)。
  3. 腫瘍マーカー測定は膵癌診断やフォローアップに勧められる(グレードB)が,早期診断には有用ではない(グレードC1)。
  4. US は膵癌のスクリーニングに勧められる(グレードB)が,腫瘍検出率は低い(グレードC1)。主膵管の拡張や嚢胞が膵癌の間接所見として重要である(グレードB)。このような所見が認められた場合は,すみやかに次のステップに進む。

エビデンス

  1. 症状

    初発症状として腹痛,黄疸,腰背部痛が多く,次いで体重減少,消化不良などがある 1-3)レベルⅣb)。膵癌の局在部位による検討では,頭部癌での症状発現率が高く,腹痛が64%,黄疸が63%,体重減少が53%みられ,体部癌では腹痛が93%と最も高い 4)レベルⅣb)。膵癌患者305 例に対する面接調査により,腹痛や黄疸が発症する6 カ月以上前に,食欲低下(4.6%),コーヒーや喫煙,ワインが嫌いになるという嗜好の変化(3.6%)を,対照305 例に比べ有意に多く認めた 5)レベルⅣb)。わが国の膵癌集計によると,初発症状のない膵癌は15.4%であり 2)レベルⅣb),2cm 以下の膵癌に限ると初発症状として腹痛が24.5%と最も多いが,18.1%が無症状であった 6)レベルⅣb)。静脈血栓塞栓症患者では膵癌のリスクが6 倍高い 7)レベルⅠ)。メタアナリシスによると糖尿病は膵癌の60〜81%に合併し,多くが糖尿病診断後2 年以内に膵癌と診断された 8)レベルⅠ)。膵癌患者187 例での検討で糖尿病の合併を48 例(29.3%)に認め,このうち先行2 年以内が21/40 例(52.5%),先行5 年以上が14/40 例(35%)にみられた 9)レベルⅣb)。2cm 以下の膵癌では糖尿病の増悪が8%に認められた 6)レベルⅣb)。50 歳以上の糖尿病初発患者2,122 名の0.85%が3 年以内に膵癌を発症したという報告 10)レベルⅣa)や,55 歳以降に糖尿病を発症し,糖尿病悪化,体重減少,血清アミラーゼ上昇,CA19-9 上昇,US で膵胆道系の異常のいずれかを認めた時点でERCP を行ったところ,7%が膵癌と診断され,特に糖尿病発症3 年以内の群では13.9%が膵癌と診断されたとの報告 11)レベルⅣb)がある。また糖尿病発症時に膵癌を診断すれば切除可能である可能性が高いとの報告がある 12)レベルⅣb)。

  2. 血中膵酵素

    膵型アミラーゼ,リパーゼ,エラスターゼ1,トリプシンなどは膵癌に特異的ではない。膵癌での血清アミラーゼ,エラスターゼ1 の異常率は20〜50%2)レベルⅣb)であり,膵癌による膵管狭窄に伴う膵炎が起こるためと考えられている。膵癌早期診断における膵酵素の有用性に関しては,腫瘍径3.5cm 以下の膵癌では6 例全例でエラスターゼ1 高値,腫瘍径4cm 以上の膵癌では5/14がエラスターゼ1高値であった 13)レベルⅣa)という報告や,エラスターゼ1 高値の膵癌では10/17 例が切除可能であったのに対して,エラスターゼ1 正常値の膵癌5 例は切除不能であった 14)レベルⅣa)という報告がある。一方,膵癌登録によれば,2cm 以下の膵癌でも膵酵素高値の頻度はCA19-9 高値の頻度よりも低かった 6)レベルⅣb)。

  3. 腫瘍マーカー

    各腫瘍マーカーの膵癌検出感度は,CA19-9 が70〜80 %,Span-1 が70〜80 %,Dupan-2 が50〜60%,CEA が30〜60%,CA50 が60%と報告 2, 15, 16)レベルⅣb)されているが,進行癌を除くと陽性率は低く,2cm 以下の膵癌ではCA19-9 の陽性率が52%であり 6)レベルⅣb),膵癌の早期検出には有用ではない。CA19-9 が産生されず偽陰性を示すLewis 血液型陰性例ではDupan-2 が有用である 6)レベルⅣb)。

    Tumor M2 pyruvate kinase(Tu-M2-PK)* の膵癌検出感度は55%,CA19-9 では86%,特異度はTu-M2-PK で52%,CA19-9 で73%であり,Tu-M2-PK はCA19-9 よりも膵癌のマーカーとして劣っていたが,胆汁うっ滞やLewis 血液型の影響を受けないことが優れている 17)レベルⅣb)。また,別の報告によれば,Tu-M2-PK は慢性膵炎例とStage Ⅲ〜Ⅳ膵癌例間に有意差があったが,慢性膵炎例とStage Ⅰ〜Ⅱ膵癌例間には有意差はなく,早期膵癌と慢性膵炎との鑑別には有用でなかった 18)レベルⅣb)。

    糖尿病合併膵癌ではCEA が5ng/ml 以上,CA19-9 が500U/ml 以上の例が糖尿病非合併膵癌例に比べ有意に多かった。CA19-9 and/or CEA 高値を伴う新たに発症した糖尿病患者は膵癌のスクリーニングの対象とすべきである 19)レベルⅣb)。

    血清matrix metalloproteinase-9(MMP-9)* は膵癌の予後予測に有用で,血清tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1)* は慢性膵炎での陽性率が56%,健常者で13%であり,特異性に問題があると報告されている 20)レベルⅣb)。

    プロテオーム解析により発見された新規腫瘍マーカー*:fibrinogen fragment とDR-70 は膵癌患者血清で有意に上昇していたが,CA19-9 単独の成績を凌駕しなかった 21)レベルⅣb)。Prolyl-hydroxylated α-fibrinogen が検出されたが,早期膵癌では上昇していなかった 22)レベルⅣb)。

    膵癌患者の膵液からMMP-9,oncogene DJ1(DJ-1),alpha-1B-glycoprotein precursor(A1BG)が検出され,上昇していることがwestern blot で確認された。A1BG は膵癌のバイオマーカーとして初めて検出され,血清MMP-9 は膵癌において,慢性膵炎や健常人に比し有意に上昇していた 23)レベルⅣb)。

    免疫系のマーカー*:G-CSF,M-CSF,macrophage inhibitory cytokine 1(MIC-1)などのサイトカインの膵癌診断での有用性が報告された 24, 25)レベルⅣb)。

  4. 腹部超音波検査(ultrasonography;US)

    簡便で侵襲のない安全な検査として,外来診療や検診において有用であるが,消化管ガスや肥満による超音波の減衰により膵が描出困難な場合がある。特に膵尾部や膵鈎部は検出困難なことが多い。職場検診でのUS による膵の有所見率は約1%で,膵癌発見率は0.01%以下と低い 26-28)レベルⅣb)。

    膵管拡張や膵嚢胞を伴う1,000 例以上の経過観察により同群から膵癌が高頻度に検出され 29, 30)レベルⅣa),IPMN 80 例を含む膵嚢胞例197 例の検討でも膵癌が高頻度に検出された 31)レベルⅣa)。したがって,このような所見がみられた場合は精査に進むべきである(CQ1-3CQ1-4参照)。その時点で膵癌と診断されない場合も,定期的な画像検査が膵癌の早期検出に有用である 32)レベルⅣb)。一方,3mm 未満の主膵管拡張114 例を5.8 年経過観察したが,1 例も膵癌は発症しなかったとの報告もある 33)レベルⅣb)。

  5. 血中遺伝子異常*

    膵癌組織では高頻度にK-ras やp53 の遺伝子異常が確認されている。膵癌患者で血中K-ras の遺伝子異常やp53 蛋白・抗p53 抗体の上昇が認められるとの報告 34-36)レベルⅣb)があるが,まだ評価は定まっていない。Microarray analysis により,糖尿病を伴った膵癌患者に特異的な遺伝子のうちVanin-1 とMMP-9 の組み合わせで,膵癌に伴う糖尿病と2 型糖尿病を最もよく鑑別できた(感度95.8%,特異度76%)との報告がある 37)レベルⅣb)。


* 保険未収載の検査・治療

明日への提言

膵癌は特異的な症状に乏しい。エビデンスの大部分は進行膵癌における分析に基づいたもので一部には無症状の症例もある。したがって,臨床症状は膵癌早期発見の指標にはならないが,腹痛などの腹部症状を認める場合や,糖尿病発症がみられた場合には,膵癌の可能性も考慮して検査を行うことが望ましい。この際,腫瘍マーカーが早期の膵癌では異常値を示さないことが多いことに留意が必要である。US で膵管拡張や嚢胞を認めた例や血清膵酵素高値例に対してはMRCP やEUS を行い,膵管狭窄を認めた場合は,膵腫瘤がなくともERCP を行うことが望ましい。危険因子を複数有する多危険群に対して,血液検査とUS検査を定期的に行うことにより,膵癌の早期発見率が向上する。1cm 以下の腫瘤を検出した場合,造影CT で腫瘤が検出できなくとも膵癌を否定してはいけないことにも注意すべきである。

引用文献

1) Pâlsson B, Masson P, Andre´n-Sandberg A. Tumour marker CA 50 levels compared to signs and symptoms in the diagnosis of pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol 1977;23:151-156.

2) 日本膵臓学会膵癌登録委員会.膵癌登録報告2007.膵臓2007;22:e1-e94.

3) 江川新一,武田和憲,福山尚治,他.膵癌登録からみた膵癌のリスクファクター.肝・胆・膵2004;48:547-554.

4) Bakkevold KE, Arnesjø;B, Kambestad B. Carcinoma of the pancreas and papilla of Vater:presenting symptoms, signs, and diagnosis related to stage and tumour site. A prospective multicentre trial in 472 patients. Norwegian Pancreatic Cancer Trial. Scand J Gastroenterol 1992;27:317-325.

5) Gullo L, Tomassetti P, Migliori M, et al. Do early symptoms of pancreatic cancer exist that can allow an earlier diagnosis? Pancreas 2001;22:210-213.

6) 江川新一,武田和憲,赤田昌典,他.小膵癌の全国集計の解析.膵臓 2004;19:558-566.

7) Iodice S, Gandini S, Löhr M, et al. Venous thromboembolic events and organ-specific occult cancers:a review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2008;6:781-788.

8) DiMagno EP, Reber HA, Tempero MA. AGA technical review on the epidemiology, diagnosis, and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. American Gastroenterological Association. Gastroenterology 1999;117:1464-1484.

9) 山川正規,村田育夫,山尾拓史,他.膵癌症例における膵癌危険因子の検討.膵臓 2003;18:479-488.

10) Chari ST, Leibson CL, Rabe KG, et al. Probability of pancreatic cancer following diabetes:a population-based study.Gastroenterology 2005;129:504-511.

11) Ogawa Y, Tanaka M, Inoue K, et al. A prospective pancreatographic study of the prevalence of pancreatic carcinoma in patients with diabetes mellitus. Cancer 2002;94:2344-2349.

12) Pelaez-Luna M, Takahashi N, Fletcher JG, et al. Resectability of presymptomatic pancreatic cancer and its relationship to onset of diabetes:a retrospective review of CT scans and fasting glucose values prior to diagnosis. Am J Gastroenterol 2007;102:2157-2163.

13) Nakaizumi A, Tatsuta M, Uehara H, et al. A prospective trial of early detection of pancreatic cancer by ultrasonographic examination combined with measurement of serum elastase 1. Cancer 1992;69:936-940.

14) Hayakawa T, Kondo T, Shibata T, et al. Prospective trial for early detection of pancreatic cancer by elevated serum immunoreactive elastase. Gastroenterol Jpn 1990;25:727-731.

15) Satake K, Chung YS, Yokomatsu H, et al. A clinical evaluation of various tumor markers for the diagnosis of pancreatic cancer. Int J Pancreatol 1990;7:25-36.

16) Nazli O, Bozdag AD, Tansug T, et al. The diagnostic importance of CEA and CA19-9 for the early diagnosis of pancreatic carcinoma. Hepatogastroenterology 2000;47:1750-1752.

17) Joergensen MT, Heegaard NH, Schaffalitzky de Muckadell OB. Comparison of plasma Tu-m2-PK and CA19-9 in pancreatic cancer. Pancreas 2010;39:243-247.

18) Novotný;I, Dítê;P, Dastych M, et al. Tumor marker m2-pyruvate-kinase in differential diagnosis of chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Hepatogastroenterology 2008;55:1475-1477.

19) Guo Q, Kang M, Zhang B,et al. Elevated levels of CA 19-9 and CEA in pancreatic cancer-associated diabetes. J Cancer Res Clin Oncol 2010;136:1627-1631.

20) Mroczko B, Lukaszewicz-Zajac M, Wereszczynska-Siemiatkowska U, et al. Clinical significance of the measurements of serum matrix metalloproteinase-9 and its inhibitor(tissue inhibitor of metalloproteinase-1)in patients with pancreatic cancer:metalloproteinase-9 as an independent prognostic factor. Pancreas 2009;38:613-618.

21) Ward DG, Wei W, Buckels J, et al. Detection of pancreatic adenocarcinoma using circulating fragments of fibrinogen. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22:1358-1363.

22) Ono M, Matsubara J, Honda K, et al. Prolyl 4-hydroxylation of alpha-fibrinogen:a novel protein modification revealed by plasma proteomics. J Biol Chem 2009;284:29041-29049.

23) Tian M, Cui YZ, Song GH, et al. Proteomic analysis identifies MMP-9, DJ-1 and A1BG as overexpressed proteins in pancreatic juice from pancreatic ductal adenocarcinoma patients. BMC Cancer 2008;8:241.

24) Groblewska M, Mroczko B, Wereszczyńska-Siemiatkowska U, et al. Serum levels of granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)and macrophage colony-stimulating factor(M-CSF)in pancreatic cancer patients. Clin Chem Lab Med 2007;45:30-34.

25) Koopmann J, Rosenzweig CN, Zhang Z, et al. Serum markers in patients with resectable pancreatic adenocarcinoma:macrophage inhibitory cytokine 1 versus CA19-9. Clin Cancer Res 2006;12:442-446.

26) 岡庭信司,荻原 毅,佐々木宏子,他.超音波検診における精度向上の戦略.日消集検誌 2001;39:231-236.

27) 三原修一,吉岡律子,玉田真由美,他.集団検診における胆嚢癌診断の現況.胆と膵 2005;26:801-804.

28) 日本消化器がん検診学会全国集計委員会.平成22年度消化器がん検診全国集計2012.
http://jsgcs.or.jp/files/uploads/iinkai_h22.pdf

29) Tanaka S, Nakao M, Ioka T, et al. Slight dilatation of the main pancreatic duct and presence of pancreatic cysts as predictive signs of pancreatic cancer:a prospective study. Radiology 2010;254:965-972.

30) 中泉明彦,田中幸子.膵がん検診の有用性と限界.膵臓 2009;24:594-602.

31) Tada M, Kawabe T, Arizumi M, et al. Pancreatic cancer in patients with pancreatic cystic lesions:a prospective study in 197 patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1265-1270.

32) Tanaka S, Nakaizumi A, Ioka T, et al. Periodic ultrasonography checkup for the early detection of pancreatic cancer:preliminary report. Pancreas 2004;28:268-272.

33) 松井昭義,小野寺博義,岩崎隆雄,他.腹部超音波検診における検診後の発がんに関する調査:胆道と膵臓の所見について.日本消化器がん検診学会雑誌 2009;47:552-558.

34) Dianxu F, Shengdao Z, Tianquan H, et al. A prospective study of detection of pancreatic carcinoma by combined plasma K-ras mutations and serum CA19-9 analysis. Pancreas 2002;25:336-341.

35) Uemura T, Hibi K, Kaneko T, et al. Detection of K-ras mutations in the plasma DNA of pancreatic cancer patients. J Gastroenterol 2004;39:56-60.

36) Ohshio G, Suwa H, Imamura M. Clinical implication of anti-p53 antibodies and p53-protein in pancreatic disease. Int J Gastrointest Cancer 2002;31:129-135.

37) Huang H, Dong X, Kang MX, et al. Novel blood biomarkers of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus identified by peripheral blood-based gene expression profiles. Am J Gastroenterol 2010;105:1661-1669.


CQ 1-3 膵癌を疑った場合,まず行うべき検査は何か?

アルゴリズムへ


推奨
  1. 膵癌を診断するためにはCT(造影が望ましい)やMRI(MRCP)(造影および3 テスラ以上が望ましい)を行うことが強く勧められる(グレードA)。
  2. 上記検査で異常所見があっても膵癌の確定診断に至らない場合には,次のステップ(CQ1-4)により確定診断することが望ましい(グレードB

エビデンス

  1. CT(computed tomography,造影も含む)

    CT は病変の大きさ,位置や広がりが捉えられるばかりでなく,造影剤の造影効果より病変の血流動態が把握できることから,質的診断において欠くことのできない検査である。ただし,造影剤を使用しない単純CT の単独使用は膵癌の診断には適さない。US は低侵襲でありCT より分解能が高いこと,ある程度の質的診断が可能であることから最初に行われる検査である。

    USはCTとほぼ同等の成績 1)レベルⅤ2)レベルⅣb3)レベルⅠ)と考えられるが,超音波造影剤の使用や小病変の描出には有利である。造影US* の病変検出能は87%,CT は79%であったと報告 4)レベルⅣb)されている。また,2cm 以下の病変は,造影剤を用いないUS とCT の比較において,US の感度が57%,CT の感度は50%であり5)レベルⅣb),造影US*では感度が95%とCT の感度68%に比し有意に高い 6)レベルⅤ)。一方,CTは診断装置の発達により,小さいスライス幅やdynamic CT の撮像が可能となり,造影剤を用いないUSより高い診断能を有するとの報告 1)レベルⅤ2)レベルⅣb 3)レベルⅠ)もある。このようにUS とCT は低侵襲で高い病変検出能を有することから,膵癌の質的診断の最初に行うべき検査と考えられる。

    造影multidetector row CT はより詳細な診断が可能となっており,膵癌の存在診断のみならず血管浸潤などの進展度診断に関しても感度85〜100%,特異度82〜92%7)レベルⅠ8, 9)レベルⅣb)と報告されている。

  2. MRI(magnetic resonance imaging),MRCP(magnetic resonance cholangiopancreatography)

    以前は空間分解能がCT のそれよりも劣るため,一般的には膵癌診断としてはCT よりも推奨されていなかった。しかし,近年3 テスラのMRI により描出能が向上し,その有用性が報告されている 10)レベルⅢ)。MRI の優れたところはCT と異なり,短期間での繰り返しの検査でもX 線被曝がないことであり,ハイリスク群に対して定期的なMRI 検査により膵癌が診断可能であったとする報告もなされている 10)レベルⅢ11)レベルⅣb)。

    このように最近の高分解能のdynamic MRI による膵癌診断能は造影CT とほぼ同等の感度,特異度であると報告されており,MRI とCT はほぼ同等の位置づけとして精査のための検査と考えられる 12, 13)レベルⅣb14)レベルⅣa)。また通常のdynamic MRI ではなく,拡散強調像(diffusion-weighted MRI)がMDCTと同等(84%vs 86%)の膵癌正診率であったと報告されている 15)レベルⅣb)。

    正常の膵管像を呈する膵癌は3%未満であると報告 16)レベルⅤ)されており,MRCP はCT・US などのほかの検査において診断できない場合に施行されるべき検査である。一方,膵炎においても膵管像に変化がみられることから,ERCP における感度は70〜86%,特異度は67〜94%と報告 17)レベルⅢ18)レベルⅣb)されている。MRCP はERCP との比較試験において感度および特異度に有意差が認められないが,低侵襲であることを理由にMRCP を推奨する報告 17)レベルⅢ)がなされている。また,MRCP 単独の検討であるが感度が95%,特異度が82%との報告 19)レベルⅣb)もあることから,MRCP の診断能はERCP とほぼ同等と考えられる。

  3. 特殊な腹部超音波検査(US)

    体外US は簡便で非侵襲な検査として,外来診療や検診において有用である。近年,後述する第一世代超音波造影剤*を用いたUS 4)レベルⅣb6)レベルⅤ),第二世代超音波造影剤*を用いたUS 20)レベルⅣb)や組織の硬度を表示できるelastography* 21)レベルⅣa)などが,通常のファンダメンタルイメージに付加することで膵癌の診断能を向上させることが報告されている。また,化学療法の効果について造影剤を用いたUS で予測する試みも行われている 22)レベルⅣb)。造影US* は膵癌に対しては保険収載されていない検査であるが,CT やMRI において造影剤アレルギーなどで造影剤が使用できない場合には特に有用である。

明日への提言

造影CT,MRI(特に造影)は膵癌の存在診断に有用であり,血中膵酵素,腫瘍マーカー,US で膵癌が疑われれば次に行うべき検査である。しかし,小さい膵癌では腫瘤の描出が困難なこともあり,EUS やEUS-FNA,時に膵管上皮内癌に対してはERCP とともに,細胞診や組織診による確定診断を専門施設において行うことが望ましい。

引用文献

1) Bakkevold KE, Arnesjø;B, Kambestad B. Carcinoma of the pancreas and papilla of Vater:presenting symptoms, signs, and diagnosis related to stage and tumour site. A prospective multicentre trial in 472 patients. Norwegian Pancreatic Cancer Trial. Scand J Gastroenterol 1992;27:317-325.

2) DelMaschio A, Vanzulli A, Sironi S, et al. Pancreatic cancer versus chronic pancreatitis:diagnosis with CA 19-9 assessment, US, CT, and CT-guided fine-needle biopsy. Radiology 1991;178:95-99.

3) Bipat S, Phoa SS, van Delden OM, et al. Ultrasonography, computed tomography and magnetic resonance imaging for diagnosis and determining resectability of pancreatic adenocarcinoma:a meta-analysis. J Comput Assist Tomogr 2005;29:438-445.

4) Sofuni A, Iijima H, Moriyasu F, et al. Differential diagnosis of pancreatic tumors using ultrasound contrast imaging. J Gastroenterol 2005;40:518-525.

5) 井坂利史,水野伸匡,高橋邦之,他. EUSによるTS1膵癌の診断. 胆と膵 2005;26:539-543.

6) Kitano M, Kudo M, Maekawa K, et al. Dynamic imaging of pancreatic diseases by contrast enhanced coded phase inversion harmonic ultrasonography. Gut 2004;53:854-859.

7) Zhao WY, Luo M, Sun YW, et al. Computed tomography in diagnosing vascular invasion in pancreatic and periampullary cancers:a systematic review and meta-analysis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009;8:457-464.

8) Furukawa H, Uesaka K, Boku N. Treatment decision making in pancreatic adenocarcinoma:multidisciplinary team discussion with multidetector-row computed tomography. Arch Surg 2008;143:275-280.

9) Zamboni GA, Kruskal JB, Vollmer CM, et al. Pancreatic adenocarcinoma:value of multidetector CT angiography in preoperative evaluation. Radiology 2007;245:770-778.

10) Shin SS, Armao DM, Burke LM, et al. Comparison of the incidence of pancreatic abnormalities between high risk and control patients:prospective pilot study with 3 Tesla MR imaging. J Magn Reson Imaging. 2011;33:1080-1085.

11) Vasen HF, Wasser M, van Mil A, et al. Magnetic resonance imaging surveillance detects early-stage pancreatic cancer in carriers of a p16-Leiden mutation. Gastroenterology 2011;140:850-856.

12) Rao SX, Zeng MS, Cheng WZ, et al. Small solid tumors(< or = 2cm)of the pancreas:relative accuracy and differentiation of CT and MR imaging. Hepatogastroenterology. 2011;58:996-1001.

13) 内田政史,魚住淳,早渕尚文. 胆道・膵臓癌精密検査としての3T 3D Dynamic MRI の有用性. J Gastroenterol Cancer Screen 2009;47:357-366.

14) Koelblinger C, Ba-Ssalamah A, Goetzinger P, et al. Gadobenate dimeglumine-enhanced 3. 0-T MR imaging versus multiphasic 64-detector row CT:prospective evaluation in patients suspected of having pancreatic cancer. Radiology 2011;259:757-766.

15) Takakura K, Sumiyama K, Munakata K, et al. Clinical usefulness of diffusion-weighted MR imaging for detection of pancreatic cancer:comparison with enhanced multidetector-row CT. Abdom Imaging. 2011;36:457-462.

16) Freeny PC. Radiologic diagnosis and staging of pancreatic ductal adenocarcinoma. Radiol Clin North Am 1989;27:121-128.

17) Adamek HE, Albert J, Breer H, et al. Pancreatic cancer detection with magnetic resonance cholangiopancreatography and endoscopic retrograde cholangiopancreatography:a prospective controlled study. Lancet 2000;356:190-193.

18) Furukawa T, Tsukamoto Y, Naitoh Y, et al. Differential diagnosis between benign and malignant localized stenosis of the main pancreatic duct by intraductal ultrasound of the pancreas. Am J Gastroenterol 1994;89:2038- 2041.

19) Lopez Hänninen E, Amthauer H, Hosten N, et al. Prospective evaluation of pancreatic tumors:accuracy of MR imaging with MR cholangiopancreatography and MR angiography. Radiology 2002;224:34-41.

20) Kersting S, Konopke R, Kersting F, et al. Quantitative perfusion analysis of transabdominal contrast-enhanced ultrasonography of pancreatic masses and carcinomas. Gastroenterology 2009;137:1903-1911.

21) Uchida H, Hirooka Y, Itoh A, et al. Feasibility of tissue elastography using transcutaneous ultrasonography for the diagnosis of pancreatic diseases. Pancreas 2009;38:17-22.

22) Sofuni A, Itoi T, Itokawa F, et al. Usefulness of contrast-enhanced ultrasonography in determining treatment efficacy and outcome after pancreatic cancer chemotherapy. World J Gastroenterol 2008;14:7183-7191.


CQ 1-4 膵癌の診断を確定するための次のステップはどうするか?

アルゴリズムへ


推奨
  1. CT あるいはMRI(MRCP)で確定診断が得られない場合には,EUS,ERCP のいずれかひとつを,あるいは組み合わせて用い,必要に応じてPET を加える(グレードB)。超音波内視鏡は腹部超音波検査やCT などで腫瘤を捉えることが困難な病変に対しても有用である(グレードC1)。
  2. 各種の画像検査により膵腫瘤の確定診断がつかない症例では,細胞診・組織診による確定診断が望ましい(グレードB)。
  3. 切除不能膵癌と診断され化学(放射線)療法を開始する際には,細胞診・組織診による病理診断が勧められる(グレードB)。
  4. 遺伝子検索は細胞診・組織診の補助的診断として有用である(グレードC1)。
  5. 上記検査で異常所見が認められるも膵癌の確定診断に至らない場合には,以後の定期的な検査と慎重な経過観察が勧められる(グレードB)。

エビデンス

  1. EUS(endoscopic ultrasonography)

    超音波内視鏡は消化管のガスの影響を受けることがほとんどないこともあり,感度86〜100%,特異度58.3〜97%,正診率93%と比較的良好な成績 1-3)レベルⅣb4)レベルⅤ)が報告されている。ドプラーによる血流の評価を付加したEUS とCT との比較検討を行った報告やdynamic CT とEUS との比較でも両者に差は認めていない。第二世代超音波造影剤* 5)レベルⅤ)やelastography* 6)レベルⅣb)の併用によって質的診断能の向上に有用であるとの報告がある。

  2. ERCP(endoscopic retrograde cholangiopancreatography)

    正常の膵管像を呈する膵癌は3%未満であると報告 7)レベルⅤ)されており,CT,US などのほかの検査において診断できない場合に施行されるべき検査である。一方,膵炎においても膵管像に変化がみられることから,ERCP における感度は70〜86%,特異度は67〜94%と報告 1)レベルⅣb8)レベルⅢ)されている。

  3. PET

    PETは第一に膵腫瘍の良悪性の鑑別に用いられており,感度は82〜92%と報告 9)レベルⅤ10)レベルⅣb)されている。CT あるいはMRI と比較して良好な質的診断能が報告 11)レベルⅣa)されているが,2cm 以下の小膵癌に対する診断能は十分な検討がなされておらず評価は定まっていない。PET にCT を組み合わせたPET/CT はPET 単独に比べ診断能が優れるという報告 12)レベルⅣb)がある。

  4. 細胞診・組織診
    1. 1)超音波内視鏡下穿刺吸引細胞診(endoscopic ultrasonography-fine needle aspiration;EUS-FNA)

      システマティック・レビューがひとつあり,EUS-FNA の膵腫瘤性病変に対する膵癌診断の感度は54〜95%,特異度は72〜100%である 13)レベルⅠ)。合併症は1.2〜6.3%に発生しており,急性膵炎,誤嚥性肺炎,腹痛,消化管出血などを認めたが,重篤な合併症は認めていない 14-18)レベルⅤ)。

    2. 2)超音波ガイド下穿刺吸引細胞診(US-FNA)・CT ガイド下穿刺吸引細胞診(CT-FNA)

      システマティック・レビューがひとつあり,US,CT の区別なく検討されている論文もあり,体外式(US あるいはCT)FNA の膵腫瘤性病変に対する膵癌診断の感度は45〜100%,特異度は91〜100%である 13)レベルⅠ)。合併症は1.6〜4.9%に発生しており,そのほとんどが施行時の疼痛であり,その他に急性膵炎,迷走神経反射,嚢胞出血,無症候性血腫などがある 19-21)レベルⅤ)。

      US-FNA およびCT-FNA の適応は画像診断で膵癌が疑われる膵腫瘤性病変であり,良悪性の鑑別を目的に施行される。非腫瘤病変に対する感度は17%22)レベルⅤ)と低下し,有用とはいえない。

    3. 3)EUS-FNA と体外式FNA の比較

      EUS-FNA を体外式FNA と直接比較した研究では,EUS-FNA と体外式FNA との間で診断能に差はなかったと報告されている 23)レベルⅡ)が,EUS-FNA は体外式FNA に比し腹膜播種の頻度が低く 24)レベルⅣb),穿刺針の改良により穿刺が容易になった 25)レベルⅡ)。さらに保険収載されたことを考慮するとEUS-FNA を第一選択と考えてもよい。

    4. 4)その他

      術中FNA 26)レベルⅤ),ERCP 下細胞診 27)レベルⅤ),膵管ブラッシング細胞診 28)レベルⅤ),経口膵管内視鏡細胞診 29)レベルⅤ),PTBD 下胆汁細胞診 30)レベルⅤ)などさまざまなアプローチによる細胞診が行われており,感度は53〜93%であるが,評価はまだ確定していない。

  5. 遺伝子検索

    膵癌の診断において,採取された検体に対しK-ras遺伝子変異 31)レベルⅤ)の検索を加えることで感度が上昇し,診断能の向上に寄与すると考えられる。その他,MUC* 32)レベルⅤ),p53* 33)レベルⅤ),膵液テロメラーゼ活性* 34)レベルⅤ),膵液中DNA のメチル化* 35)レベルⅤ)などが診断に有用であるとの報告があるが,評価はまだ確定していない。

    遺伝子診断の適応は検体量が少ない場合や細胞診陰性例において補助診断として有用である 31)レベルⅤ)。ただし,良性疾患においても陽性を示すことがあるため,その扱いに注意が必要である 22, 36)レベルⅤ)。

  6. 最終病理診断

    膵癌が疑われ膵切除を施行された症例でも5〜10%は切除標本に膵癌が証明されず,炎症性疾患などであったという報告がある 37, 38)レベルⅤ)。膵癌のなかには神経内分泌腫瘍や少ないながらも他臓器癌の転移もあり,化学療法などでは治療法が異なってくる。その場合,確定診断にはEUS-FNAが有用という報告がある 39, 40)レベルⅤ)。

明日への提言

US,CT などで質的診断に至らない場合には,EUS,ERCP,PET などの検査を必要に応じて組み合わせ総合的に診断していくべきである。小さい膵癌では,これらの検査を駆使しても現在の画像解析能力では腫瘤の描出が困難なことも多い。間接所見で膵癌が強く疑われる場合には,細胞診や組織診による確定診断を専門施設において行うことが望ましい。

種々の画像診断により膵癌と診断され切除された病変において良性疾患が 5〜10%存在すること,膵癌患者に対する手術侵襲が大きいことを考慮すると,少なくとも画像診断で膵癌の診断に難渋する場合には病理組織学的な確定診断を試みることが望ましい。組織採取に伴う偶発症も存在するが,その程度や頻度と手術侵襲を勘案すれば組織採取が勧められる。特に化学療法(化学放射線療法)を行う際は,適切な薬剤選択のためにも病理診断を行うことが強く勧められる。組織採取の方法はいくつか存在するが,患者の病態を考慮して最も安全で確実な方法を選択することが重要である。採取方法の優劣を示す明らかなエビデンスはないことより,組織採取の手段は患者および主治医によって決定されるべきである。遺伝子検索についてはいまだ研究段階であり今後の発展が期待される。

引用文献

1) Furukawa T, Tsukamoto Y, Naitoh Y, et al. Differential diagnosis between benign and malignant localized stenosis of the main pancreatic duct by intraductal ultrasound of the pancreas. Am J Gastroenterol 1994;89:2038-2041.

2) 仲田文造,西野裕二,小川佳成,他.超音波内視鏡所見の点数評価による膵癌および腫瘤形成性膵炎の鑑別診断.膵臓 1996;11:430-434.

3) Legmann P, Vignaux O, Dousset B, et al. Pancreatic tumors:comparison of dual-phase helical CT and endoscopic sonography. AJR Am J Roentgenol. 1998;170:1315-1322.

4) Akahoshi K, Chijiiwa Y, Nakano I, et al. Diagnosis and staging of pancreatic cancer by endoscopic ultrasound. Br J Radiol. 1998;71:492-496.

5) Napoleon B, Alvarez-Sanchez MV, Gincoul R, et al. Contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasound in solid lesions of the pancreas:results of a pilot study. Endoscopy 2010;42:564-570.

6) Giovannini M, Thomas B, Erwan B, et al. Endoscopic ultrasound elastography for evaluation of lymph nodes and pancreatic masses:a multicenter study. World J Gastroenterol 2009;15:1587-1593.

7) Freeny PC. Radiologic diagnosis and staging of pancreatic ductal adenocarcinoma. Radiol Clin North Am 1989;27:121-128.

8) Adamek HE, Albert J, Breer H, et al. Pancreatic cancer detection with magnetic resonance cholangiopancreatography and endoscopic retrograde cholangiopancreatography:a prospective controlled study. Lancet 2000;356:190-193.

9) Koyama K, Okamura T, Kawabe J, et al. Diagnostic usefulness of FDG PET for pancreatic mass lesions. Ann Nucl Med 2001;15:217-224.

10) Rose DM, Delbeke D, Beauchamp RD, et al. 18 Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography in the management of patients with suspected pancreatic cancer. Ann Surg. 1999;229:729-737;discussion 737-738.

11) Kauhanen SP, Komar G, Seppänen MP, et al. A prospective diagnostic accuracy study of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography, multidetector rowcomputed tomography, and magnetic resonance imaging in primary diagnosis and staging of pancreatic cancer. Ann Surg 2009;250:957-963.

12) Strobel K, Heinrich S, Bhure U, et al. Contrast-enhanced 18F-FDG PET/CT:1-stop-shop imaging for assessing the resectability of pancreatic cancer. J Nucl Med 2008;49:1408-1413.

13) Hartwig W, Schneider L, Diener MK, et al. Preoperative tissue diagnosis for tumours of the pancreas. Br J Surg 2009;96:5-20.

14) Eloubeidi MA, Chen VK, Eltoum IA, et al. Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy of patients with suspected pancreatic cancer:diagnostic accuracy and acute and 30-day complications. Am J Gastroenterol 2003;98:2663-2668.

15) Eloubeidi MA, Jhala D, Chhieng DC, et al. Yield of endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy in patients with suspected pancreatic carcinoma. Cancer 2003;99:285-292.

16) 松本学也,山雄健次,大橋計彦,他.膵疾患に対する超音波内視鏡下穿刺吸引法の有用性の検討. 膵臓 2002;17:485-491.

17) O’Toole D, Palazzo L, Arotcarena R, et al. Assessment of complications of EUS-guided fine-needle aspiration. Gastrointest Endosc. 2001;53:470-474.

18) Eloubeidi MA, Gress FG, Savides TJ, et al. Acute pancreatitis after EUS-guided FNA of solid pancreatic masses:a pooled analysis from EUS centers in the United States. Gastrointest Endosc 2004;60:385-389.

19) Di Stasi M, Lencioni R, Solmi L, et al. Ultrasound-guided fine needle biopsy of pancreatic masses:results of a multicenter study. Am J Gastroenterol 1998;93:1329-1333.

20) Sperti C, Pasquali C, Di Prima F, et al. Percutaneous CT-guided fine needle aspiration cytology in the differential diagnosis of pancreatic lesions. Ital J Gastroenterol 1994;26:126-131.

21) Zech CJ, Helmberger T, Wichmann MW, et al. Large core biopsy of the pancreas under CT fluoroscopy control:results and complications. J Comput Assist Tomogr 2002;26:743-749.

22) Urgell E, Puig P, Boadas J, et al. Prospective evaluation of the contribution of K-ras mutational analysis and CA 19.9 measurement to cytological diagnosis in patients with clinical suspicion of pancreatic cancer. Eur J Cancer 2000;36:2069-2075.

23) Horwhat JD, Paulson EK, McGrath K, et al. A randomized comparison of EUS-guided FNA versus CT or US-guided FNA for the evaluation of pancreatic mass lesions. Gastrointest Endosc 2006;63:966-975.

24) Micames C, Jowell PS, White R, et al. Lower frequency of peritoneal carcinomatosis in patients with pancreatic cancer diagnosed by EUS-guided FNA vs. percutaneous FNA. Gastrointest Endosc 2003;58:690-695.

25) Siddiqui UD, Rossi F, Rosenthal LS, et al. EUS-guided FNA of solid pancreatic masses:a prospective, randomized trial comparing 22-gauge and 25-gauge needles. Gastrointest Endosc 2009;70:1093-1097.

26) Schramm H, Urban H, Arnold F, et al. Intrasurgical pancreas cytology. Pancreas 2002;24:210-214.

27) 中泉明彦.膵胆管系腫瘍の早期診断に細胞診は不可欠である.日本臨床細胞学会九州連合会雑誌 2005;36:1-4.

28) 伊藤正樹,石丸正平,藤井澄,他.膵管ブラッシング細胞診およびp53 染色の膵癌診断における有用性の検討.広島医学 1995;47:1250-1251.

29) 上原宏之,中泉明彦,竜田正晴,他.経口膵管内視鏡と膵管内視鏡下細胞診による膵上皮内癌の診断.成人病 1998;38:37-40.

30) 川井俊郎,藤井丈士,櫻井信司.他.膵癌に対するPTCD 胆汁細胞診の陽性率に関与する因子について.日本臨床細胞学会雑誌 1998;37:455-459.

31) Ogura T, Yamao K, Sawaki A, et al. Clinical impact of K-ras mutation analysis in EUS-guided FNA specimens from pancreatic masses. Gastrointest Endosc 2012;75:769-774.

32) Chhieng DC, Benson E, Eltoum I, et al. MUC1 and MUC2 expression in pancreatic ductal carcinoma obtained by fine-needle aspiration. Cancer 2003;99:365-371.

33) 山口泰志.膵液中p53 癌抑制遺伝子変異の検出とその膵癌診断への応用に関する研究.金沢大学十全医学会雑誌 1997;106:533-544.

34) 上原宏之,中泉明彦,押川修,他.膵液テロメラーゼ活性検出による膵癌の診断(K-ras 変異との比較).成人病 2000;40:33-34.

35) Matsubayashi H, Canto M, Sato N, et al. DNA methylation alterations in the pancreatic juice of patients with suspected pancreatic disease. Cancer Res 2006;66:1208-1217.

36) 竹中明美,上原宏之,中泉明彦,他.【細胞診へのフィードバックを目ざす新しい手法】膵癌の診断における膵液K-ras 点突然変異の意義:膵液細胞診所見との対比から.日本臨床細胞学会雑誌1997;36:92-97.

37) Abraham SC, Wilentz RE, Yeo CJ, et al. Pancreaticoduodenectomy(Whipple resections)in patients without malignancy:are they all ‘chronic pancreatitis’? Am J Surg Pathol 2003;27:110-120.

38) Smith CD, Behrns KE, van Heerden JA, e al. Radical pancreatoduodenectomy for misdiagnosed pancreatic mass. Br J Surg 1994;81:585-589.

39) DeWitt J, Jowell P, Leblanc J, et al. EUS-guided FNA of pancreatic metastases:a multicenter experience. Gastrointest Endosc 2005;61:689-696.

40) Hosoda W, Takagi T, Mizuno N, et al. Diagnostic approach to pancreatic tumors with the specimens of endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration. Pathol Int 2010;60:358-364.


CQ 1-5 膵癌の病期はどのように決定するか?

アルゴリズムへ


推奨
膵癌の病期診断(TNM 因子)にはMDCT やEUS が勧められる(グレードB)。

エビデンス

膵癌のTNM 診断に関する前向きの報告は4 編に過ぎず(表1),システマティック・レビューが1 編である。

EUS を主体とした膵癌のTNM 診断に関する報告がいくつかあり,そのなかで前向きの報告が3 編あった。2 編はEUS とCT の比較 1, 2)レベルⅢ),もう1 編はEUS,ヘリカルCT,MRI,血管造影の比較 3)レベルⅡ)の報告である。151 例の連続した症例のうち81 例の手術例を対象として,TN 因子,血管浸潤,切除可能予測の正診率を比較したところ,すべてEUS がCT を上回ったとの報告がある 1)レベルⅢ)。一方,80 例の膵癌を含む120 例の膵癌疑いで検討した報告では,腫瘍検出や腫瘍のstaging にはMDCT(multi-detector-row CT)よりEUS のほうが優れているが,リンパ節転移や切除可能の診断については同等であるとしている 2)レベルⅢ)。3 編目は62 例の開腹例を対象として原発巣,局所進展,血管浸潤,遠隔転移,TNM ステージ,切除可能予測の正診率を比較したところ,原発巣,局所進展,血管浸潤,遠隔転移,TNM ステージ,切除可能予測でヘリカルCT が最も高い正診率,腫瘍径,リンパ節転移の評価でEUS が最も高い正診率であり,決定解析において,この両者が最も信頼でき,コストのかからない診断法と報告している 3)レベルⅡ)。ただしEUS に関しては後ろ向きの検討だが89 例を対象として,TN 因子の正診率がそれぞれ69%,34%であったが,主に過診断のため切除可能予測率が46%に過ぎず,正確ではないとの報告もあった 4)レベルⅣb)。

他の検査法では,腹腔鏡を併施した腹腔鏡下US 検査を用いた膵癌のTNM 診断に関する報告がいくつかあった。そのなかで1 編は体外式US,腹腔鏡US,CT の前向きな比較 5)レベルⅢ)(表1),もう1 編は単独検査 6)レベルⅢ)の報告である。前者は50 例の膵癌を含む膵頭部領域癌を対象として,T 因子の特異度はそれぞれ64%,100%,47%,M 因子の特異度はそれぞれ29%,94%,33%で,総合的な切除可能予測の正診率もCT の79%に対して腹腔鏡US は97%と最も信頼できる検査と報告している 5)レベルⅢ)。後者はCT 等で遠隔転移を除く膵癌35 例を対象として,TNM 各因子およびTNM ステージの特異度がそれぞれ80%,76%,68%,68%と報告している 6)レベルⅢ)。しかし腹腔鏡下US は現時点では広く行われていない。最近,遠隔転移である肝転移に対して造影超音波検査*での検討が進められている。

また,システマティック・レビューの1 編はCT による血管浸潤の評価,正確な放射線学的診断および手術または病理による確定診断,陽性,偽陽性,陰性,偽陰性が表になっている膵癌および乳頭部領域癌に関する18 の報告の1,231 例を対象にメタアナリシスした報告で,全体のCT による血管浸潤の感度は77%,特異度は81%であったが,CT 性能が改善された2004〜2008 年の報告ではそれぞれ85%,82%に向上していた。さらに,血管構築した場合はしない場合より良好で感度84%,特異度85%であったと報告されている 7)レベルⅠ)。

CQ2-1にあるように,外科的手術適応の境界となるStage Ⅳa での外科切除手術と化学放射線療法のRCT による検討で,術前画像診断でStage Ⅳa とされた81 例中39 例(49.4%)が開腹所見で過剰もしくは過少診断を示す傾向にあり,術前画像での進行度診断が困難であることを示している。

膵癌の病期診断として期待される新しい検査法としては,CT とPET を融合したPET-CT スキャンがあるが 8)レベルⅣb),正診率の点でまだ広く実用化されていない。また,審査腹腔鏡で遠隔転移が確認され切除が回避できた症例が27.6%あり,CT と審査腹腔鏡を適切に施行することが膵癌の切除可能性の評価に有効であるとの報告もあったが 9)レベルⅣa),標準化はされていない。結局,膵癌のTNM 診断に関する前向きな報告は上記の4 編しかなく,現時点で膵癌の病期診断(TNM 因子)には,MDCT,EUS が勧められると考えられる。

表1 各種検査法による切除可能予測(前向き試験)
報告者 検査法 感度 特異度 正診度

Gress F.G. et al.1)

EUS

95% 92% 93%

CT

97% 19% 60%

DeWitt J, et al2)

EUS

98% 90% 97%

MDCT

86% 90% 87%

Sorinano A. et al.3)

EUS

23% 100% 67%

CT

67% 97% 83%

MRI

57% 90% 75%

Angio

37% 100% 71%

John T.G. et al.5)

US

23% 56% 80%

CT

66% 54% 79%

Lap US

83% 93% 97%

Angio

62% 64% 82%

明日への提言

正確な病期診断はいまだに困難であるが,MDCT,EUS を中心にUS,MRI などいくつかの画像診断を組み合わせて総合的に判断するのが現実的である。また,エビデンスはないものの,遠隔転移診断ではFDG-PET/CT や審査腹腔鏡が有用であることもあり,症例を適切に選択すれば病期診断の決定の一助になるかもしれない。

引用文献

1) Gress FG, Hawes RH, Savides TJ, et al. Role of EUS in the preoperative staging of pancreatic cancer:a large single-center experience. Gastrointest Endosc 1999;50:786-791.

2) DeWitt J, Devereaux B, Chriswell M, e al. Comparison of endoscopic ultrasonography and multidetector computed tomography for detecting and staging pancreatic cancer. Ann Intern Med 2004;16:753-763,

3) Soriano A, Castells A, Ayuso C, et al. Preoperative staging and tumor resectability assessment of pancreatic cancer:prospective study comparing endoscopic ultrasonography, helical computed tomography, magnetic resonance imaging, and angiography. Am J Gastroenterol 2004;99:492-501.

4) Ahmad NA, Lewis JD, Ginsberg GG, et al. EUS in preoperative staging of pancreatic cancer. Gastrointest Endosc 2000;52:463-468.

5) John TG, Wright A, Allan PL, et al. Laparoscopy with laparoscopic ultrasonography in the TNM staging of pancreatic carcinoma. World J Surg 1999;23:870-881.

6) Durup Scheel-Hincke J, Mortensen MB, Qvist N, et al. TNM staging and assessment of resectability of pancreatic cancer by laparoscopic ultrasonography. Surg Endosc 1999;13:967-971.

7) Zhao WY, Luo M, Sun YW, et al. Computed tomography in diagnosing vascular invasion in pancreatic and periampullary cancers:a systematic review and meta-analysis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009;8:457-464.

8) Beyer T, Townsend DW, Brun T, et al. A combined PET/CT scanner for clinical oncology. J Nucl Med 2000;41:1369-1379.

9) Morak MJ, Hermans JJ, Smeenk HG, et al. Staging for locally advanced pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol 2009;35:963-968.


CQ 1-6 Borderline resectable膵癌の診断:わが国におけるborderline resectableとは?

アルゴリズムへ


推奨
  1. NCCN ガイドラインのborderline resectable 膵癌の定義は米国では広く用いられているが,NCCN ガイドラインは門脈浸潤例の取り扱いなどがわが国の実情とは異なることが問題であり,わが国独自のborderline resectable 膵癌の定義が必要である。
  2. Borderline resectable 膵癌の診断は,MD-CT を用いて,単純撮影だけでなく,動脈相・膵実質相・門脈相の3 相でかつ3 mm 以下のthin slice での撮影を行うことが望ましい(グレードB)。
『NCCN ガイドライン』(2012 年版)におけるTumors considered borderline resectable の定義
  1. 遠隔転移がない
  2. 上腸間膜静脈(SMV)および門脈(PV)に接し内腔が圧迫により狭くなっている,SMV/PV に浸潤しているが,近接する動脈への浸潤がない,静脈が閉塞しているが安全に門脈再建が可能である
  3. 胃十二指腸動脈への浸潤があるが,総肝動脈・固有肝動脈への短い浸潤または癌による圧迫を認めるもの。ただし,腹腔動脈幹への進展例は除く
  4. 上腸間膜動脈に180度以下で接しているもの

エビデンス

膵癌は症状に乏しく,診断時にすでに切除不能な症例が多いのが特徴といえる。診断時に遠隔転移を有するため切除不能となるだけでなく,腹腔動脈や上腸間膜動脈などへの局所進行のため切除を行うのか,切除不能として化学放射線療法や化学療法を行うのか治療方針の決定に難渋する症例を経験することがある。このような症例がborderline resectable 症例となるが,これは膵癌の局所浸潤により外科的切除を施行しても高率に癌が遺残し(組織学的癌遺残:R1,肉眼的癌遺残:R2),切除による生存期間延長効果を得ることができない可能性があるものと定義される 1)レベルⅥ)。

『NCCNガイドライン』(2012年版)ではtumors considered borderline resectable として,上記のように定義している。これは日本の『膵癌取扱い規約』(第6 版)でいうところの神経叢浸潤が高度であるが動脈浸潤のない症例を意味しているものと考えることができる。

Borderline resectable 症例の診断においてCT が全身検索を含め有用であるが 2-4)レベルⅥ),撮影時の造影剤の時相やスライス幅などの撮影条件に注意を払う必要があり,borderline resectable 膵癌の診断は,MD-CT で単純だけでなく,動脈相・膵実質相・門脈相の3 相でかつ3mm のthin slice での撮影を行うことが望ましい。また,borderline resectable 症例は微小肝転移や腹膜播種により切除不能となる可能性があり,不必要な開腹術を避けるために審査腹腔鏡は有用である 5)レベルⅡ2, 3, 6)レベルⅥ)が,切除不能因子を有する膵癌症例の高危険群を選別する方法を考えなければならない。

術前画像で門脈または上腸間膜静脈浸潤を認めた膵癌患者109 例において,術前化学放射線療法あり群のR0 率が59%であり,なし群のR0 率11%と比較して有意にR0 率が高率であった(p<0.0001) 7)レベルⅣb)。『NCCNガイドライン』(2012 年版)におけるborderline resectable 症例は手術先行では癌の遺残(R1,R2)が高率に認められることから,米国では『NCCN ガイドライン』(2012 年版)におけるborderline resectable の定義は有用である。

明日への提言

膵癌は随伴膵炎のため動脈周囲の脂肪組織濃度の上昇を伴う場合があり,画像では随伴する膵炎による炎症性変化なのか膵癌による神経叢浸潤なのか鑑別診断に苦慮する場合がある。Borderline resectable 診断方法のさらなる改善が膵癌症例の治療方針決定に必要である。さらに,日常臨床の術前診断において,癌が上腸間膜動脈に密に接していてもencasement がない場合は,わが国の『膵癌取扱い規約』(第6 版)のAsm−, PL+にあたるが,術前画像診断の上腸間膜動脈浸潤の有無に関する精度にいまだ問題があり,術前診断方法のさらなる改善が必要である。

引用文献

1) Adams RB, Allen PJ. Surgical treatment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer:expert consensus statement by Evans et al. Ann Surg Oncol 2009;16:1745-1750.

2) Callery MP, Chang KJ, Fishman EK, et al. Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer:expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2009;16:1727-1733.

3) Choti MA, Dixon E, Tyler D. Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable pancreas cancer:expert consensus statement by Callery et al. Ann Surg Oncol 2009;16:1734-1735.

4) Crane CH, Varadhachary G, Settle SH, et al. The integration of chemoradiation in the care of patient with localized pancreatic cancer. Cancer Radiother 2009;13:123-143.

5) Satoi S, Yanagimoto H, Toyokawa H, et al. Selective use of staging laparoscopy based on carbohydrate antigen 19-9 level and tumor size in patients with radiographically defined potentially or borderline resectable pancreatic cancer. Pancreas 2011;40:426-432.

6) Vauthey JN, Dixon E. AHPBA/SSO/SSAT Consensus Conference on Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer:rationale and overview of the conference. Ann Surg Oncol 2009;16:1725-1726.

7) Chun YS, Milestone BN, Watson JC, et al. Defining venous involvement in borderline resectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2010;17:2832-2838.


CQ 1-7 長期予後が期待できる早期の膵癌を診断するにはどうするか?

アルゴリズムへ


推奨
  1. 主膵管の拡張,嚢胞が間接所見として重要であり,US,CT で腫瘍の直接描出が困難な場合でも,MRCP,EUS を行うことが勧められる(グレードC1)。
  2. 上記の画像診断で限局的な膵管狭窄が認められた場合は,ERCP を施行し,膵液細胞診を繰り返し施行することが勧められる(グレードC1)。

エビデンス

膵癌には早期膵癌の概念が存在しない。従来,膵癌早期発見の腫瘍径は2cm 以下(TS1)がひとつの目安とされてきた。一方,日本膵臓学会が2007 年に集計した膵癌登録では,腫瘍径2cm 以下(TS1)症例のうち,Stage Ⅰ〔『膵癌取扱い規約』(第6 版)〕 1)の5 年生存率は54.6%であったが,TS1 症例がStage Ⅰに相当する割合は,膵頭部癌でわずか15.3%,膵体尾部癌で33.3%と低率であった 2)レベルⅤ)。また切除可能例における腫瘍径2cm 以内のものと2cm を超えるものとの比較検討では,腫瘍径ではなく腫瘍分化度が独立した予後因子として位置づけられるとの報告もみられ 3)レベルⅣb),早期診断の目標として腫瘍径2cm は十分ではない可能性が示唆されている。現在までのTS1膵癌に関する報告では,初発症状として20〜38%に腹痛,黄疸 4, 5)レベルⅣb),7%に糖尿病の悪化 4)レベルⅣb)がみられ,17〜50%が無症状 4, 5)レベルⅣb)であった。画像診断に関しては,腹部超音波の腫瘍描出率は52〜63%と低率である 6, 7)レベルⅣb)。MDCT での存在診断率は88〜100%で,膵管拡張等の間接所見の描出率は86〜88%であるが 8, 9)レベルⅣb),腫瘍描出率は43〜65%とやや低率であり 6-11)レベルⅣb),間接所見を有さない症例では質的な診断が困難な場合がある。超音波内視鏡(EUS)は高い分解能を有するため,危険因子を有する症例における膵癌の拾い上げに期待されてきた 12)レベルⅣb)。EUS の腫瘍描出率は92〜97%と高率であり 6, 7, 10, 11)レベルⅣb),造影EUS を併用することで診断率が向上する可能性が報告されている 11)レベルⅣb)。ERCP に関してはバルーンERP の有用性が報告されており,91%に膵管の異常所見が認められるが 13)レベルⅣb),膵管生検,膵液細胞診の診断率はそれぞれ50〜75%,44〜70%と報告されており 7, 14)レベルⅣb),超音波内視鏡下穿刺吸引細胞診(EUS-FNA)の併用により診断率が向上する可能性がある 7)レベルⅣb)。

腫瘍径1cm 以下の症例は,62〜75%がStage Ⅰに該当すると報告されている 15, 16)レベルⅣb)。日本膵臓学会の膵癌登録における13 例の解析では,39%は無症状であり,CEA,CA19-9 の上昇は15%,39%と低率であった。腫瘍径11〜20mm の症例との比較では,進行度が有意に早期で,リンパ管浸潤,静脈浸潤,神経周囲浸潤が少ない傾向であり,術後生存率も高い傾向にあった 16)レベルⅣb)。画像診断の特徴は,ほぼ全例間接所見である主膵管拡張がUS で捕捉され,腫瘍描出率はUS が17〜70%,MDCT が33〜75%と報告により差がみられるが,EUS は86〜100%と良好な成績が報告されている 17, 18)レベルⅣb)。腹部CT で小型膵腫瘍を指摘し得ずEUS を施行した132 例の検討で,3 例に1cm 以下の膵癌を診断したとの報告もみられる 19)レベルⅣb)。EUS-FNA は正診率92〜96%,感度75〜95%,特異度98〜100%と良好な成績が報告されている 20, 21)レベルⅣb)。膵癌早期診断においてEUSは非常に有力な診断法に位置づけられる。

膵上皮内癌(Stage 0)に関する詳細な報告は少ない。画像の特徴として報告例の80〜83%で主膵管または分枝膵管に限局的狭窄・拡張がみられる。大半の症例が腹部症状に乏しいものの,急性膵炎が先行する場合がある。診断の契機となった画像所見は,US,CT による軽微な膵管拡張あるいは拡張膵管径や嚢胞径の変化が大半である。MRCP,ERCP で異常所見を確認の後,良質な膵管造影,および内視鏡的経鼻膵管ドレナージ(ENPD)を留置した複数回の膵液細胞診を施行することが診断に有用であるとの報告がみられる 22, 23)レベルⅣb)。

初回US で膵管径2.5mm 以上または5 mm 以上の嚢胞を有する1,058 例の前向き経過観察の検討では,平均75.5 カ月の観察期間で,12 例に膵癌が発生し,42%がStage Ⅰまでで診断されており 24)レベルⅣa),軽微な膵管拡張,嚢胞を有する症例の経過観察が早期診断の手がかりとなる可能性がある 25)レベルⅣa)。膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)は膵癌の危険因子に位置づけられ,併存する膵癌は2〜8%と報告されており 26, 29)レベルⅣb27, 28)レベルⅣa),IPMNを併存しない膵癌と比較して早期に診断される可能性 30)レベルⅣb),IPMN の経過観察が通常型膵癌の早期診断につながる可能性も報告されている 27, 28)レベルⅣa)。今後,通常型膵癌の発生を念頭においた膵IPMNの経過観察の体制構築が必要であろう。

明日への提言

危険因子を有する症例に対するスクリーニングが早期発見につながるかの検討では,家族性膵癌,家族性異型多発母斑黒色腫症候群(FAMMM),遺伝性乳癌卵巣癌症候群(HBOC),Peutz-Jeghers 症候群などの危険因子を有する無症状の44 例における初回EUS の検討において,3 例(6.8%)に膵癌が認められ,1 例はStage Ⅰであった 31)レベルⅣa)。またp-16Leiden 変異を認める患者79 例における1 年ごとのMRCP 施行の検討では,観察期間中央値4 年で7 例(9%)に膵癌がみられ,うち4 例がTS1 症例であった 32)レベルⅣa)。今後,国内でも遺伝性膵癌症候群などの危険因子を有する症例に対して画像診断を含めた定期的な検査体系の構築が望まれるが,検査の間隔,どの画像診断法を選択すべきかなどは未解決であり今後の検討課題である。

早期発見に関する地域連携の重要性の報告も散見されている 33)レベルⅣb)。危険因子を有する症例に対するスクリーニング,精査,経過観察の体制を病診で連携し,地域連携クルニカルパス等を用いて全国の各地区で構築していくことが望まれる。今後,患者の検査負担,費用対効果,X 線被爆の問題を考慮した長期的な戦略の確立を目指した大規模な前向き研究が望まれる。

図1 膵上皮内癌の1 例(80 歳代 女性)

 腹部CT にて尾側膵管の軽微な拡張を認めるが,明らかな腫瘍性病変はみられない。

 EUS では体部主膵管の狭窄がみられる。

 MRCP では体部主膵管の不整な狭窄がみられ,狭窄より尾側の分枝膵管が拡張している。

 ERCP では体部主膵管の不整な狭窄がみられ,狭窄部分の分枝膵管は描出が不良である。

 RCP に引き続き内視鏡的経鼻膵管ドレナージ(ENPD)を施行し,複数回の膵液細胞診を施行。

 細胞診は癌陽性であった。

G〜I 体尾部切除が施行された結果,赤色の部位の主膵管に限局して上皮内癌を認めた。

引用文献

1) 日本膵臓学会編.膵癌取扱い規約(第6版).金原出版,2009.

2) 日本膵臓学会.膵癌登録報告 2007.膵臓 2007;22:e1-e427.

3) Pongprasobchai S, Pannala R, Smyrk TC, et al. Long-term survival and prognostic indicators in small(<or=2cm)pancreatic cancer. Pancreatology 2008;8:587-592.

4) Egawa S, Takeda K, Fukuyama S, et al. Clinicopathological aspects of small pancreatic cancer. Pancreas 2004;28:235-240.

5) Shimizu Y, Yasui K, Matsueda K, et al. Small carcinoma of the pancreas is curable:new computed tomography finding, pathological study and postoperative results from a single institute. J Gastroenterol Hepatol 2005;20:1591-1594.

6) Maguchi H, Takahashi K, Osanai M, et al. Small pancreatic lesions:is there need for EUS-FNA preoperatively? What to do with the incidental lesions? Endoscopy 2006;38:S53-S56.

7) 高木忠之,入澤篤志,澤木明,他.早期膵癌発見への新たなアプローチ-組織診断:EUS-FNA. 肝胆膵画像 2008;10:569-576.

8) Yoon SH, Lee JM, Cho JY, et al. Small(≦ 20mm)pancreatic adenocarcinomas:analysis of enhancement patterns and secondary signs with multiphasic multidetector CT. Radiology 2011;259:442-452.

9) 桜井康雄,児玉芳尚,真口宏介,他.MDCTは膵・胆道癌の診断にどこまで迫れるか MDCTで小膵癌の診断は可能か.肝胆膵画像 2008;10:133-138.

10) Irisawa A, Sato A, Sato M, et al. Early diagnosis of small pancreatic cancer:role of endoscopic ultrasonography. Dig Endosc 2009;21:Suppl 1:S92-S96.

11) Sakamoto H, Kitano M, Suetomi Y, et al. Utility of contrast-enhanced endoscopic ultrasonography for diagnosis of small pancreatic carcinomas. Ultrasound Med Biol 2008;34:525-532.

12) Bhutani MS, Verma D, Guha S, et al. Is endoscopic ultrasound “sound” for pancreatic cancer screening? J Clin Gastroenterol 2009;43:797-802.

13) Ikeda S, Maeshiro K, Ryu S, et al. Diagnosis of small pancreatic cancer by endoscopic balloon-catheter spot pancreatography:an analysis of 29 patients.Pancreas 2009;38:e102-113.

14) Takasawa O, Fujita N, Noda Y, et al. Clinicopathological study on the intraductal spread of small pancreatic cancer. J Gastroenterol 2007;42:957-961.

15) 花田敬士,飯星知博,平野巨通,他.1cm 以下の小膵癌におけるEUS の位置づけ.胆と膵 2009;30:343-348.

16) 江川新一.膵癌登録された1cm以下の小膵癌の解析.胆と膵 2009:30:311-316.

17) 朝倉 徹,西野徳之,下瀬川徹.術前診断されたStage Ⅰ膵癌の症例と解説- Stage Ⅰ膵癌の拾い上げと画像診断の現状-各施設の提示症例を通して.肝胆膵画像 2008;10:545-550.

18) 坂本洋城,北野雅之,竹山宜典,他.1cm 以下小膵癌の診断のためのアプローチ―各画像診断の比較-.胆と膵 2009;30:335-341.

19) Yasuda I, Iwashita T, Doi S, et al. Role of EUS in the early detection of small pancreatic cancer. Dig Endosc 2011;23 Suppl 1:22-25.

20) Uehara H, Ikezawa K, Kawada N, et al. Diagnostic accuracy of endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration for suspected pancreatic malignancy in relation to the size of lesions. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:1256-1261.

21) 高木忠之,入澤篤志,澤木明,他.10mm以下の小膵癌の診断におけるEUS-FNAの有用性.胆と膵 2009;30:361-367.

22) 花田敬士,飯星知博,平野巨通,他. 膵癌早期診断の手がかりとなる病態および診断・新たな知見. 肝胆膵 2011;62:567-573.

23) 吉田浩司,佐藤一弘,岩尾年康,他.膵上皮内癌の診断は可能か.胆と膵 2009;30:317-323.

24) Tanaka S, Nakao M, Ioka T, et al. Slight dilatation of the main pancreatic duct and presence of pancreatic cysts as predictive signs of pancreatic cancer:a prospective study. Radiology 2010;254:965-972.

25) Tada M, Kawabe T, Arizumi M, et al. Pancreatic cancer in patients with pancreatic cystic lesions:a prospective study in 197 patients.Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1265-1270.

26) Maguchi H, Tanno S, Mizuno N, et al. Natural history of branch duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas:a multicenter study in Japan. Pancreas 2011;40:364-370.

27) Uehara H, Nakaizumi A, Ishikawa O, et al. Development of ductal carcinoma of the pancreas during follow-up of branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. Gut 2008;57:1561-1565.

28) Hanada K, Amano H, Hino F, et al. Management strategies for branch duct intraductal papillary-mucinous neoplasms. Dig Endosc 2006;18(Suppl 1):S68-S72.

29) Tanno S, Nakano Y, Sugiyama Y, et al. Incidence of synchronous and metachronous pancreatic carcinoma in 168 patients with branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm. Pancreatology 2010;10:173-178.

30) Yamaguchi K, Kanemitsu S, Hatori T, et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma derived from IPMN and pancreatic ductal adenocarcinoma concomitant with IPMN. Pancreas 2011;40:571-580.

31) Poley JW, Kluijt I, Gouma DJ, et al. The yield of first-time endoscopic ultrasonography in screening individuals at a high risk of developing pancreatic cancer. Am J Gastroenteol 2009;104:2175-2181.

32) Vasen HF, Wasser M, van Mil A, et al. Magnetic resonance imaging surveillance detects early-stage pancreatic cancer in carriers of a p16-Leiden mutation. Gastroenterology 2011;140:850-856.

33) 花田敬士,飯星知博,平野巨通,他.予後改善を目指した小膵癌診断の最前線〜危険因子の理解と地域連携〜(尾道市医師会膵癌早期診断プロジェクト).厚生連尾道総合病院医報 2010;20:21-26.
http://ja-onomichi-hospital.jp/archives/index.php?sel=3&kid=4


2 外科的治療法

CQ 2-1 Stage Ⅳa 膵癌に対する手術的切除療法の意義はあるか?

アルゴリズムへ


推奨
Stage Ⅳa までの膵癌(注)には根治を目指した手術切除療法を行うことが推奨される(グレードB)。
(注)『膵癌取扱い規約』(第6 版)のStage Ⅳa で上腸間膜動脈(SMA)もしくは腹腔動脈幹(CA)に浸潤のないものが対象。

エビデンス

手術適応をほかの治療方法と比較した臨床研究は1 編のみ存在する。手術中の所見をもとに外科切除手術と化学放射線療法に無作為に割り付けした結果,外科切除群が化学放射線療法群に比較して3 年生存率(20%vs 0%),平均生存期間(22.6 カ月 vs 11.8 カ月)ともにハザード比0.46 で有意に良好であった。5 年生存率は外科切除群10%に対して化学放射線療法群では0%であった。初回入院時の在院期間とコストの面でも外科切除群が平均66 日(平均$17,500)に対し, 化学放射線療法群では平均101 日(平均$28,200)と有意に多かった。Stage Ⅳa のなかでもA(+)例は対象としていない。上腸間膜動脈(SMA)もしくは腹腔動脈幹(CA)に浸潤のないStage Ⅳa 膵癌を対象に外科切除を行うことは患者の利益になる。また,開腹所見からみた術前CT の正診率は前方浸潤(S)65%,後方浸潤(RP)84%,門脈浸潤(PV)86%であり,治療法の決定は開腹診断を基準に行うべきであると述べている 1)レベルⅡ)。

正確な進展度診断が治療方針の決定には重要であるが,開腹に基づいた進展度診断の重要性は減っていない。局所進行切除不能膵癌の診断で術前治療を行った群では,血管浸潤が過剰評価されて切除可能性が低く見積もられる傾向にあり,画像診断のみで外科手術を否定することは最小限にすべきであるとしている 2)レベルⅢ)。術前の切除可否診断は,MDCT で感度90〜100%,特異度65〜71%3-5, 8)レベルⅤ6, 7)レベルⅣb),MRI で感度90〜100%,特異度41〜89% 9)レベルⅢ10)レベルⅤ),EUSで感度100%,特異度75%5, 11-13)レベルⅤ)であった。EUS は膵腫瘍の切除の可否についての診断や非切除症例の開腹を避ける意味でCT の診断補助に重要である。しかし,複数の方法で診断しても術前には検出できない腹膜播種・肝転移などの遠隔転移や切除できない血管浸潤が20〜50%近い症例で存在する 3-5, 8, 10-14)レベルⅤ)という難点がまだ残存しており,診断的腹腔鏡 15)レベルⅣb)の重要性も増加している。

明日への提言

本CQ に対する推奨のエビデンスとなっている臨床試験 1)レベルⅡ)で対象となった病期の膵癌ではR0 手術が可能であり,一部の患者では治癒を含む長期生存が得られる。したがって,治癒の可能性を期待した治療方針を選択する場合には,切除手術を実施することが理にかなっている。さらに,入院期間,費用,長期生存率においても外科切除群が化学放射線療法群に比較して利益がある。一方,化学療法のエビデンスも積み重ねられており,ゲムシタビン塩酸塩,S-1 あるいはゲムシタビン塩酸塩+S-1 による治療と外科切除術を前向きに比較する試験が行われる必要も出てくる。動脈に接しているような場合に,down-staging を目指した治療が行われることが多くなってきている。Borderline resectable 膵癌を含むのがわが国の『膵癌取扱い規約』(第6 版)におけるStage Ⅳa であることから, 術前の病期診断の精度をあげるとともに,borderline resectable 膵癌に対して,術前治療の意義が前向きに試験されるべきである。Stage Ⅳa 膵癌は術前の画像診断で正確に判断できないこともあり,術前治療がなされた場合には,診断的腹腔鏡あるいは開腹手術を行ったうえでの治療方針決定が重要なことを認識すべきである。

引用文献

1) Doi R, Imamura M, Hosotani R, et al. Surgery versus radiochemotherapy for resectable locally invasive pancreatic cancer:final results of a randomized multi-institutional trial. Surg Today 2008;38:1021-1028.

2) Morgan DE, Waggoner CN, Canon CL, et al. Resectability of pancreatic adenocarcinoma in patients with locally advanced disease downstaged by preoperative therapy:a challenge for MDCT. AJR Am J Roentgenol 2010;194:615-622.

3) Kaneko OF, Lee DM, Wong J, et al. Performance of multidetector computed tomographic angiography in determining surgical resectability of pancreatic head adenocarcinoma. J Comput Assist Tomogr 2010;34:732-738.

4) Lee JK, Kim AY, Kim PN, et al. Prediction of vascular involvement and resectability by multidetector-row CT versus MR imaging with MR angiography in patients who underwent surgery for resection of pancreatic ductal adenocarcinoma. Eur J Radiol 2010;73:310-316.

5) Bao PQ, Johnson JC, Lindsey EH, et al. Endoscopic ultrasound and computed tomography predictors of pancreatic cancer resectability. J Gastrointest Surg 2008;12:10-16;discussion 16.

6) Grieser C, Steffen IG, Grajewski L, et al. Preoperative multidetector row computed tomography for evaluation and assessment of resection criteria in patients with pancreatic masses. Acta Radiol 2010;51:1067-1077.

7) Kent TS, Raptopoulos V, Callery MP, et al. Escalating computed tomography angiogram(CTA)grade predicts unresectability and margin status for pancreaticobiliary neoplasms. HPB(Oxford)2010;12:115-122.

8) Klauss M, Mohr A, von Tengg-Kobligk H, et al. A new invasion score for determining the resectability of pancreatic carcinomas with contrast-enhanced multidetector computed tomography. Pancreatology 2008;8:204-210.

9) Park HS, Lee JM, Choi HK, et al. Preoperative evaluation of pancreatic cancer:comparison of gadolinium-enhanced dynamic MRI with MR cholangiopancreatography versus MDCT. J Magn Reson Imaging 2009;30:586-595.

10) Tapper EB, Martin D, Adsay NV, et al. An MRI-driven practice:a new perspective on MRI for the evaluation of adenocarcinoma of the head of the pancreas. J Gastrointest Surg 2010;14:1292-1297.

11) Seicean A, Badea R, Mocan T, et al. Radial endoscopic ultrasonography in the preoperative staging of pancreatic cancer. J Gastrointestin Liver Dis 2008;17:273-278.

12) Virtue MA, Mallery S, Li R, et al. Clinical utility of endoscopic ultrasound in solid pancreatic mass lesions deemed resectable by computer tomography. JOP 2008;9:167-171.

13) Kala Z, Válek V, Hlavsa J, et al. The role of CT and endoscopic ultrasound in pre─operative staging of pancreatic cancer. Eur J Radiol 2007;62:166─169.

14) Croome KP, Jayaraman S, Schlachta CM. Preoperative staging of cancer of the pancreatic head:is there room for improvement ? Can J Surg 2010;53:171─174.

15) Mayo SC, Austin DF, Sheppard BC, et al. Evolving preoperative evaluation of patients with pancreatic cancer:does laparoscopy have a role in the current era? J Am Coll Surg 2009;208:87─95.


CQ 2-2 腹腔洗浄細胞診陽性症例の切除の意義はあるか?

アルゴリズムへ


推奨
腹腔洗浄細胞診陽性の膵癌に対しての膵切除を行うべきか否かは明らかではない。今後,臨床試験や研究の蓄積によって明らかにされるべきである(グレードC1)。

エビデンス

『膵癌取扱い規約』(第6 版)において,膵癌手術における腹腔細胞診の実施方法が初めて定義されたが,その結果は進行度分類には反映されていない。

腹腔洗浄細胞診陽性が予後の悪化に関与するという報告として,以下5 編が挙げられる。1 つめは,32 例の腹腔洗浄細胞診陽性例のうち,17 例の肉眼的腹膜播種陽性例の生存期間中央値は8.6 カ月,15 例の肉眼的腹膜播種陰性例は7.8 カ月で差を認めず,対照群としての腹腔洗浄細胞診陰性例は13.5 カ月と有意に延長したという報告である 1)レベルⅣb)。2 つめは,50 例中13 例(26%)で腹腔洗浄細胞診陽性で,13 例中9 例で肉眼的腹膜播種陰性であったものの細胞診陰性例のほうが陽性例より全生存期間の延長を認めたという報告である 2)レベルⅣb)。3 つめは,40 例を対象として,細胞診の結果は遠隔転移との相関を認めなかったものの,細胞診陽性例は陰性例より有意に予後不良であったとする報告である 3)レベルⅣb)。4 つめは,202 例の局所進行切除不能膵癌を対象として,細胞診陽性例の生存期間中央値は11 カ月で,陰性例の15 カ月よりも有意に不良であり,多変量解析でも有意な予後不良予測因子であったという報告である 4)レベルⅣb)。また5 つめとして,36 例のうち細胞診陽性の3 例はすべて肉眼的腹膜播種陽性であったという報告もみられた 5)レベルⅣb)。以上の5 編は,全例もしくはその多くが非切除例であったが,133 例の切除例を対象として,腹腔洗浄細胞診陽性が傍大動脈リンパ節転移とともに,独立した早期再発予測因子であったという報告 6)レベルⅣb)もみられた。

一方,腹腔洗浄細胞診陽性であっても予後に影響しないとした報告は以下の3 編が挙げられる。1 つめは,157 の切除例と76 の非切除例のいずれにおいても,細胞診陽性例と陰性例で生存期間中央値の差は認めなかった(切除例:13.6 カ月 vs 13.5 カ月,非切除例:5.9 カ月 vs 6.1 カ月)という報告である 7)レベルⅣb)。2 つめは,135 の切除例を対象として,無再発生存期間・全生存期間ともに細胞診陽性例,陰性例間に有意差は認めず,細胞診陽性でも切除し得た場合長期生存例もみられたという報告である 8)レベルⅣb)。3 つめは,134 の切除例を対象として,肉眼的腹膜播種を認めない細胞診陽性群は,細胞診陰性群と比較して有意に腫瘍径が大きく,前方・後方浸潤を認める進行症例であったが,術後生存期間に差は認められなかったとする報告である 9)レベルⅣb)。この報告内でも,腹膜播種のない細胞診陽性例のなかには比較的長期生存例を認めたとされており,また辺縁不整な細胞集塊と孤立した癌細胞は,腹膜再発の危険因子であったという細胞診所見の特徴が記述されていた 9)

上記の報告とはやや異なった見解として,65 の切除例では細胞診陽性群が全生存期間・無再発生存期間の短縮を認めたのに対し,86 の非切除例では細胞診陽性例,陰性例の間で生存期間に差は認められず,肉眼的腹膜播種のない細胞診陽性例では切除群より放射線化学療法を施行された群のほうが生存期間の延長を認めたとする報告がみられた 10)レベルⅣb)。

また,洗浄腹水中のCEA がRT-PCR 陽性であったものは有意に再発率が上昇するという報告 11, 12)レベルⅣa),切除術閉腹直前の大量腹腔洗浄により腹膜再発率が低下したという報告 13)レベルⅣa)もみられた。

このCQ に対する前向き研究,RCT は皆無であるため,腹腔洗浄細胞診陽性膵癌に対して膵切除を行うべきか否かは現時点では明らかではない。今後のさらなる臨床研究が期待される。

明日への提言

膵癌は悪性度が極めて高いため,肝転移やリンパ節転移などの予後に与える影響が,腹腔内遊離癌細胞からの影響を薄めてしまう可能性はある。いずれにせよ,切除手術の是非については今後検討を重ねて明らかにされるべきである。

引用文献

1) Makary MA, Warshaw AL, Centeno BA, et al. Implications of peritoneal cytology for pancreatic cancer management. Arch Surg 1998;133:361-365.

2) Nakatsuka A, Yamaguchi K, Shimizu S, et al. Positive washing cytology in patients with pancreatic cancer indicates a contraindication of pancreatectomy. Int J Surg Investig 1999;1:311-317.

3) Warshaw AL. Implications of peritoneal cytology for staging of early pancreatic cancer. Am J Surg 1991;161:26-29.

4) Clark CJ, Traverso LW. Positive peritoneal lavage cytology is a predictor of worse survival in locally advanced pancreatic cancer. Am J Surg 2010;199:657-662.

5) Lei S, Kini J, Kim K, et al. Pancreatic cancer. Cytologic study of peritoneal washings. Arch Surg 1994;129:639-642.

6) Shimada K, Sakamoto Y, Sano T, et al. The role of paraaortic lymph node involvement on early recurrence and survival after macroscopic curative resection with extended lymphadenectomy for pancreatic carcinoma. J Am Coll Surg 2006;203:345-352.

7) Yamada S, Takeda S, Fujii T, et al. Clinical implications of peritoneal cytology in potentially resectable pancreatic cancer:positive peritoneal cytology may not confer an adverse prognosis. Ann Surg 2007;246:254-258.

8) Meszoely IM, Lee JS, Watson JC, et al. Peritoneal cytology in patients with potentially resectable adenocarcinoma of the pancreas. Am Surg 2004;70:208-213.

9) Yachida S, Fukushima N, Sakamoto M, et al. Implications of peritoneal washing cytology in patients with potentially resectable pancreatic cancer.Br J Surg 2002;89:573-578.

10) Konishi M, Kinoshita T, Nakagohri T, et al. Prognostic value of cytologic examination of peritoneal washings in pancreatic cancer. Arch Surg 2002;137:475-480.

11) Eguchi H, Ohigashi H, Takahashi H, et al. Presence of minute cancer cell dissemination in peritoneal lavage fluid detected by reverse transcription PCR is an independent prognostic factor in patients with resectable pancreatic cancer. Surgery 2009;146:888-895.

12) Kelly KJ, Wong J, Gladdy R, et al. Prognostic impact of RT-PCR-based detection of peritoneal micrometastases in patients with pancreatic cancer undergoing curative resection. Ann Surg Oncol 2009;16:3333-3339.

13) Yamamoto K, Shimada S, Hirota M, et al. EIPL(extensive intraoperative peritoneal lavage)therapy significantly reduces peritoneal recurrence after pancreatectomy in patients with pancreatic cancer. Int J Oncol 2005;27:1321-1328.


CQ 2-3
膵頭部癌に対しての膵頭十二指腸切除において,胃(全胃あるいは亜全胃)を温存する意義はあるか?

アルゴリズムへ


推奨
膵頭部癌に対する膵頭十二指腸切除において,胃(全胃あるいは亜全胃)温存によって手術時間は短縮され,出血量は少なく,また生存率低下はない(グレードC1)。
一方で,胃(全胃あるいは亜全胃)温存による術後合併症の低下,QOL,術後膵機能,栄養状態の改善については明らかではない(グレードC1)。

エビデンス

膵頭部癌に対しては従来,2/3 の胃切除を伴う膵頭十二指腸切除(pancreato duodenectomy;PD)が広く行われてきた。臓器機能温存の考えの普及にしたがい,幽門輪とともに胃を温存する幽門輪温存膵頭十二指腸切除(pylorus preserving pancreatoduodenectomy;PPPD)を行う施設が多くなってきている。

PPPD とPD を比較したRCT は4 つの(英文)報告があるのみであり,それぞれ例数は16 vs 15,37 vs 40,87 vs 83,64 vs 66 と少ない 1-4)レベルⅡ)。PPPD とPD を比較したメタアナリシスは2007 年以降に4 編発表された 5-8)レベルⅠ)。多くはこれらのRCTを中心に行われている 1-4)レベルⅡ)。4 編のメタアナリシスは対象も微妙に違っており,メタアナリシスの方法,解析した因子も異なる。しかし,手術時間はPPPD がPD より短く,出血量もPPPD がPD より少ないとするものが多い。合併症,手術死亡は変わりないとするものが多い。1 編ではPPPD がPD より予後良好であると報告している 7)。Diener らはRCT 間での比較の方法論の違い,結果のパラメータの違いが大きいことを指摘している 5)。Karanicolas らは両群の差を検討するにはさらに方法論的に強力な,大きなトライアルが必要だと述べている 6)

PPPDとPD の比較では広く膵頭十二指腸領域癌(膵頭部癌,総胆管癌,乳頭部癌などを含む)の検討が多く,膵頭部癌に限った検討は少ない。拡大手術と通常手術の比較のなかで,ひとつの検討項目として胃切除の有無を検討しているものが,RCT 9)レベルⅡ)においても,後ろ向きの分析 10-12)レベルⅤ)においても多い。その際,ほかの因子(リンパ節や後腹膜郭清の程度など)の影響も除外できない。術後のQOL(quality of life),膵機能,栄養状態などの評価法もさまざまである。以上のような問題点を含んでいる。

明日への提言

PPPD とPD の検討は膵頭部癌や乳頭部癌を広く含んだ癌を対象としたものが多く,膵頭部癌に限ったものは少ない。解析での早期や長期の合併症,QOL の検討もその定義が論文で異なり,根治性の検討において長期観察したものは少ない。最近のメタアナリシスでは,PPPD がPD より手術時間が短く,出血量が少ないが,予後は変わりないとの報告がある。膵頭部癌のみに絞り,術後早期や長期の合併症,栄養状態,膵機能,QOL などについての詳細なRCT の検討が望まれる。

引用文献

1) Lin PW, Lin YJ. Prospective randomized comparison between pylorus-preserving and standard pancreaticoduodenectomy. Br J Surg 1999;86:603-607.

2) Wenger FA, Jacobi CA, Haubold K, et al. Gastrointestinal quality of life after duodenopancreatectomy in pancreatic carcinoma. Preliminary results of a prospective randomized study:pancreatoduodenectomy or pylorus-preserving pancreatoduodenectomy. [Article in German] Chirurg 1999;70:1454-1459.

3) Tran KT, Smeenk HG, van Eijck CH, et al. Pylorus preserving pancreaticoduodenectomy versus standard Whipple procedure:a prospective, randomized, multicenter analysis of 170 patients with pancreatic and periampullary tumors. Ann Surg 2004;240:738-745.

4) Seiler CA, Wagner M, Bachmann T, et al. Randomized clinical trial of pylorus-preserving duodenopancreatectomy versus classical Whipple resection-long term results. Br J Surg 2005;92:547-556.

5) Diener MK, Knaebel HP, Heukaufer C, et al. A systematic review and meta-analysis of pylorus-preserving versus classical pancreaticoduodenectomy for surgical treatment of periampullary and pancreatic carcinoma. Ann Surg 2007;245:187-200.

6) Karanicolas PJ, Davies E, Kunz R, et al. The pylorus:take it or leave it? Systematic review and meta-analysis of pylorus-preserving versus standard whipple pancreaticoduodenectomy for pancreatic or periampullary cancer. Ann Surg Oncol 2007;14:1825-1834.

7) Iqbal N, Lovegrove RE, Tilney HS, et al. A comparison of pancreaticoduodenectomy with pylorus preserving pancreaticoduodenectomy:a meta-analysis of 2822 patients. Eur J Surg Oncol 2008;34:1237-1245.

8) Fitzmaurice C, Seiler CM, Büchler MW, et al. Survival, mortality and quality of life after pylorus-preserving or classical Whipple operation. A systematic review with meta-analysis.[Article inGerman] Chirurg 2010;81:454-471.

9) Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Pancreaticoduodenectomy with or without distal gastrectomy and extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma, part 2:randomized controlled trial evaluating survival, morbidity, and mortality. Ann Surg 2002;236:355-366;discussion 66-68.

10) Iacono C, Accordini S, Bortolasi L, et al. Results of pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer:extended versus standard procedure. World J Surg 2002;26:1309-1314.

11) Yamaguchi K, Shimizu S, Yokohata K, et al. Pancreatic carcinoma:reappraisal of surgical experiences in one Japanese university hospital. Hepatogastroenterology 1999;46:3257-3262.

12) Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the pancreas. 201 patients. Ann Surg 1995;221:721-731;discussion 731-733.


CQ 2-4 膵癌に対する門脈合併切除は予後を改善するか?

アルゴリズムへ


推奨
膵癌に対して根治性向上を目的とした予防的門脈合併切除により予後が改善するか否かは明らかではない。門脈合併切除により切除断端および剥離面における癌浸潤を陰性にできる症例に限り適応となる(グレードC1)。

エビデンス

門脈合併切除は術前あるいは術中検査で門脈浸潤が疑われる例,あるいは門脈浸潤陽性例に対して行う場合が多いが,門脈を膵臓の一部と考えて根治性向上を目的として予防的に行う場合がある。

日本膵臓学会膵癌登録20 年間の総括によると,膵頭部通常型膵癌切除例における門脈合併切除と予後において,門脈浸潤ありのなかで,761 例の門脈合併切除非施行例と1,219 例の門脈合併切除例の生存期間中央値,5 年生存率がそれぞれ9.7 カ月,5.9%と10.2 カ月,7.4%で有意差なし,同様に膵体尾部癌において,門脈浸潤ありのなかで,388例の門脈合併切除非施行例と148 例の門脈合併切除例の生存期間中央値,5年生存率がそれぞれ9.1カ月,9.2%と8.7カ月,8.3%で有意差なしと報告している。

門脈合併切除例と門脈合併切除非施行例を比較した13 編の報告のうち1 編 1)レベルⅣb)を除いてすべてが,同等の生存率が望めるとしている 2-13)レベルⅣb14)レベルⅠ)。そのなかで,門脈合併切除しなければならない症例は広範囲に後腹膜浸潤を伴う進行例が多いため適応を厳格にする必要があるという報告 1)レベルⅣb),39 例,160 例の切除例を対象として,門脈合併切除例は出血量が多くなり入院期間が長くなるとする報告 2, 3)レベルⅣb),34 例の切除例を対象として,門脈合併切除例は切除断端の癌の陰性化や予後の向上に寄与しなかったという報告 4)レベルⅣb)のように否定的な見解もみられた。しかし一方で,1,212 例の豊富な症例数を対象として,治癒切除ができれば門脈合併切除等の拡大手術でも長期予後が得られる場合があるという報告 5)レベルⅣb),194 例,220 例,482 例,593 例の切除例の検討で,生存率,合併症発生率は門脈合併切除非施行例と同等で,門脈合併切除は安全に施行し得るという報告 6-9)レベルⅣb),81 例,32 例,110 例の切除例を対象として,切除断端および剥離面における癌浸潤が陰性であることが生存率に関与しているという報告 10-12)レベルⅣb)のように肯定的な見解もみられた。また,110 例の膵周囲血管合併切除例において,同時期の症状緩和手術例より予後は良好で,同時期の門脈合併切除非施行例と同等の予後であったという報告もみられた 13)レベルⅣb)。さらに,2010 年のChua らによる1,458 例の系統的レビューでは,high volume center における血管合併切除併施膵頭十二指腸切除術施行例の術後合併症,死亡率,生存率は,標準膵頭十二指腸切除術施行例と同等であると報告された 14)レベルⅠ)。

前述のような門脈合併切除非施行例との比較がない7 編の報告では,門脈合併切除の意義はさまざまである。R0 切除121 例の病理学的検討で門脈壁浸潤進達度別で中内膜浸潤している症例は非切除と変わらない予後であり,外膜までの浸潤例で門脈合併切除すれば,門脈浸潤がない門脈非切除症例と全く同等の予後と報告するものがある 15)レベルⅣb)。また,212 例の切除例を対象として,術前血管造影検査で門脈浸潤の程度を分類し,門脈浸潤が軽度であるほど切除断端および剥離面における癌浸潤の陰性率が高く,予後が良好であったとする報告もある 16)レベルⅣb)。176 例の膵頭部癌切除症例を対象として,R2 切除はリンパ節転移,門脈系への浸潤,膵外神経叢浸潤とともに独立した予後不良因子であったとするものもある 17)レベルⅣb)。一方,282 例の拡大手術例を対象として,根治度B 以上ならば拡大手術の意義があるとするもの 18)レベルⅣb)のように,門脈浸潤の程度や根治度により門脈合併切除の意義が変わってくるとする報告や,門脈バイパスカテーテル法を用いた114 例の切除例を対象として,動脈浸潤例では門脈合併切除の適応がなくなるとする報告 19)レベルⅣb)もあった。さらに,門脈を合併切除することで切除断端および剥離面における癌浸潤を陰性化できる症例に限り,門脈合併切除の適応となるとの報告があった 20)レベルⅣb)。それによると250 例の切除例のうち,171 例(68.4%)の門脈合併切除例中,術後2 年あるいは3 年生存例のほとんどが門脈浸潤(PV)陽性であったにもかかわらず,切除断端および剥離面における癌浸潤(DPM)が陰性であったと報告している 21)。すなわち,PV−DPM−>PV+DPM−>DPM+の順に予後が悪くなるため剥離面が重要であると報告している 21)レベルⅣb)。

今までのところ,このCQ に対する前向き研究,RCT は皆無であり,系統的レビューを除く引用した20 編の報告はすべて自験例の後ろ向きの検討である。そのため,少なくとも現時点では予防的門脈合併切除により予後が改善するという明確なエビデンスは,十分ではないといわざるを得ない。

明日への提言

門脈浸潤の疑われる例,あるいは門脈浸潤陽性例に対する場合は,少なくとも主要動脈浸潤を伴わず,切除断端および剥離面における癌浸潤を陰性にできれば,門脈合併切除により長期生存例が得られることがあると考えられる。

引用文献

1) Shimada K, Sano T, Sakamoto Y, et al. Clinical implications of combined portal vein resection as a palliative procedure in patients undergoing pancreaticoduodenectomy for pancreatic head carcinoma. Ann Surg Oncol 2006;13:1569-1578.

2) Howard TJ, Villanustre N, Moore SA, et al. Efficacy of venous reconstruction in patients with adenocarcinoma of the pancreatic head. J Gastrointest Surg 2003;7:1089-1095.

3) Hristov B, Reddy S, Lin SH, et al. Outcomes of adjuvant chemoradiation after pancreaticoduodenectomy with mesenterico-portal vein resection for adenocarcinoma of the pancreas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:176-180.

4) van Geenen RC, ten Kate FJ, de Wit LT, et al. Segmental resection and wedge excision of the portal or superior mesenteric vein during pancreatoduodenectomy. Surgery 2001;129:158-163.

5) Imaizumi T, Hanyu F, Harada N, et al. Extended radical Whipple resection for cancer of the pancreatic head:operative procedure and results. Dig Surg 1998;15:299-307.

6) Hartel M, Niedergethmann M, Farag-Soliman M, et al. Benefit of venous resection for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head. Eur J Surg 2002;168:707-712.

7) Toomey P, Hernandez J, Morton C, et al. Resection of portovenous structures to obtain microscopically negative margins during pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma is worthwhile. Am Surg 2009;75:804-809.

8) Yekebas EF, Bogoevski D, Cataldegirmen G, et al. En bloc vascular resection for locally advanced pancreatic malignancies infiltrating major blood vessels:perioperative outcome and long-term survival in 136 patients. Ann Surg 2008;247:300-309.

9) Martin RC 2nd, Scoggins CR, Egnatashvili V, et al. Arterial and venous resection for pancreatic adenocarcinoma:operative and long-term outcomes. Arch Surg 2009;144:154-159.

10) Nakagohri T, Kinoshita T, Konishi M, et al. Survival benefits of portal vein resection for pancreatic cancer. Am J Surg 2003;186:149-153.

11) Zhou GW, Wu WD, Xiao WD, et al. Pancreatectomy combined with superior mesenteric-portal vein resection:report of 32 cases. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2005;4:130-134.

12) Riediger H, Makowiec F, Fischer E, et al. Postoperative morbidity and long-term survival after pancreaticoduodenectomy with superior mesenterico-portal vein resection. J Gastrointest Surg 2006;10:1106-1115.

13) Boggi U, Del Chiaro M, Croce C, et al. Prognostic implications of tumor invasion or adhesion to peripancreatic vessels in resected pancreatic cancer. Surgery 2009;146:869-881.

14) Chua TC, Saxena A. Extended pancreaticoduodenectomy with vascular resection for pancreatic cancer:a systematic review. J Gastrointest Surg 2010;14:1442-1452.

15) Fukuda S, Oussoultzoglou E, Bachellier P, et al. Significance of the depth of portal vein wall invasionafter curative resection for pancreatic adenocarcinoma. Arch Surg 2007;142:172-179;discussion 180.

16) Nakao A, Harada A, Nonami T, et al. Regional vascular resection using catheter bypass procedure for pancreatic cancer. Hepatogastroenterology 1995;42:734-739.

17) Kato K, Yamada S, Sugimoto H, et al. Prognostic factors for survival after extended pancreatectomy for pancreatic head cancer:influence of resection margin status on survival. Pancreas 2009;38:605-612.

18) 今泉俊秀,羽鳥隆,原田信比古,他.膵癌に対する拡大手術は予後に貢献したか.消化器外科2000;30:120-126.

19) Nakao A, Takagi H. Isolated pancreatectomy for pancreatic head carcinoma using catheter bypass of the portal vein. Hepatogastroenterology 1993;40:426-429.

20) Nakao A, Takeda S, Sakai M, et al. Extended radical resection versus standard resection for pancreatic cancer:the rationale for extended radical resection. Pancreas 2004;28:289-292.

21) Nakao A, Takeda S, Inoue S, et al. Indications and techniques of extended resection for pancreatic cancer. World J Surg 2006;30:976-982;discussion 983-984.



CQ 2-5 膵癌に対して拡大リンパ節・神経叢郭清の意義はあるか?

アルゴリズムへ


推奨
膵癌に対する拡大リンパ節・神経叢郭清が生存率向上に寄与するか否かは明らかでなく,行うよう勧めるだけの根拠が明確ではない(グレードC2)。

エビデンス

膵癌は生物学的悪性度が高く,ほかの消化器癌に比べその外科治療成績は極めて不良である。しかし,さまざまな集学的治療が発達した現在においても外科的切除のみが唯一の根治的治療である。わが国では遠隔転移を認めない膵癌に対し,腫瘍近傍リンパ節転移の有無にかかわらず積極的にリンパ節や神経叢の拡大郭清を行う手術(いわゆる拡大手術)が1980 年代から1990 年代にかけて行われてきた 1-10)レベルⅣb)。欧米諸国でも膵癌に対し積極的な拡大切除を行った報告はあるが,合併症発生率や在院死亡率が高く遠隔成績も不良であったとの報告が多かった 11-17)レベルⅣb)。このため欧米諸国では,リンパ節や神経叢郭清あるいは血管合併切除を行わない手術(いわゆる標準手術)が行われるのが一般的となり,手術単独治療の限界が認識されていた 18, 19)レベルⅡ)。このように膵癌におけるリンパ節や神経叢郭清の意義については,わが国と欧米諸国の間では考え方に大きな差異があった。

膵癌に対する標準郭清と拡大郭清の両者を比較したRCT が1990 年代から2000 年代にかけて欧米より3 つ報告された 20-24)レベルⅡ)(表2)。これらの報告はすべて術後生存期間に差はなく,術後合併症率も拡大郭清群で有意に多いとの結果であった。しかし,欧米諸国から報告されたRCT における拡大郭清の程度は,日本式の徹底したリンパ節・神経叢郭清が必ずしも行われているわけではなかった。そこで,わが国においても欧米式のいわゆる標準手術と日本式の徹底した拡大手術を比較するRCT(厚生労働省がん研究助成金班研究)が行われた 25, 26)レベルⅡ)(表2)。わが国のRCT においても,標準郭清群と拡大郭清群の間で生存率に有意差はなく(1 年,3 年生存率は標準手術群で78%,28%,拡大手術群で54%,18%と拡大手術群のほうが若干不良),術後のQOL は拡大手術群が有意に不良であった。2007 年には膵癌に対する標準郭清と拡大郭清の意義についてシステマティック・レビューおよびメタアナリシスを行った結果も報告され,膵癌に対する拡大郭清は生存率向上に寄与することはなく,むしろ術後合併症発生率を増加させる傾向にあると結論づけられている 27)レベルⅠ)。したがって,現時点では膵癌に対する拡大郭清を伴う手術を積極的に推奨する根拠はなく,むしろ術後合併症発生を予防するうえでは行うべきではないと考えられる。

表2 膵癌に対する標準切除と拡大切除のRCT
  Italian American Japanese
Johns Hopkins* Mayo Clinic
標準 拡大 標準 拡大 標準 拡大 標準 拡大

症例数

40 41 146 148 40 39 51 50

手術時間(分)

372 397 354 384 378 450 426 547

術中輸血量(U)

1.95 2.07 0.5 0.5 2.1 2.4

PD/PPPD/SSPPD

20/20/0 18/23/0 21/125/0 148/0/0 40/0/0 39/0/0 13/19/19 11/23/16

門脈切除

4(3%) 4(3%) 9(23%) 8(21%) 24(47%) 24(48%)

リンパ節郭清個数

13.3 19.8 17 28.5 15 36 13.3 40.1

術後在院日数

22.7 19.3 11.3 14.3 13 16 43.8 42.4

合併症率

18(45%) 14(34%) 42(29%) 64(43%) 下痢8% 下痢42% 下痢0 下痢48%

死亡率

2(5%) 2(5%) 6(4%) 3(2%) 0 1(3%) 0 1(2%)

予後

両群で差なし 両群で差なし 両群で差なし 両群で差なし

*:periampullary carcinomas を含む。

明日への提言

本CQ で紹介したRCT は目的が同じでも各々の国の医療事情を反映して微妙にプロトコールが異なるためその結果の解釈には注意を要する。しかしいずれのRCT でも拡大郭清手術に予後を改善する効果はなく,むしろ術後の合併症が多い傾向にあり,拡大郭清手術の意義はほぼ否定されたと言ってよい。膵癌の手術では切除断端を癌陰性にすることがまず大原則であり,そのための努力を惜しんではいけない。しかし,高度な局所浸潤やリンパ節転移があるような症例は,たとえ拡大郭清手術を行ったとしても予後は極めて不良である。したがって,このような症例はできるだけ合併症が起こらないように注意して手術を行い,その後の補助療法に予後改善効果を期待したほうがよい。

ただ最近では診断精度の進歩により,より早期の段階で見つかる膵癌も増えてきた。このような症例にどこまで郭清を行うべきなのかは今後の検討を要する。拡大手術を一概に否定するのではなく,今後は積極的な郭清手術が必要な症例とそうでない症例を見極めるための検討が必要なのかもしれない。

引用文献

1) Nagakawa T, Nagamori M, Futakami F, et al. Results of extensive surgery for pancreatic carcinoma. Cancer 1996;77:640-645.

2) Takahashi S, Ogata Y, Miyazaki H, et al. Aggressive surgery for pancreatic duct cell cancer:feasibility, validity, limitations. World J Surg 1995;19:653-659;discussion 660.

3) Ozaki H, Kinoshita T, Kosuge T, et al. An aggressive therapeutic approach to carcinoma of the body and tail of the pancreas. Cancer 1996;77:2240-2245.

4) Hirata K, Sato T, Mukaiya M, et al. Hirata K, Sato T, Mukaiya M,et al. Results of 1001 pancreatic resections for invasive ductal adenocarcinoma of the pancreas. Arch Surg 1997;132:771-776;discussion 777.

5) Onoue S, Katoh T, Chigira H, et al. Carcinoma of the head of the pancreas. Hepatogastroenterology 2002;49:549-552.

6) Hiraoka T, Uchino R, Kanemitsu K, et al. Combination of intraoperative radiation with resection of cancer of the pancreas. Int J Pancreatol 1990;7:201-207.

7) Tsuchiya R, Tsunoda T, Yamaguchi T. Operation of choice for resectable carcinoma of the head of the pancreas. Int J Pancreatol 1990;6:295-306.

8) MaNabe T, Ohshio G, Baba N, et al. Radical pancreatectomy for ductal cell carcinoma of the head of the pancreas. Cancer 1989;64:1132-1137.

9) Ishikawa O, Ohhigashi H, Sasaki Y, et al. Practical usefulness of lymphatic and connective tissue clearance for the carcinoma of the pancreas head. Ann Surg 1988;208:215-220.

10) Ishikawa O, Ohigashi H, Imaoka S, et al. Preoperative indications for extended pancreatectomy for locally advanced pancreas cancer involving the portal vein. Ann Surg 1992;215:231-236.

11) Fortner JG. Regional pancreatectomy for cancer of the pancreas, ampulla, and other related sites. Tumor staging and results. Ann Surg 1984;199:418-425.

12) Kremer B, Vogel I, Lüttges J, et al. Surgical possibilities for pancreatic cancer:extended resection. Ann Oncol 1999;10 Suppl 4:252-256.

13) Gazzaniga GM, Cappato S, Papadia F, et al. D1 versus D2 pancreatoduodenectomy in surgical therapy of pancreatic head cancer. Hepatogastroenterology 2001;48:1471-1478.

14) Henne-Bruns D, Vogel I, Lüttges J, et al. Surgery for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head:staging, complications, and survival after regional versus extended lymphadenectomy. World J Surg 2000;24:595-601;discussion 601-602.

15) Capussotti L, Massucco P, Ribero D, et al. Extended lymphadenectomy and vein resection for pancreatic head cancer:outcomes and implications for therapy. Arch Surg 2003;138:1316-1322.

16) Gebhardt C, Meyer W, Reichel M, et al. Prognostic factors in the operative treatment of ductal pancreatic carcinoma. Langenbecks Arch Surg 2000;385:14-20.

17) Benassai G, Mastrorilli M, Mosella F, et al. Significance of lymph node metastases in the surgical management of pancreatic head carcinoma. J Exp Clin Cancer Res 1999;18:23-28.

18) Lygidakis NJ, Sgourakis G, Georgia D, et al. Regional targeting chemoimmunotherapy in patients undergoing pancreatic resection in an advanced stage of their disease:a prospective randomized study. Ann Surg 2002;236:806-813.

19) Lygidakis NJ, Stringaris K. Adjuvant therapy following pancreatic resection for pancreatic duct carcinoma:a prospective randomized study. Hepatogastroenterology 1996;43:671-680.

20) Pedrazzoli S, DiCarlo V, Dionigi R, et al. Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreatoduodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas:a multicenter, prospective, randomized study. Lymphadenectomy Study Group. Ann Surg 1998;228:508-517.

21) Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Pancreaticoduodenectomy with or without distal gastrectomy and extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma, part 2:randomized controlled trial evaluating survival, morbidity, and mortality. Ann Surg 2002;236:355-366;discussion 366-368.

22) Nguyen TC, Sohn TA, Cameron JL, et al. Standard vs. radical pancreaticoduodenectomy for periampullary adenocarcinoma:a prospective, randomized trial evaluating quality of life in pancreaticoduodenectomy survivors. J Gastrointest Surg 2003;7:1-9;discussion 9-11.

23) Stojadinovic A, Hoos A, Brennan MF, et al. Randomized clinical trials in pancreatic cancer. Surg Oncol Clin N Am 2002;11:207-229.

24) Farnell MB, Pearson RK, Sarr MG, et al. A prospective randomized trial comparing standard pancreatoduodenectomy with pancreatoduodenectomy with extended lymphadenectomy in resectable pancreatic head adenocarcinoma. Surgery 2005;138:618-628;discussion 628-630.

25) Nimura Y, Nagino M, Takao S, et al. Standard versus extended lymphadenectomy in radical pancreatoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the head of the pancreas:long-term results of a Japanese multicenter randomized controlled trial. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2012;19:230-241.

26) 梛野正人.共通プロトコールに基づく膵がんの外科的療法の評価に関する研究.厚生労働省がん研究助成金による研究報告集-平成15年度版-,288-292.

27) Michalski CW, Kleeff J, Wente MN, et al. Systematic review and meta-analysis of standard and extended lymphadenectomy in pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer. Br J Surg 2007;94:265-273.


CQ 2-6 (開腹後)非切除例での予防的バイパスは推奨されるか?

アルゴリズムへ


推奨
外科切除を目的に開腹し非切除となった黄疸を伴う膵癌に対して,胆管空腸吻合術による減黄術,予防的胃空腸吻合術が推奨される(グレードB)。

エビデンス

膵癌の保存的治療の対象となるのは,閉塞性黄疸,十二指腸狭窄による通過障害,癌性疼痛などである。CQ4-6では,外科切除を目的に開腹し,非切除となった黄疸を伴う膵癌に対する胆管空腸吻合術による減黄術,予防的胃空腸吻合術,腹腔神経叢ブロックについてのみ触れる。緩和医療に関しては日本緩和医療医療学会のホームページ<http://www.jspm.ne.jp/guidelines/index.html>;1, 2)レベルⅥ)を参照されたい。

膵癌の外科的補助療法に対するRCTをまとめた総説が3つ発表されている 3-5)レベルⅥ)。閉塞性黄疸,十二指腸狭窄による通過障害,癌性疼痛の順序で記載する。

  1. 閉塞性黄疸の減黄

    減黄術に関してERC ルートよりのチューブステントと外科的減黄術を比較したRCT は3 つあり 6-8)レベルⅡ),メタアナリシスは2 つある 9, 10)レベルⅠ)。Taylor ら 9)のこれら3 つのRCT 6-8)に関するメタアナリシスでは,①減黄失敗,重症合併症はさまざまで明らかな差はなかった,②内視鏡チューブステントでは外科的減黄術よりもさらなる治療を要した,③30 日死亡率に有意差はなかった,④外科治療は引き続きの治療を要さなかった,⑤内視鏡的チューブステントと外科的減黄術との間に明らかな差はなかったとし,より大きなRCT で新たなメタリックステントと外科的減黄術との比較が必要であり,適切なQOL の評価も必要であると述べている。Moss ら 10)の悪性下部胆管閉塞に対する内視鏡的チューブステントと外科的減黄術の3 つのRCT 6-8)を使ったメタアナリシスでは,技術的成功,治療的成功に両群間に差はなかった。全合併症はステントで有意に少なく,30 日以内死亡はステントのほうがよい傾向であった。黄疸再発は有意に外科的減黄術で少なかった。生存率とQOL は両群間に差はなかった。3 つのRCT のうち,2 つのシリーズではステント群で総入院日数が短かった。

    メタリックステントと外科的減黄術のRCT は1 つあり,メタリックステントと外科的減黄術のRCT では内視鏡的メタリックステントは外科的減黄術より安く,QOL がよりよいとの結果であった 11)レベルⅡ)。

    経皮経肝ルート(PTE)によるステントか外科的減黄術かの比較については,1986 年にBornman らによりRCT が報告されている 12)レベルⅡ)。PTE は最初の入院は短いが,総入院日数はPTE と外科的減黄術とで違いはなく,ステントの閉塞,消化管閉塞を考えると両者間に差はないとしている。

    外科的減黄術の術式には胆嚢空腸吻合術と胆管空腸吻合術があるが,それらを比較したSarfeh らのRCT では,胆嚢空腸吻合術では再狭窄が多い一方で,胆管空腸吻合術では開存率がよく,悪性胆管狭窄には胆管空腸吻合術のほうがよいとしている 13)レベルⅡ)。

  2. 予防的胃空腸吻合

    予防的胃空腸吻合については2 つのRCT が発表されている 14, 15)レベルⅡ)。膵癌の外科的切除を目的に開腹しても非切除となることがしばしばあり,その際,予防的胃空腸吻合が問題となる。開腹時,消化管の通過障害がなかった症例でも10〜20%には将来的に消化管の通過障害をきたすことが知られており,Lillemoe ら 14)やVan Heek ら 15)のRCT では,胃空腸吻合を行うことにより,合併症,術死,術後入院日数,QOL,予後に変化はなく,将来的に胃空腸吻合などを受ける必要がなくなるため,予防的胃空腸吻合は意義があるとされている 14, 15)。さらに,胃空腸吻合での順蠕動と逆蠕動の吻合を比較したYilmaz らのRCT では,両者間に術後合併症,経口開始までの期間,再開腹率,上部消化管出血,術死,入院日数と生存期間に有意差はなかった 16)レベルⅡ)。順蠕動のほうが逆蠕動より有意に手術時間が長く,逆蠕動に胃排泄遅延が少ない傾向にあった。順蠕動も逆蠕動も術後の胃の排泄時間を有意に延長した。順蠕動のほうが臨床的によい結果となる傾向にあった。

    予防的胃空腸吻合については2 つのメタアナリシスが2009 年,2010 年に報告されている 17, 18)レベルⅠ)。どちらも予防的胃空腸吻合は短期の結果を悪化させず,長期に胃十二指腸狭窄が発生する頻度が低く,開腹して非切除となった膵癌においては胃空腸吻合を行っておくほうがよいとの結果であった。

  3. 癌性疼痛に対する外科的治療

    癌性疼痛に対する外科的治療に関しては,開腹下 19)レベルⅡ)や胸腔鏡下 20)レベルⅡ)の神経ブロックについてのRCT が報告されている。開腹下に50%エタノールにより神経ブロックした群と,プラセボとして生理食塩水を利用した群を比較検討したRCT では,痛みのスコアの平均は有意に軽減したが,入院時死亡,合併症,経口摂取開始,入院日数に差はなかった 19)。また,痛みのなかった患者への神経ブロックは痛みのスコアを軽減し,痛みの発生を有意に遅らせた。さらに予後の改善が有意に認められた。別の手術的アプローチである両側胸腔鏡下神経ブロックは,良性,悪性の膵性疼痛に対して有効な治療法であることが示されている 20)

明日への提言

臨床の場では非切除膵癌が大多数を占める現実を考えると減黄術,消化管バイパス,癌性疼痛除去などは重要であるが,わが国ではやや置き去りにされてきた問題でもある。鏡視下手術でのバイパスや新規ステントの開発・改善などが進んでいるため,信頼度の高いRCT を行い,問題を整理していく必要がある。

引用文献

1) 苦痛緩和のための鎮静に関するガイドライン2010 年版.日本緩和医療学会緩和医療ガイドライン 作成委員会編,金原出版,2010.

2) 終末期がん患者の輸液療法に関するガイドライン2013 年版.日本緩和医療学会緩和医療ガイドラ イン委員会編,金原出版,2013.

3) Kaido T. Randomized controlled trials on hepato-biliary-pancreatic surgery. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2004;11:381-389.

4) Andtbacka RH, Evans DB, Pisters PW. Surgical and endoscopic palliation for pancreatic cancer. Minerva Chir 2004;59:123-136.

5) Kuhlmann KF, De Castro SM, Gouma DJ. Surgical palliation in pancreatic cancer. Minerva Chir 2004;59:137-149.

6) Shepherd HA, Royle G, Ross AP, et al. Endoscopic biliary endoprosthesis in the palliation of malignant obstruction of the distal common bile duct:a randomized trial. Br J Surg 1988;75:1166-1168.

7) Andersen JR, Sørensen SM, Kruse A, et al. Randomised trial of endoscopic endoprosthesis versus operative bypass in malignant obstructive jaundice. Gut 1989;30:1132-1135.

8) Smith AC, Dowsett JF, Russell RC, et al. Randomised trial of endoscopic stenting versus surgical bypass in malignant low bileduct obstruction. Lancet 1994;344:1655-1660.

9) Taylor MC, McLeod RS, Langer B. Biliary stenting versus bypass surgery for the palliation of malignant distal bile duct obstruction:a meta-analysis. Liver Transpl 2000;6:302-308.

10) Moss AC, Morris E, Leyden J, et al. Malignant distal biliary obstruction:a systematic review and meta-analysis of endoscopic and surgical bypass results. Cancer Treat Rev 2007;33:213-221.

11) Artifon EL, Sakai P, Cunha JE, et al. Surgery or endoscopy for palliation of biliary obstruction due to metastatic pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 2006;101:2031-2037.

12) Bornman PC, Harries-Jones EP, Tobias R, et al. Prospective controlled trial of transhepatic biliary endoprosthesis versus bypass surgery for incurable carcinoma of head of pancreas. Lancet 1986;1:69-71.

13) Sarfeh IJ, Rypins EB, Jakowatz JG, et al. A prospective, randomized clinical investigation of cholecystoenterostomy and choledochoenterostomy. Am J Surg 1988;155:411-414.

14) Lillemoe KD, Cameron JL, Hardacre JM, et al. Is prophylactic gastrojejunostomy indicated for unresectable periampullary cancer? A prospective randomized trial. Ann Surg 1999;230:322-328.

15) Van Heek NT, De Castro SM, van Eijck CH, et al. The need for a prophylactic gastrojejunostomy for unresectable periampullary cancer:a prospective randomized multicenter trial with special focus on assessment of quality of life. Ann Surg 2003;238:894-902;discussion 902-905.

16) Yilmaz S, Kirimlioglu V, Katz DA, et al. Randomised clinical trial of two bypass operations for unresectable cancer of the pancreatic head. Eur J Surg 2001;167:770-776.

17) Hüser N, Michalski CW, Schuster T, et al. Systematic review and meta-analysis of prophylactic gastroenterostomy for unresectable advanced pancreatic cancer. Br J Surg 2009;96:711-719.

18) Gurusamy KS, Kumar S, Davidson BR. Prophylactic gastrojejunostomy for unresectable periampullary carcinoma. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD008533.

19) Lillemoe KD, Cameron JL, Kaufman HS, et al. Chemical splanchnicectomy in patients with unresectable pancreatic cancer. A prospective randomized trial. Ann Surg 1993;217:447-455;discussion 456-457.

20) Ihse I, Zoucas E, Gyllstedt E, et al. Bilateral thoracoscopic splanchnicectomy:effects on pancreatic pain and function. Ann Surg 1999;230:785-790;discussion 90-91.


CQ 2-7 膵癌に対する内視鏡的手術の意義は?

アルゴリズムへ


推奨
膵癌に対する内視鏡的手術は症例を選べば安全に施行可能である。長期遠隔成績を向上させるか否かについてはhigh volume center での症例の蓄積により明らかにされるべきである(グレードC1)。

エビデンス

1992 年にGagner らが慢性膵炎に対する腹腔鏡下膵頭十二指腸切除を報告して以来 1)レベルⅤ),徐々に腹腔鏡下膵切除施行症例数は増加しつつある。しかしその多くは良性疾患あるいは低悪性度の腫瘍に対して行われてきた。浸潤性膵管癌に対する内視鏡的膵切除はようやく最近になってhigh volume center において施行例を増加しつつあるのが現状である。欧州の25 施設で集計された2005 年のMabrut らの報告では,浸潤性膵管癌は127 例中4 例に過ぎず 2)レベルⅣb),2008 年のKooby らにによる米国8 施設の集計では159 例の腹腔鏡下膵体尾部切除(LapDP)のうち腺癌は10%(16/159 例)にとどまっていた 3)レベルⅣb)。2009 年のGagner らによる腹腔鏡下膵頭十二指腸切除術(LapPD)の文献レビューでは,収集された146例中膵癌は45 例(30.8%)で 4)レベルⅥ),2011 年のAmmori らのシステマティック・レビューでは,収集された987 例のLapDP のうち139 例が悪性腫瘍,126 例のLapPD のうち104 例が悪性腫瘍と報告されている 5)レベルⅠ)。このように徐々に症例数は増加しつつあるものの,2011 年現在でも浸潤性膵管癌の腹腔鏡下手術例は,慎重に適応を選んで行われているのが現状であろう。膵癌のみを対象とする臨床研究はいまだ少ないため,今版の本CQ では,短期成績については良性疾患を多く含む報告を採用せざるを得なかった。

LapDP について,2011 年に発表された腹腔鏡下膵切除のシステマティック・レビューでAmmori らは46 論文から987 例を収集した。LapDP のうち83.9%の症例が良性疾患に施行されていた。手術時間221 分,出血量227mL,在院日数7.7 日,膵液瘻16.4%,開腹移行11.5%,手術死亡率0.4%であった。以上の結果からLapDP は症例を選べば安全に施行可能であると結論づけられている 5)レベルⅠ)。単一施設でLapDP と開腹膵体尾部切除術(ODP)を比較した研究では,短期成績はODP と比較して,術後合併症発生率は同等であり,出血量が少なく在院日数が短いことが報告されている 6)レベルⅣb7)レベルⅣa)。米国の8 施設から集計した142 例のLapDP と200 例のODP をcase-match させ比較した研究では,手術時間230 分 vs 216 分(p = 0.28),出血量357mL vs 588mL(p < 0.001),重大合併症 10%vs 17%(p = 0.08),膵液瘻 11%vs 18%(p =0.10),在院日数5.9 日 vs 9.0 日(p < 0.001)と,LapDP は低侵襲であり症例選択により良好な短期成績を示すことができるとしている 3)レベルⅣb)。近年,ロボット手術の報告も増加しつつある 8, 9)レベルⅣb)。Waters らは膵体尾部切除において,ロボット手術は手術時間が長いが出血量は少なく,脾温存率も高かったとしている。在院日数は4 日であり,開腹手術の8 日,腹腔鏡下手術の6日と比べてもさらに短縮されていた 8)レベルⅣb)。

LapPD に関して,Ammori らのシステマティック・レビューでは,LapDP とは異なり,89%が悪性疾患に施行されていた。LapPD は14 論文(126 例)がレビューされ,手術時間448 分,出血量324mL,膵液瘻11.6%,開腹移行15%であった 5)レベルⅠ)。現在までの単一施設の報告では最大規模であるKendrick らの報告では,完全鏡視下PDを施行した62 例中膵癌は30 例であった。手術時間は368 分,出血量240mL,在院日数中央値7 日,膵液瘻18%,在院死亡率1.6%(1/62)であった。直接の比較はできないが,開腹手術と比較して遜色ない短期成績と考えられた 10)レベルⅣb)。ただしLapPD においては開腹PD と二群間比較した前向き研究は現在までみられないため,さらなる症例の蓄積が必要と思われる。

癌の治癒度に関して,Kooby らは,開腹術と腹腔鏡下ではリンパ節郭清個数,断端陽性率は同等であったと報告している 11)レベルⅣb)。Dulucq らは断端陽性率は0%12)レベルⅣa),Palanivelu は2.4%(2/82) 13)レベルⅣb)と報告しており,断端陽性率は低率との報告が多い。一方,Baker らはLapDP とODP の比較で,リンパ節郭清個数が5.2 個 vs 9.4 個(p=0.04)と有意に少なかったため,LapDP は悪性疾患には不適切であると結論している 7)レベルⅣa)。このように,いまだその評価にはばらつきがあるため,今後の症例集積を待たねばならない。

長期成績に関する報告は症例数が少ないうえ,観察期間が短いため,いまだ限られた施設からの報告にとどまっている。Palanivelu らは9 例の浸潤性膵管癌の5 年生存率は19.1%と報告している 14)レベルⅤ)。Pugliese らは11 例の膵癌の平均生存期間は18 カ月であった報告している 15)レベルⅣb)。Kooby らはLDP とODP の平均生存期間はともに16 カ月であり有意差を認めなかったとしている 11)。内視鏡手術の低侵襲性という利点を生かせれば,術後早期に補助化学療法を開始するという利点や,低侵襲のため潜在癌の増殖が抑制されるなど長期成績にも好影響を及ぼす可能性についても今後の検討を待ちたい。

内視鏡手術による姑息手術に関してもいくつか報告がみられる。Röthlin らは膵頭部癌で十二指腸狭窄症例に対して腹腔鏡下胃空腸吻合,胆管空腸吻合を施行し,在院日数は9 日間と,開腹術の21 日間と比較して短かったという成績を報告している 16)レベルⅣb)。今後,内視鏡的ステント留置との優劣について報告が出てくるものと思われる。

明日への提言

1990 年代に始まった腹腔鏡下膵切除術は20 年経過した現在でもいまだ膵癌に対する実施例は少数にとどまっている。短期成績は開腹術と比較して遜色ないため,患者の希望があれば内視鏡的手術を選択することは可能と思われる。しかしリンパ節郭清個数が少ないという報告があることや長期成績の報告が少ないことから,膵癌への本術式の適応の意義は今後high volume centerでの症例の蓄積により明らかにされるべきであろう。

引用文献

1) Gagner M, Pomp A. Laparoscopic pylorus-preserving pancreatoduodenectomy. SurgEndosc 1994;8:408-410.

2) Mabrut JY, Fernandez-Cruz L, Azagra JS,et al. Laparoscopic pancreatic resection:results of a multicenter European study of 127 patients. Surgery 2005;137:597-605.

3) Kooby DA, Gillespie T, Bentrem D, et al. Left-sided pancreatectomy:a multicenter comparison of laparoscopic and open approaches. Ann Surg. 2008;248:438-446.

4) Gagner M, Palermo M. Laparoscopic Whipple procedure:review of the literature. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2009;16:726-730.

5) Ammori BJ, Ayiomamitis GD. Laparoscopic pancreaticoduodenectomy and distal pancreatectomy:a UK experience and a systematic review of the literature. Surg Endosc 2011;25:2084-2099.

6) Velanovich V. Case-control comparison of laparoscopic versus open distal pancreatectomy. J Gastrointest Surg 2006;10:95-98.

7) Baker MS, Bentrem DJ, Ujiki MB, et al. A prospective single institution comparison of peri-operative outcomes for laparoscopic and open distal pancreatectomy. Surgery 2009;146:635-645.

8) Waters JA, Canal DF, Wiebke EA, et al. Robotic distal pancreatectomy:cost effective? Surgery 2010;148:814-823.

9) Narula VK, Mikami DJ, Melvin WS. Robotic and laparoscopic pancreaticoduodenectomy:a hybrid approach. Pancreas 2010;39:160-164.

10) Kendrick ML, Cusati D. Total laparoscopic pancreaticoduodenectomy:feasibility and outcome in an early experience. Arch Surg 2010;145:19-23.

11) Kooby DA, Hawkins WG, Schmidt CM, et al. A multicenter analysis of distal pancreatectomy for adenocarcinoma:is laparoscopic resection appropriate ? J Am Coll Surg 2010;210:779-785, 786-787.

12) Dulucq JL, Wintringer P, Mahajna A. Laparoscopic pancreaticoduodenectomy for benign and malignant diseases. SurgEndosc 2006;20:1045-1050.

13) Palanivelu C, Rajan PS, Rangarajan M, et al. Evolution in techniques of laparoscopic pancreaticoduodenectomy:a decade long experience from a tertiary center. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2009;16:731-740.

14) Palanivelu C, Jani K, Senthilnathan P, et al. Laparoscopic pancreaticoduodenectomy:technique and outcomes. J Am Coll Surg 2007;205:222-230.

15) Pugliese R, Scandroglio I, Sansonna F, et al. Laparoscopic pancreaticoduodenectomy:a retrospective review of 19 cases. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2008;18:13-18.

16) Röthlin MA, Schöb O, Weber M. Laparoscopic gastro- and hepaticojejunostomy for palliation of pancreatic cancer:a case controlled study. Surg Endosc 1999;13:1065-1069.


CQ 2-8 膵癌では手術例数の多い施設で治療を受けるのがよいか?

アルゴリズムへ


推奨
膵頭十二指腸切除など膵癌に対する外科切除術では,手術症例数が一定以上ある専門医のいる施設では合併症が少ない傾向があり,合併症発生後の管理も優れている(グレードB)。

エビデンス

高度な技術と優れた周術期管理を要する血管合併切除を伴う膵切除術において,システマティック・レビューが行われた 1)レベルⅠ)。1995〜2009 年の14 年間に報告された28 論文からのサンプル数が10 以上の1,458 症例において,手術関連死亡率の中央値は4%(0〜17%),生存期間中央値(median survival time;MST)は門脈合併切除例では13 カ月,門脈・動脈合併切除例では18 カ月であった。High volume center(HVC)16 施設における血管合併切除のMST は15 カ月で,各施設における血管合併切除を伴わない場合との有意差はなく,HVC であれば許容されるとしている。ただし,62%の論文で門脈塞栓は手術の禁忌とされ,71%の論文で動脈浸潤は手術の禁忌とされている。また,国や地域における大規模な全数調査のデータベースに基づいた報告がなされている。米国では,膵切除術後の在院死は1998 年から2003 年の間に7.8%から4.6%へと有意な減少を認めている 2)レベルⅣa)。Low volume center(LVC)(年4例以下),medium volume center(MVC)(年間5〜18 例),HVC(19 例以上)での死亡率は,HVC を1 としたときに,オッズ比がMVC で2.1,LVC で3.3 であった。6 年間でHVC で手術された症例の割合が30%から39%に有意に増加していた。また,米国で,Nationwide Inpatient Sample(NIS)に登録され,膵切除術後の在院死に影響するリスク因子は加齢・男性・併存疾患罹患・切除症例数であった 3)レベルⅣa)。在院死は加齢により増加するが,膵切除手術件数の多い施設と少ない施設で比べるとPD 4.78 倍, DP 3.84 倍, TP 2.6 倍の差があった。同様に切除症例数が少ないことは有意な在院死のリスクになっている 4)レベルⅣa)。年齢,合併症,性,膵切除術式,切除症例数からなるスコアにおいてLVC は5 点,MVC は2 点,HVC は0 点とされ,スコアの合計点が5 点以下であれば予測在院死亡率は2.0%,6〜9 点の場合は6.2%,10 点以上の場合は13.9%と上昇する。また,イタリアでは,術後死亡率のハザード比はLVC が1,MVC が0.601,HVC が0.448,very high volume center が0.189 で,術後在院日数もvery high volume center で有意に短く,症例集約化の方針は適切であるとしている 5)レベルⅣa)。

HVC の定義については,エビデンスとなる論文のなかでも表3 のごとく,ばらつきがある。

米国のHVC とする最適なカットオフ値は年間19 例以上であったが,施設ごとの年間切除数は術後死亡率のばらつきの2%以下しか説明し得ないとしている 6)レベルⅢ)。
切除症例数,医療資源,複雑な消化管診療における品質評価,一般外科レジデント,消化器内科フェロー,IVR(interventional radiology)のいずれも,単独では周術期死亡と相関しないが,6 つの医療資源すべてを備える(strong support)施設では,有意に周術期死亡が少なかった(HR:0.32) 7)レベルⅣb)。

表3 22 文献を比較したHVC の定義
文献 エビデンス
レベル
対象患者/Database LVC MVC HVC
1) T

システマティック・レビュー

19以下

 

20以上

2) Wa

NIS

4以下

5〜18

19以上

3) Wa

NIS

<3,3〜5,6〜11,12〜23,24〜35,
>35で5分割

4) Wa

NIS

8以下

9〜32

33以上

5) Wa

イタリア地域DB

5以下

6〜13

14〜51

100以上をvery high volume
6)

NIS

Cut offを決定するモデル作成

7) Wb

LeapfrogGroup database,
Health Grades Web

10以下

 

11以上

8) Wa

NCDB

患者数が等しくなるよう5分割

9) Wa

ノルウェーDB

6.7以下

6.7〜15

18.8

10) Wa

NSQIP

患者数が等しくなるよう5分割

11)

フロリダ癌登録

下位1/3

 

上位1/3

12) Wa

NCDB

患者数が等しくなるよう4分割

13) Wa

SEER

2.3以下

2〜7.3

8.3〜135.5

14) X

自施設

自施設をHVCと定義

15) Wb

NIS(外科医の経験数)

4以下

 

5以上

16) Wb

自施設(外科医の経験数)

49以下

 

50以上

17) Wb

カリフォルニア退院データベース

<6,6〜10,11〜20,21〜30,31〜50,
>50に6分割

18) Wa

自施設

自施設をHVCと定義

19) Wa

カナダ地域のDB

<10

 

10以上

20) Wa

テキサスPUDF

10以下

 

11以上

21) Wa

ニューヨーク,ニュージャージー,
ペンシルバニアの退院データベース

患者数が等しくなるよう5分割

22) Wa

NIS, ARF

<20

 

20以上

明日への提言

多数の症例に基づいたHVC での合併症発生率,長期生存率での優位性が示されているが,HVC を定義する症例数はばらついている。また,症例数だけでは高難度な膵切除術を安全・確実に施行できる十分条件にはならない。どの地域に住む患者もアクセスがよく,高い診断精度・技術を持ち,合併症の少ない標準的な手術と術後早期からの補助療法を受け,かつ全体の医療コストが妥当な医療供給体制が求められる。NCD(National Clinical Database),地域がん登録などの大規模全数調査データベースがわが国においても充実しつつある。膵癌登録のデータは長年の蓄積があるが,そもそもHVC における診療成績の積み重ねでもある。膵癌登録は,今後NCD に組み込まれることが確定しており,わが国の膵癌に対する診療体制の現状把握・改善に大きく寄与するものと思われる。

引用文献

1) Chua TC, Saxena A. Extended pancreaticoduodenectomy with vascular resection for pancreatic cancer:a systematic review. J Gastrointest Surg 2010;14:1442-1452.

2) McPhee JT, Hill JS, Whalen GF, et al. Perioperative mortality for pancreatectomy:a national perspective. Perioperative mortality for pancreatectomy:a national perspective. Ann Surg 2007;246:246-253.

3) Teh SH, Diggs BS, Deveney CW, et al. Patient and hospital characteristics on the variance of perioperative outcomes for pancreatic resection in the United States:a plea for outcome-based and not volume-based referral guidelines. Arch Surg 2009;144:713-721.

4) Hill JS, Zhou Z, Simons JP, et al. A simple risk score to predict in-hospital mortality after pancreatic resection for cancer. Ann Surg Oncol 2010;17:1802-1807.

5) Balzano G, Zerbi A, Capretti G, et al. Effect of hospital volume on outcome of pancreaticoduodenectomy in Italy. Br J Surg 2008;95:357-362.

6) Meguid RA, Ahuja N, Chang DC. What constitutes a “high-volume” hospital for pancreatic resection? J Am Coll Surg 2008;206:622. e1-9.

7) Joseph B, Morton JM, Hernandez-Boussard T, et al. Relationship between hospital volume, system clinical resources, and mortality in pancreatic resection. J Am Coll Surg 2009;208:520-527.

8) Bilimoria KY, Talamonti MS, Sener SF, et al. Effect of hospital volume on margin status after pancreaticoduodenectomy for cancer. J Am Coll Surg 2008;207:510-519.

9) Westgaard A, Larønningen S, Mellem C, et al. Are survival predictions reliable? Hospital volume versus standardisation of histopathologic reporting for accuracy of survival estimates after pancreatoduodenectomy for adenocarcinoma. Eur J Cancer 2009;45:2850-2859.

10) Bilimoria KY, Talamonti MS, Wayne JD, et al. Effect of hospital type and volume on lymph node evaluation for gastric and pancreatic cancer. Arch Surg 2008;143:671-678;discussion 678.

11) Yang R, Cheung MC, Byrne MM, et al. Survival effects of adjuvant chemoradiotherapy after resection for pancreatic carcinoma. Arch Surg 2010;145:49-56.

12) Bilimoria KY, Bentrem DJ, Ko CY, et al. Multimodality therapy for pancreatic cancer in the U.S.:utilization, outcomes, and the effect of hospital volume. Cancer 2007;110:1227-1234.

13) Birkmeyer JD, Sun Y, Wong SL, et al. Hospital volume and late survival after cancer surgery. Ann Surg 2007;245:777-783.

14) Michalski CW, Kleeff J, Bachmann J, et al. Second-look operation for unresectable pancreatic ductal adenocarcinoma at a high-volume center. Ann Surg Oncol 2008;15:186-192.

15) Eppsteiner RW, Csikesz NG, McPhee JT, et al. Surgeon volume impacts hospital mortality for pancreatic resection. Ann Surg 2009;249:635-640.

16) Schmidt CM, Turrini O, Parikh P, et al. Effect of hospital volume, surgeon experience, and surgeon volume on patient outcomes after pancreaticoduodenectomy:a single-institution experience. Arch Surg 2010;145:634-640.

17) Gasper WJ, Glidden DV, Jin C, et al. Has recognition of the relationship between mortality rates and hospital volume for major cancer surgery in California made a difference?:A follow-up analysis of another decade. Ann Surg 2009;250:472-483.

18) Mukherjee S, Kocher HM, Hutchins RR, et al. Impact of hospital volume on outcomes for pancreaticoduodenectomy:a single UK HPB centre experience. Eur J Surg Oncol 2009;35:734-738.

19) Simunovic M, Urbach D, Major D, et al. Assessing the volume-outcome hypothesis and region-level quality improvement interventions:pancreas cancer surgery in two Canadian Provinces. Ann Surg Oncol 2010;17:2537-2544.

20) Riall TS, Eschbach KA, Townsend CM Jr, et al. Trends and disparities in regionalization of pancreatic resection. J Gastrointest Surg 2007;11:1242-1251;discussion 1251-1252.

21) Stitzenberg KB, Sigurdson ER, Egleston BL, et al. Centralization of cancer surgery:implications for patient access to optimal care. J Clin Oncol 2009;27:4671-4678.

22) Chang DC, Zhang Y, Mukherjee D, et al. Variations in referral patterns to high-volume centers for pancreatic cancer. J Am Coll Surg 2009;209:720-726.


CQ 2-9 Borderline resectable 膵癌の治療:わが国における外科的切除の意義は?

アルゴリズムへ


推奨
Borderline resectable 膵癌に対して補助(術前)治療を行うことで,外科的切除の治療成績が改善するかについては今後の臨床試験や研究で明らかにされるべきである(グレードC1)。

エビデンス

Borderline resectable 症例とは,技術的に外科的切除が困難なことに加え,膵癌の局所の浸潤により外科的切除を施行しても高率に癌が遺残し(R1,2),手術により生存期間が延長しない可能性があるものと考えられる 1, 2)レベルⅥ)。したがって,borderline resectable症例に対する手術単独治療が推奨されるか否かは今後の課題である。さらに,術前治療によるdown-staging によりR0 切除率が向上することで,治療成績が改善する可能性がある。

Borderline resectable 症例に対し,術前化学放射線療法あり群のほうがなし群よりR0 率が高率で(あり 59%vs なし 11%,p < 0.0001),リンパ節転移陰性率も術前化学放射線療法あり群のほうが高く(あり 73%vs なし 14%,p<0.0001),腫瘍も有意に小さかった(あり 2.5cm vs なし 3.5cm,p=0.009)。また,術前化学放射線療法施行群でリンパ節転移陽性率が有意に低かった 3)レベルⅣb)。Borderline resectable 膵癌を門脈系静脈閉塞,総肝動脈または上腸間膜動脈への隣接とした場合,化学放射線療法を行った群は行わなかった群と比較して手術時間は1 時間長く(p < 0.01),入院期間は5 日長くなったが(p=0.02),輸血,morbidity,mortality に有意差はなかった。さらに2 年のdisease-free survival を達成できたのはR0 切除が得られた症例であった 4)レベルⅣb)。Borderline resectable 症例に対し,カペシタビンと放射線による術前化学放射線療法を行った後に切除できた症例のうち,75%にR0 手術が可能であった 5)レベルⅣb)。後ろ向き観察研究で術前療法により切除できた症例の67%はR0 切除であり,生存期間中央値が23.3 カ月(非切除15.5 カ月)であり,同施設のinitially resectable 症例のR0 率・生存率と同じであった 6)レベルⅣa)。術前化学放射線療法後に切除が可能であったborderline resectable 症例は94%がmargin-negative となり,その予後規定因子は術前化学放射線療法による組織学的効果がⅡb 以上であること,CA19-9 の50%以上の減少の2 項目が抽出されたことから,化学放射線療法後の手術治療効果がある症例を選択できることが示唆された 7)レベルⅣa)。またborderline resectable 膵癌13 例の少数例の検討ではあるが,術前治療により84.6%の症例でR0 切除が可能であり,組織学的に腫瘍の線維化が60%以上認められた症例は生存期間が延長した 8)レベルⅣb)。再発形式を検討した報告は少ないが,術前化学放射線療法は局所の再発を抑制していた 9)レベルⅣb)。Borderline resectable 膵癌に対する術前化学療法単独での報告は少ないが,術前化学療法単独でもborderline resectable 症例の予後が改善する可能性がある。Borderline resectable 症例33 例中13 例に手術を施行し,R0 率は69%,生存期間中央値は22カ月であった 10)レベルⅣa)。

門脈・上腸間膜静脈浸潤症例109 例のうち74 例に術前化学放射線療法を施行したところ,全周性に狭窄している症例では術前化学放射線療法により予後が改善しなかったが,片側性の狭窄症例では術前化学放射線療法により生存期間は改善した(OS 中央値:CRT あり 26 カ月 vs なし 10 カ月,p<0.0001) 3)レベルⅣb)。

腹腔動脈浸潤を伴う膵癌は『NCCN ガイドライン』(2012 年版)では切除不能膵癌として扱われるが,腹腔動脈周囲への癌浸潤を伴う膵体部癌では腹腔動脈幹を合併切除する膵尾側切除術が行われることがある。癌遺残のないR0 切除率は37〜91%11-14),術後の生存期間中央値は10〜21 カ月 11-17)であった 14)レベルⅣa11-13, 15-17)レベルⅥ)。さらに術前化学放射線療法施行後に腹腔動脈合併切除を伴う膵体尾部切除を施行することでR0 率が91%,生存期間中央値が26 カ月という報告があり 18)レベルⅥ),腹腔動脈合併切除することで局所制御効果が得られる症例もあることから,腹腔動脈合併切除にて切除可能な膵癌をborderline resectable 膵癌とみなすことが可能かはさらなる症例の蓄積と検討が必要である。

明日への提言

有効な術前治療の開発により術後の補助療法も含めた集学的治療を施行することで,borderline resectable 膵癌の予後は改善する可能性がある。さらに術前治療後に切除すると生命予後延長効果が期待できる症例を選別することで,borderline resectable 膵癌の新たな治療方針を確立できる可能性がある。

引用文献

1) Adams RB, Allen PJ. Surgical treatment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer:expert consensus statement by Evans et al. Ann Surg Oncol 2009;16:1745-1750.

2) Berlin J, Hoffman JP, Regine WF. Editorial:Combined modality treatment of resectable and borderline resectable pancreas cancer:expert consensus conference. Ann Surg Oncol 2009;16:1757-1759.

3) Chun YS, Milestone BN, Watson JC, et al. Defining venous involvement in borderline resectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2010;17:2832-2838.

4) Massucco P, Capussotti L, Magnino A, et al. Pancreatic resections after chemoradiotherapy for locally advanced ductal adenocarcinoma:analysis of perioperative outcome and survival. Ann Surg Oncol 2006;13:1201-1208.

5) Stokes JB, Nolan NJ, Stelow EB, et al. Preoperative capecitabine and concurrent radiation for borderline resectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2011;18:619-627.

6) McClaine RJ, Lowy AM, Sussman JJ, et al. Neoadjuvant therapy may lead to successful surgical resection and improved survival in patients with borderline resectable pancreatic cancer. HPB(Oxford)2010;12:73-79.

7) Katz MH, Pisters PW, Evans DB, et al. Borderline resectable pancreatic cancer:the importance of this emerging stage of disease. J Am Coll Surg 2008;206:833-846;discussion 846-848.

8) Brown KM, Siripurapu V, Davidson M, et al. Chemoradiation followed by chemotherapy before resection for borderline pancreatic adenocarcinoma. Am J Surg 2008;195:318-321.

9) Greer SE, Pipas JM, Sutton JE, et al. Effect of neoadjuvant therapy on local recurrence after resection of pancreatic adenocarcinoma. J Am Coll Surg 2008;206:451-457.

10) Sahora K, Kuehrer I, Eisenhut A, et al. NeoGemOx:Gemcitabine and oxaliplatin as neoadjuvant treatment for locally advanced, nonmetastasized pancreatic cancer. Surgery 2011;149:311-320.

11) Hishinuma S, Ogata Y, Tomikawa M, et al. Stomach-preserving distal pancreatectomy with combined resection of the celiac artery:radical procedure for locally advanced cancer of the pancreatic body. J Gastrointest Surg 2007;11:743-749.

12) Hirano S, Kondo S, Hara T, et al. Distal pancreatectomy with en bloc celiac axis resection for locally advanced pancreatic body cancer:long-term results. Ann Surg 2007;246:46-51.

13) Sperti C, Berselli M, Pedrazzoli S. Distal pancreatectomy for body-tail pancreatic cancer:is there a role for celiac axis resection? Pancreatology 2010;10:491-498.

14) Okada K, Kawai M, Tani M, et al. Surgical strategy for patients with pancreatic body/tail carcinoma:who should undergo distal pancreatectomy with en-bloc celiac axis resection? Surgery 2013;153:365-372.

15) Miyakawa S, Horiguchi A, Hanai T, et al. Monitoring hepatic venous hemoglobin oxygen saturation during Appleby operation for pancreatic cancer. Hepatogastroenterology 2002;49:817-821.

16) Shimada K, Sakamoto Y, Sano T, et al. Prognostic factors after distal pancreatectomy with extended lymphadenectomy for invasive pancreatic adenocarcinoma of the body and tail. Surgery 2006;139:288-295.

17) Wu X, Tao R, Lei R, et al. Distal pancreatectomy combined with celiac axis resection in treatment of carcinoma of the body/tail of the pancreas:a single-center experience. Ann Surg Oncol 2010;17:1359-1366.

18) Baumgartner JM, Krasinskas A, Daouadi M, et al. Distal pancreatectomy with en bloc celiac axis resection for locally advanced pancreatic adenocarcinoma following neoadjuvant therapy. J Gastrointest Surg 2012;16:1152-1159.


3 補助療法

CQ 3-1 膵癌に対する術前治療(①化学放射線療法,②化学療法)は推奨されるか?

アルゴリズムへ


推奨
術前治療(①化学放射線療法,②化学療法)の有用性を支持する論文が増加傾向にある。しかしこれが長期遠隔成績を向上させるか否かについては,今後の臨床試験や研究の蓄積によって明らかにされるべきである(グレードC1)。

エビデンス

膵癌に対する手術単独治療の成績が極めて不良であることから,術前に化学放射線療法または化学療法を施行し,その後に膵癌を切除する方法が提唱されている。画像上切除可能と考えられる症例において,術前治療によって癌の進行度を下げる(down-staging)ことができれば,切除率を上げ,癌細胞が術中に遺残・撒布する機会を減少させ得る。一方,術前治療中に遠隔転移を診断し得た場合や,同治療に全く奏効しない場合には,開腹術を回避できる可能性もある。

これまで膵癌に対する術前化学放射線療法の報告は1980 年代のPilpich やIshikawa に始まり最近では急増している 1)レベルⅢ)。しかし前向きランダム化比較試験で長期生存率などを比較・検証したものはない。術前化学療法に関する十分な知見は蓄積されていない。

  1. 術前化学放射線療法

    術前化学放射線療法後に膵癌切除を行っても術後合併症の頻度は増加しない(安全性の確認)という報告は多いが,いずれもランダム化比較試験の結果ではない 2, 3)レベルⅣa)。Spitz らは膵癌切除後の合併症発生頻度は低くないので,手術先行例の約1/4 が術後化学放射線療法の機会を逸した(術前治療のほうが術後治療よりも併用治療の完遂率が高い)と報告している 4)レベルⅣa)。

    化学放射線療法によるdown-staging が報告され,Hoffman らは約1/3 の症例に腫瘍縮小効果を認め 2)レベルⅣa),Evansらは約40%の症例が組織学上50%以上の死滅癌細胞で置換されていたと報告している 3)レベルⅣa)。術前化学放射線療法によって切除不能膵癌から切除可能になった症例でもR0 切除率が90%と高率であったとする報告もみられる 5)レベルⅣb)。

    Borderine resectable 例においてSa Cunha らは術前化学放射線療法によって約20%の症例で動脈浸潤(組織学上)が消失し,切除し得たと報告している 6)レベルⅣa)。Stokes らは術前治療によって切除可能となれば手術単独の切除可能例と同等の成績を得た 7)レベルⅣb)。Greer らは術前治療例では局所再発が4%で術前無治療例の44%に比べ低率であったと報告している 8)レベルⅣb)。Gillen らが集計した111 の報告におけるメタアナリシスでは,borderline resectable 例における術前治療の有用性が示されたが,さらなる検証が必要である 1)レベルⅢ)。

    Snady らは化学放射線療法を行った68 症例(全例T3,うち20 例がその後に切除可能)の生存期間中央値は24 カ月で,このうち切除20 例の生存期間中央値は32 カ月であったと報告した。これに対して切除術を先行した91 例(Tl〜2が73%,63 例が術後併用治療)の生存期間中央値は14 カ月に過ぎず,術前化学放射線療法の意義を評価している 9)レベルⅣb)。また,Stessin らのデータベースを用いた多数例の解析によれば,術前照射が切除可能例の生存率改善に寄与していた 10)レベルⅣb)。ちなみに,最近の切除可能例における化学放射線療法後切除例の5 年生存率について,Evansら 11)は36%,Turrini ら 12)は41%,Ohigashi ら 13)は53%と報告している 11-13)レベルⅣa)。

    ゲムシタビン塩酸塩が膵癌治療における第一選択薬となり,ゲムシタビン塩酸塩併用の報告が増加し,full-dose での投与 13-15),あるいはドセタキセル* 12)やカペシタビン* 7)等の使用も試みられているが,これらのすべてがランダム化比較試験ではない 7)レベルⅣb12-15)レベルⅣa)。

    一般に化学放射線療法後の切除例では,局所再発は減少した反面,遠隔再発,特に肝転移再発が多い 4, 12, 16)レベルⅣa8, 17)レベルⅣb)。Ohigashi らは,術前化学放射線療法後の切徐例に肝転移予防のための肝灌流化学療法を術後に追加し,生存率の改善を認めた 13)レベルⅣa)。

  2. 術前化学療法

    Palmer らは切除可能と術前診断した膵癌に対し,術前化学療法の比較試験を施行した。これはゲムシタビン塩酸塩群(24 例)とゲムシタビン塩酸塩+シスプラチン* 群(26 例)間でのランダム化比較試験であり,切除率は各々38%vs 70%,非切除例を含む全例の1 年生存率は42%vs 62%と(有意差検定なし),いずれも後者の成績が優れていた 18)レベルⅡ)。さらにゲムシタビン塩酸塩にシスプラチン* を併用した報告 19)や,化学放射線療法に先立つ導入化学療法 20, 21)や化学放射線療法後の術前治療 22)としての取り組みも行われているが,いずれもランダム化比較試験ではない 19-21)レベルⅣa22)レベルⅣb)。

  3. わが国における術前治療に関するランダム化比較試験

    術前治療としてのS-1 併用放射線療法とゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法のランダム化比較試験(JASPAC-04)や,切除+補助療法例に対する術前治療としてのゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法の有効性・安全性に関するランダム化比較試験(Prep-02/JSAP-05)などのRCT がわが国で行われようとしており,その結果が待たれる。


* 保険未収載の検査・治療

明日への提言

今後,ランダム化比較試験の蓄積などによって,膵癌に対する術前化学放射線療法や術前化学療法が生存期間(率)の向上に寄与するか否かを明らかにしていく必要がある。術前化学放射線療法では,肝転移予防対策が重要課題である。

引用文献

1) Gillen S, Schuster T, Meyer Zum Büschenfelde C, et al. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer:a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages. PLoS Med 2010;7:e1000267

2) Hoffman JP, Weese JL, Solin LJ, et al. A pilot study of preoperative chemoradiation for patients with localized adenocarcinoma of the pancreas. Am J Surg. 1995;169:71-77;discussion 77-78.

3) Evans DB, Rich TA, Byrd DR, et al. Preoperative chemoradiation and pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas. Arch Surg 1992;127:1335-1339.

4) Spitz FR, Abbruzzese JL, Lee JE, et al. Preoperative and postoperative chemoradiation strategies in patients treated with pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas. J Clin Oncol 1997;15:928-937.

5) Golcher H, Brunner T, Grabenbauer G, et al. Preoperative chemoradiation in adenocarcinoma of the pancreas. A single centre experience advocating a new treatment strategy. Eur J Surg Oncol 2008;34:756-764.

6) Sa Cunha A, Rault A, Laurent C, et al. Surgical resection after radiochemotherapy in patients with unresectable adenocarcinoma of the pancreas. J Am Coll Surg 2005;201:359-365.

7) Stokes JB, Nolan NJ, Stelow EB, et al. Preoperative capecitabine and concurrent radiation for borderline resectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2011;18:619-627.

8) Greer SE, Pipas JM, Sutton JE, et al. Effect of neoadjuvant therapy on local recurrence after resection of pancreatic adenocarcinoma. J Am Coll Surg 2008;206:451-457.

9) Snady H, Bruckner H, Cooperman A, et al. Survival advantage of combined chemoradiotherapy compared with resection as the initial treatment of patients with regional pancreatic carcinoma. An outcomes trial. Cancer 2000;89:314-327.

10) Stessin AM, Meyer JE, Sherr DL. Neoadjuvant radiation is associated with improved survival in patients with resectable pancreatic cancer:an analysis of data from the surveillance, epidemiology, and end results(SEER)registry. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:1128-1133.

11) Evans DB, Varadhachary GR, Crane CH, et al. Preoperative gemcitabine-based chemoradiation for patients with resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. J Clin Oncol 2008;26:3496-3502.

12) Turrini O, Ychou M, Moureau-Zabotto L, et al. Neoadjuvant docetaxel-based chemoradiation for resectable adenocarcinoma of the pancreas:New neoadjuvant regimen was safe and provided an interesting pathologic response. Eur J Surg Oncol 2010;36:987-992.

13) Ohigashi H, Ishikawa O, Eguchi H, et al. Feasibility and efficacy of combination therapy with preoperative full-dose gemcitabine, concurrent three-dimensional conformal radiation, surgery, and postoperative liver perfusion chemotherapy for T3-pancreatic cancer. Ann Surg 2009;250:88-95.

14) Talamonti MS, Small W Jr, Mulcahy MF, et al. A multi-institutional Phase Ⅱ;trial of preoperative full-dose gemcitabine and concurrent radiation for patients with potentially resectable pancreatic carcinoma. Ann Surg Oncol 2006;13:150-158.

15) Small W Jr, Berlin J, Freedman GM, et al. Full-dose gemcitabine with concurrent radiation therapy in patients with nonmetastatic pancreatic cancer:a multicenter Phase Ⅱ;trial. J Clin Oncol 2008;26:942-947.

16) Le Scodan R, Mornex F, Girard N, et al. Preoperative chemoradiation in potentially resectable pancreatic adenocarcinoma:feasibility, treatment effect evaluation and prognostic factors, analysis of the SFRO-FFCD 9704 trial and literature review. Ann Oncol 2009;20:1387-1396.

17) Ishikawa O, Ohigashi H, Imaoka S, et al. Is the long-term survival rate improved by preoperative irradiation prior to Whipple’s procedure for adenocarcinoma of the pancreatic head ? Arch Surg 1994;129:1075-1080.

18) Palmer DH, Stocken DD, Hewitt H, et al. A randomized phase 2 trial of neoadjuvant chemotherapy in resectable pancreatic cancer:gemcitabine alone versus gemcitabine combined with cisplatin. Ann Surg Oncol 2007;14:2088-2096.

19) Heinrich S, Pestalozzi BC, Schäfer M, et al. Prospective phaseⅡtrial of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and cisplatin for resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. J Clin Oncol 2008;26:2526-2531.

20) Marti JL, Hochster HS, Hiotis SP, et al. PhaseT/Ⅱtrial of induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy and surgery for locoregionally advanced pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2008;15:3521-3531.

21) Varadhachary GR, Wolff RA, Crane CH, et al. Preoperative gemcitabine and cisplatin followed by gemcitabine-based chemoradiation for resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. J Clin Oncol 2008;26:3487-3495.

22) Brown KM, Siripurapu V, Davidson M, et al. Chemoradiation followed by chemotherapy before resection for borderline pancreatic adenocarcinoma. Am J Surg 2008;195:318-321.


CQ 3-2 膵癌の術後化学放射線療法は推奨されるか?

アルゴリズムへ


推奨
膵癌に対する術中放射線療法の有用性は明らかではない。日本で行われたランダム化比較試験では,術中放射線療法単独の効果は認められなかった(グレードC2)。

エビデンス

膵癌に対する補助療法としての術中放射線療法(intraoperative radiotherapy;IORT)の有用性は明らかではない。なぜなら,ランダム化比較試験(RCT)またはメタアナリシスによってIORT の有用性を明確に示したエビデンスレベルの高い論文がないからである。

膵癌補助療法としてのIORT の有用性については,厚生労働省がん研究助成金研究班(木下班)によるRCTで検証され 1, 2)レベルⅡ),膵癌切除後のIORT は全生存期間(OS)および局所制御に影響を及ぼさなかったと報告されている。評価可能であった144 例の切除可能膵癌を手術単独群と手術+IORT 群の2 群に分けて比較したところ,OS と無再発生存期間(PFS)は両群間に有意差を認めなかった。また2 年局所制御率は,両群間に有意差を認めなかったが,IORT 群で良好な傾向であった。なお,この試験では現在の標準治療である術後補助化学療法は併用されていない。

その他の膵癌に対するIORT に関する報告 3-14)レベルⅣb)の多くは後ろ向きの研究であり,術前・術後照射や種々の補助化学療法が併用されているなど条件もさまざまである。

これらの報告の大半では,IORT による膵癌の生存延長効果は示されていない。さらに詳しくみると,補助療法としてのIORT の有用性は認められなかったとする報告 8, 11)レベルⅣb),IORT による生存延長効果は認められないものの局所再発は減少したとする報告 3, 10, 13, 14)レベルⅣb),そして補助療法としてのIORT の効果が評価されていない報告 5-7, 12)レベルⅣb)などに分けることができる。

一方,Reni らは局所に限局した(locally limited disease)Stage Ⅰ〜Ⅱ膵癌において,IORT 非施行群の生存期間中央値13 カ月に対して,IORT 群で18.5 カ月と生存期間が延長したことを報告している 4)レベルⅣb)。ただし,このIORT 非施行群の生存期間中央値が13 カ月と短すぎる点にはやや問題がある。一方で彼らは,広範囲に進展した(locally advanced disease)Stage Ⅲ〜Ⅳ膵癌の生存期間中央値は,IORT 非施行群14.5 カ月,IORT 群12 カ月であり,IORT の効果は認められなかったと報告している。

また,IORT にほかの治療法を併用することによって生存期間が改善したとする報告がある。Valentini らは,術前照射にIORT を併用した群の生存期間中央値が30 カ月で,IORT+術後照射の22 カ月,IORT 単独の13 カ月よりも有意に予後良好であったと報告している 12)レベルⅣb)。また,Ogawa らは,IORT を行った膵癌210 例の生存期間中央値は19.1カ月であり,特に化学療法を併用した群の2 年生存率が48.0%で,化学療法を併用していない群の2 年生存率34.8%よりも有意に良好であったと報告している 14)レベルⅣb)。

明日への提言

わが国からの多施設共同RCT により,膵癌に対する補助療法としてIORT 単独治療には生存延長効果がないことがエビデンスとして示された。しかし,補助化学療法または術前・術後照射などとの併用によるIORT の有用性が今後認められる可能性は否定できない。こうしたIORT とほかの治療法の併用効果に関しては今後の研究課題であろう。

引用文献

1) Kinoshita T, Uesaka K, Shimizu Y, et al. Effects of adjuvant intra-operative radiation therapy after curative resection in pancreatic cancer patients:Results of a randomized study by 11 institutions in Japan. J Clin Oncol 2009:27:15s(suppl;abstr 4622).

2) 木下平,中郡聡夫,上坂克彦,他.膵癌治癒切除後の補助療法としての術中放射線治療(IORT)の意義を問うRCT.日本外科学会雑誌 2010;111:161.

3) Hiraoka T, Kanemitsu K. Value of extended resection and intraoperative radiotherapy for resectable pancreatic cancer. World J Surg 1999;23:930-936.

4) Reni M, Panucci MG, Ferreri AJ, et al. Effect on local control and survival of electron beam intraoperative irradiation for resectable pancreatic adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:651-658.

5) Okamoto A, Matsumoto G, Tsuruta K, et al. Intraoperative radiation therapy for pancreatic adenocarcinoma:the Komagome hospital experience. Pancreas 2004;28:296-300.

6) O’Connor JK, Sause WT, Hazard LJ, et al. Survival after attempted surgical resection and intraoperative radiation therapy for pancreatic and periampullary adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1060-1066.

7) Yamaguchi K, Nakamura K, Kobayashi K, et al. ERT following IORT improves survival of patients with resectable pancreatic cancer. Hepatogastroenterology 2005;52:1244-1249.

8) Messick C, Hardacre JM, McGee MF, et al. Early experience with intraoperative radiotherapy in patients with resected pancreatic adenocarcinoma. Am J Surg 2008;195:308-311;discussion 312.

9) Ruano-Ravina A, Almazán Ortega R, Guedea F. Intraoperative radiotherapy in pancreatic cancer:a systematic review. Radiother Oncol 2008;87:318-325.

10) Valentini V, Morganti AG, Macchia G, et al. Intraoperative radiation therapy in resected pancreatic carcinoma:long-term analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:1094-1099.

11) Showalter TN, Rao AS, Rani Anne P, et al. Does intraoperative radiation therapy improve local tumor control in patients undergoing pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma? A propensity score analysis. Ann Surg Oncol 2009;16:2116-2122.

12) Valentini V, Calvo F, Reni M, et al. Intra-operative radiotherapy(IORT)in pancreatic cancer:joint analysis of the ISIORT-Europe experience. Radiother Oncol 2009;91:54-59.

13) Bachireddy P, Tseng D, Horoschak M, et al. Orthovoltage intraoperative radiation therapy for pancreatic adenocarcinoma. Radiat Oncol 2010;5:105.

14) Ogawa K, Karasawa K, Ito Y, et al;JROSG Working Subgroup of Gastrointestinal Cancers. Intraoperative radiotherapy for resected pancreatic cancer:a multi-institutional retrospective analysis of 210 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:734-742.


CQ 3-3 膵癌の術後化学放射線療法は推奨されるか??

アルゴリズムへ


推奨
膵癌に対する術後化学放射線療法の有用性は明らかではなく,試験的な位置づけとして行われるべきである(グレードC1)。

エビデンス

フルオロウラシルをベースにした術後化学放射線療法に関するメタアナリシスが2 編 1, 2)レベルⅠ)報告されている。Khanna らは,ランダム化比較試験(RCT)4 編と非ランダム化比較試験1編を用いて,生命予後を検討した 1)。RCTは,GITSG(n=49) 3)レベルⅡ4)レベルⅣa),NPST(n=61) 5)レベルⅡ),EORTC(n=207) 6)レベルⅡ),ESPAC(n = 217) 7)レベルⅡ)の4 編であり,非ランダム化比較試験はHopkins Group の論文(n = 174) 8)レベルⅢ)であった。結果は,手術単独に比べて術後の化学放射線療法(CRT)は2 年生存率を12%(95%CI:2〜22%)改善させ,有意差を認めた(p =0.022)。しかし,症例数が多い3 編の試験(Hopkins Group,EORTC,ESPAC)に限って検討すると,改善率は10%(95%CI:−1〜21%)に低下し,有意差は消失した(p =0.084)。以上の結果から,フルオロウラシルをベースとした術後化学放射線療法の有用性を支持する根拠は不十分と結論された。

Stocken らは,Norway グループ 9)レベルⅡ), ESPAC 7),EORTC 6),GITSG 4),日本からの報告 10)レベルⅡ),以上5 編875 例のRCT のうち,フルオロウラシルをベースとした類似のレジメンを用いたEORTC とESPAC の478 例についてメタアナリシスの検討を行った 2)。しかし,両者を併せたハザード比は1.09(95%CI:0.89〜1.32, p = 0.43)であり,有意差を認めなかった。また,生存期間中央値はCRT 群が15.8 カ月 (95%CI:13.9〜18.1),CRT を行わなかった群が15.2 カ月(95%CI:13.1〜18.2),2 年および5 年生存率はそれぞれCRT 群が30%と12%,CRT 非施行群が34%と17%でいずれも有意な差がなかった。予後因子別に比較したところ,CRT はR0 よりR1 でより有効(p = 0.04)であった。以上より,R0 切除では術後補助療法として化学放射線療法は推奨されないが,切除断端陽性のR1 切除の化学放射線療法の有用性についてはさらなる検討が必要とされた。

その後,オランダから2 編の補助動注化学放射線療法に関するRCT 11, 12)レベルⅡ)が報告された。切除後の膵癌および乳頭部癌患者120 例を補助動注化学放射線療法群59例と観察群61 例に分け,前向きに検討したところ,補助動注化学放射線療法群で無増悪期間は延長したが,全生存期間は延長しなかった 11)。また,アンケートでQOL を調査した論文では,補助動注化学放射線療法群で有意に疼痛(p = 0.02)と嘔気・嘔吐(p =0.01)の症状が減少し,全体のQOLは改善する傾向を示した(p=0. 08) 12)

また,後ろ向き研究ではあるが,大規模な症例を集積し術後放射線化学療法を検討した報告が5 編 13-17)レベルⅣb)ある。これらの報告では,補助化学放射線療法は予後を改善させたとしている。

現在,膵癌に対する化学療法の中心はゲムシタビン塩酸塩であることから,ゲムシタビン塩酸塩を中心とした補助化学放射線療法のレジメンが検討されているが,3 編の報告にとどまる 18, 19)レベルⅣb20)レベルⅡ)。これらはいずれも小規模な臨床試験であり,いまだ有用性を示すに至っていない。

術後化学放射線療法〔総線量50.4Gy/5.5 週の体外照射+フルオロウラシル(250mg/m2/日,静注)〕の前後に,フルオロウラシルとゲムシタビン塩酸塩のいずれかを静注するレジメンが有効か否かを無作為に比較した試験がある(RTOG 9704) 21)レベルⅡ)。膵頭部癌患者ではゲムシタビン塩酸塩群のほうがフルオロウラシル群よりも,生存期間中央値(20.5 カ月 vs 16.9 カ月)や3 年生存率(31%vs 22%)の点で優れていたが,有意な差ではなかった。RTOG 9704 の長期予後をみた論文 22)レベルⅡ)が報告されたが,5 年生存率も同様に有意差はなかった。

明日への提言

RCT の結果からはフルオロウラシルをベースとした膵癌に対する補助化学放射線療法の有用性は証明されなかった。しかし,R1 切除症例に対し有用である可能性が示されたこと,後ろ向き研究ではあるが多数例の報告から予後を延長させる可能性が示されていること,ゲムシタビン塩酸塩による補助化学放射線療法の解析がいまだに不十分であることから,今後さらなる検討が必要である。

引用文献

1) Khanna A, Walker GR, Livingstone AS, et al. Is adjuvant 5-FU-based chemoradiotherapy for resectable pancreatic adenocarcinoma beneficial? A meta-analysis of an unanswered question. J Gastrointest Surg 2006;10:689-697.

2) Stocken DD, Büchler MW, Dervenis C, et al;Pancreatic Cancer Meta-analysis Group. Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. Br J Cancer 2005;92:1372-1381.

3) The Gastrointestinal Tumor Study Group. A multi-institutional comparative trial of radiation therapy alone and in combination with 5-fluorouracil for locally unresectable pancreatic carcinoma. Ann Surg 1979;189:205-208.

4) Gastrointestinal Tumor Study Group. Further evidence of effective adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection of pancreatic cancer. Cancer 1987;59:2006-2010.

5) Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch Surg 1985;120:899-903.

6) Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region:phaseⅢtrial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg 1999;230:776-782.

7) Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al;European Study Group for Pancreatic Cancer. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004;350:1200-1210.

8) Yeo CJ, Abrams RA, Grochow LB, et al. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma:postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience. Ann Surg 1997;225:621-633;discussion 633-636.

9) Bakkevold KE, Arnesjø;B, Dahl O, et al. Adjuvant combination chemotherapy(AMF)following radical resection of carcinoma of the pancreas and papilla of Vater--results of a controlled, prospective, randomised multicentre study. Eur J Cancer 1993;29A:698-703.

10) Takada T, Amano H, Yasuda H, et al;Study Group of Surgical Adjuvant Therapy for Carcinomas of the Pancreas and Biliary Tract. Is postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phaseⅢmulticenter prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer 2002;95:1685-1695.

11) Morak MJ, van der Gaast A, Incrocci L, et al. Adjuvant intra-arterial chemotherapy and radiotherapy versus surgery alone in resectable pancreatic and periampullary cancer:a prospective randomized controlled trial. Ann Surgery 2008;248:1031-1041.

12) Morak MJ, Pek CJ, Kompanje EJ, et al. Quality of life after adjuvant intra-arterial chemotherapy and radiotherapy versus surgery alone in resectable pancreatic and periampullary cancer:a prospective randomized controlled study. Cancer 2010;15:830-836.

13) Hsu CC, Herman JM, Corsini MM, et al. Adjuvant chemoradiation for pancreatic adenocarcinoma:the Johns Hopkins Hospital-Mayo Clinic collaborative study. Ann Surg Oncol 2010;17:981-990.

14) Corsini MM, Miller RC, Haddock MG, et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy for pancreatic carcinoma:the Mayo Clinic experience(1975-2005). J Clin Oncol 2008;26:3511-3516.

15) You DD, Lee HG, Heo JS, et al. Prognostic factors and adjuvant chemoradiation therapy after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. J Gastointest Surg 2009;13:1699-1706.

16) Merchant NB, Rymer J, Koehler EA, et al. Adjuvant chemoradiation therapy for pancreatic adenocarcinoma:who really benefits? J Am Coll Surg 2009;208:829-838.

17) Yang R, Cheung MC, Byrne MM, et al. Survival effects of adjuvant chemoradiotherapy after resection for pancreatic carcinoma. Arch Surg 2010;145:49-56.

18) Abrams RA, Winter KA, Regine WF, et al. Failure to adhere to protocol specified radiation therapy guidelines was associated with decreased survival in RTOG 9704--a Phase Ⅲ;trial of adjuvant chemotherapy and chemoradiotherapy for patients with resected adenocarcinoma of the pancreas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:809-816.

19) Ozkok S, Demirci S, Yalman D, et al. Postoperative gemcitabine alone and concurrent with radiation therapy in locally advanced pancreatic carcinoma. Tumori 2010;96:560-567.

20) Van Laethem JL, Hammel P, Mornex F, et al. Adjuvant gemcitabine alone versus gemcitabine-based chemoradiotherapy after curative resection for pancreatic cancer:a randomized EORTC-40013-22012/FFCD-9203/GERCOR phaseⅡstudy. J Clin Oncol 2010;28:4450-4456.

21) Regine WF, Winter KA, Abrams RA, et al. Fluorouracil vs gemcitabine chemotherapy before and after fluorouracil-based chemoradiation following resection of pancreatic adenocarcinoma:a randomized controlled trial. JAMA 2008;299:1019-1026.

22) Regine WF, Winter KA, Abrams R, et al. Fluorouracil-based chemoradiation with either gemcitabine or fluorouracil chemotherapy after resection of pancreatic adenocarcinoma:5-year analysis of the U.S. Intergroup/RTOG 9704 Phase Ⅲ;trial. Ann Surg Oncol 2011;18:1319-1326.


CQ 3-4 術後補助化学療法を行うことは推奨されるか?

アルゴリズムへ


推奨
術後補助化学療法は切除単独に比べ良好な治療成績を示しており,実施することが勧められる(グレードA)。術後補助療法のレジメンはS-1 単独療法が推奨され(グレードA),S-1 に対する忍容性が低い症例などではゲムシタビン塩酸塩単独療法が勧められる(グレードB)。

エビデンス

  1. 術後補助化学療法と切除単独との比較検討

    術後補助化学療法と切除単独を比較したランダム化比較試験は,欧州およびわが国を中心に行われてきた。ノルウェーで行われた試験では,61 名の根治切除後の患者をフルオロウラシル+ドキソルビシン塩酸塩+マイトマイシンC(AMF)療法施行群と切除単独群に無作為に割り付け,AMF 療法施行群の生存期間中央値が切除単独群よりも有意に良好であることを示したが 1)レベルⅡ),61 名の中に14 名の乳頭部癌患者を含んでいた点で,研究デザインに課題を含んでいた。わが国で行われた試験では,508 例の膵・胆道癌切除例をフルオロウラシル+マイトマイシンC 療法群と切除単独群に無作為に割り付けたが,このうち膵癌158 例のサブグループにおいては,生存に対する補助化学療法の有効性は示されなかった 2)レベルⅡ)。また,89 例の膵癌切除例をフルオロウラシル+シスプラチン* 療法群と切除単独群に無作為に割り付けたわが国の試験においても,補助化学療法の生存に対する有効性は示されなかった 3)レベルⅡ)。

    一方ドイツを中心に,膵癌切除後の354 例をゲムシタビン塩酸塩単剤による補助化学療法群と切除単独群に無作為に割り付けたCONKO-001 試験が行われ,補助化学療法による無再発生存期間の有意な延長が示された 4)レベルⅡ)。当初は,補助化学療法が生存期間の有意な延長を示すには至らなかった(p = 0.06)が,その後の長期の追跡調査では,無再発生存期間のみならず,生存期間をも有意に延長させることが報告された 5)レベルⅡ)。またわが国では,118 例の膵癌切除後の患者をゲムシタビン塩酸塩による補助化学療法群と切除単独群に無作為に割り付けたJSAP-02 試験が行われ,CONKO-001 試験の当初の報告と同様,ゲムシタビン塩酸塩による補助化学療法が無再発生存期間の有意な延長をもたらすことが報告された 6)レベルⅡ)。

  2. フルオロウラシル+ホリナートカルシウム*併用療法およびゲムシタビン塩酸塩による術後補助療法

    European Study Group of Pancreatic Cancer(ESPAC)では,膵癌切除後の289 例をtwo-by-two factorial design によって化学療法(フルオロウラシル+ホリナートカルシウム*)群,フルオロウラシル併用化学放射線療法群,化学放射線療法+化学療法群,切除単独群の4 群に無作為に割り付け,化学放射線療法を含む2 群 vs 化学放射線療法を含まない2 群,化学療法を含む2 群 vs 化学療法を含まない2群において生存期間を比較した(ESPAC-1 試験)。この結果,化学放射線療法を含む2 群の生存期間は,化学放射線療法を含まない2 群の生存期間よりも劣った(p = 0.05)が,フルオロウラシルをベースとする化学療法を含む2 群は,化学療法を含まない2 群よりも有意に生存期間が良好であった(p=0.009)ことが示された 7)レベルⅡ)。

    また,その後ESPAC は,1,088 例の膵癌切除後の患者をフルオロウラシル+ホリナートカルシウム* による補助化学療法群とゲムシタビン塩酸塩による補助化学療法群に無作為に割り付けたESPAC-3 試験を行い,ゲムシタビン塩酸塩群とフルオロウラシル+ホリナートカルシウム*群の間に生存期間の有意な差はなかったが,重篤な有害事象はゲムシタビン塩酸塩群のほうがフルオロウラシル+ホリナートカルシウム* 群よりも有意に少なかったことを報告した 8)レベルⅡ)。

    以上のことより,術後補助化学療法,特にゲムシタビン塩酸塩を用いた術後補助化学療法は,切除単独に比べて,無再発生存期間および生存期間において有意に良好な成績を示し,またゲムシタビン塩酸塩はフルオロウラシル+ホリナートカルシウム* よりも重篤な有害事象が少なかったことから,2012 年までは術後補助化学療法の標準治療はゲムシタビン塩酸塩であると位置づけられていた。

  3. S-1 による術後補助療法

    わが国の膵癌補助化学療法研究グループ(JASPAC)は,膵癌切除後の補助化学療法におけるゲムシタビン塩酸塩療法とS-1 療法の第Ⅲ相比較試験(JASPAC-01)を行い,S-1 がゲムシタビン塩酸塩に比べて,膵癌切除後の全生存および無再発生存を有意に延長させることを,2013 年のGastrointestinal Cancers Symposium で発表した。JASPAC-01 では,肉眼的に根治切除が施行された膵癌患者385 例が登録され,術後の補助化学療法としてゲムシタビン塩酸塩施行群とS-1 施行群に無作為に割り付けられた。最終登録から2 年1 カ月目の追跡データで中間解析がなされ,術後2 年生存率はS-1 群:70%,ゲムシタビン塩酸塩群:53%,S-1 のゲムシタビン塩酸塩群に対する死亡をイベントとするハザード比は0.56 であり,S-1 はゲムシタビン塩酸塩に比べて有意に全生存を改善する(p<0.001)ことが示された。また,2 年無再発生存率および無再発生存期間中央値は,S-1 群が49%, 23.2カ月,ゲムシタビン塩酸塩群が29%,11.2 カ月であり,S-1 はゲムシタビン塩酸塩に比べて無再発生存も有意に改善する(p<0.001)ことが示された 9)レベルⅡ)。

    以上のことから,2013 年現在では,膵癌の術後補助化学療法としてはS-1 単独療法を行うことが推奨される。その際のレジメンはJASPAC-01 に準じて,体表面積に応じて1 回40〜60mg(体表面積1.25m2 未満:40mg,1.25m2 以上1.5m2 未満:50mg,1.5m2 以上:60mg)のS-1 を1 日2 回経口投与(1 日量80〜120mg),これを28 日間連続投与し,その後14 日間の休薬期間を設け,以上6 週を1 コースとし4 コース繰り返すことが推奨される。

    一方,術後コントロール不良の下痢や経口摂取が不十分な症例など,S-1 の忍容性が低いと考えられる場合は,比較的消化器毒性が低いゲムシタビン塩酸塩を用いた術後補助療法が勧められる。

明日への提言

術後補助化学療法の標準治療は,従来のゲムシタビン塩酸塩から新たにS-1 に切り替えられた。今後数年の間に,ゲムシタビン塩酸塩と経口フッ化ピリミジンとの併用療法の臨床試験の結果が明らかになる予定である。今後,これらの臨床試験の結果にも注目したい。

引用文献

1) Bakkevold KE, Arnesjø;B, Dahl O, et al. Adjuvant combination chemotherapy(AMF)following radical resection of carcinoma of the pancreas and papilla of Vater--results of a controlled, prospective, randomised multicentre study. Eur J Cancer 1993;29A:698-703.

2) Takada T, Amano H, Yasuda H, et al;Study Group of Surgical Adjuvant Therapy for Carcinomas of the Pancreas and Biliary Tract. Is postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phaseⅢmulticenter prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer 2002;95:1685-1695.

3) Kosuge T, Kiuchi T, Mukai K, et al;Japanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer(JSAP). A multicenter randomized controlled trial to evaluate the effect of adjuvant cisplatin and 5-fluorouracil therapy after curative resection in cases of pancreatic cancer. Jpn J Clin Oncol 2006;36:159-165.

4) Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer:a randomized controlled trial. JAMA 2007;297:267-277.

5) Neuhaus P, Riess H, Post S, et al;Deutsche Krebsgesellschaft(CAO/AIO). CONKO-001:Final results of the randomized, prospective, multicenter phaseⅢtrial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer(PC). J Clin Oncol 2008;26:abstr LBA4504.

6) Ueno H, Kosuge T, Matsuyama Y, et al. A randomised phaseⅢtrial comparing gemcitabine with surgery-only in patients with resected pancreatic cancer:Japanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. Br J Cancer 2009;101:908-915.

7) Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al;European Study Group for Pancreatic Cancer. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004;350:1200-1210.

8) Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, et al;European Study Group for Pancreatic Cancer. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection:a randomized controlled trial. JAMA 2010;304:1073-1081.

9) Uesaka K, Fukutomi A, Boku N, et al. Randomized phaseⅢtrial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus S-1 for patients with resected pancreatic cancer(JASPAC-01 study). J Clin Oncol 2013;31(suppl):abstr 145.


4 放射線療法

CQ 4-1 局所進行切除不能膵癌に対して推奨される一次治療は何か?

アルゴリズムへ


推奨
局所進行切除不能膵癌に対する一次治療としては,化学放射線療法または化学療法単独による治療が推奨される(グレードA)(化学放射線療法,化学療法の具体的な治療レジメンは,CQ4-2CQ5-2において推奨する)。

エビデンス

切除は困難であるが遠隔転移を認めない局所進行切除不能膵癌を対象とした放射線療法単独,化学放射線療法,化学療法単独に関するランダム化比較試験としては,古くは1988 年までに報告された4 つの試験 1-4)と,実際の登録が1980 年代(発表は2005 年)に行われた1 つの試験 5)の,計5 つの試験がある。その後14 年間ランダム化比較試験の報告はなかったが,2002 年以降に化学放射線療法,化学療法単独,支持療法に関する4 つのランダム化比較試験が報告された 6-9)。それらのランダム化比較試験の結果をまとめ(表4),局所進行切除不能膵癌に対して推奨される一次治療について検討した。

  1. 化学放射線療法と放射線療法単独の比較(3 つのランダム化比較試験)

    米国のMoertel らは,局所進行切除不能消化器癌187 例(膵癌64 例)に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群と放射線療法単独群(プラセボとして生理食塩水を点滴)とに分ける二重盲検によるランダム化比較試験を施行し,化学放射線療法群の生存期間が放射線療法単独群に比し有意に良好であることを1969 年に報告している(生存期間中央値は化学放射線療法群が10.4 カ月,放射線療法単独群が6.3カ月) 1)レベルⅡ)。その後,米国のGastrointestinal Tumor Study Group(GITSG)は,局所進行切除不能膵癌に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群 (40Gy 群,60Gy 群)と放射線療法単独群とに割り付けるランダム化比較試験を施行し,化学放射線療法群の生存期間が有意に良好であることを1981 年に報告した(生存期間中央値は40Gy の化学放射線療法群が10.6 カ月,60Gy の化学放射線療法群が10.1 カ月,放射線療法単独群が5.7 カ月) 2)レベルⅡ)。一方,米国のEastern Cooperative Oncology Group(ECOG)は,局所進行切除不能膵癌104 例に対してフルオロウラシルとマイトマイシンC 併用化学放射線療法群と放射線療法単独群とに割り付けるランダム化比較試験を実施し(登録期間は1983 年から1989 年),両群間には生存期間の差がなかったことを2005 年に報告した(生存期間中央値は化学放射線療法群が8.4 カ月,放射線療法単独群が7.1 カ月) 5)レベルⅡ)。この試験の化学放射線療法群ではフルオロウラシルとマイトマイシンC による2 剤の抗がん薬併用のために有害事象の発現割合が有意に高く(p=0.0002),これが生存期間の向上に結びつかなかった可能性がある。

    以上のことから,化学放射線療法の生存期間は放射線療法単独に比し有意に良好と考えられる。

  2. 化学放射線療法と支持療法の比較(1 つのランダム化比較試験)

    日本のShinchi らは,局所進行切除不能膵癌31 例に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群と無治療群とに割り付けるランダム化比較試験を施行し,化学放射線療法群の生存期間が有意に良好であることを2002 年に報告している(生存期間中央値は化学放射線療法群が13.2 カ月,無治療群が6.4 カ月) 6)レベルⅡ)。有害事象に関して,化学放射線療法群のgrade 3 の割合は6.3%であった。

  3. 化学放射線療法と化学療法単独の比較(4 つのランダム化比較試験)

    米国のECOG は,局所進行切除不能膵癌91 例に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群とフルオロウラシルによる化学療法単独群とに割り付けるランダム化比較試験を施行し,両群間には明らかな差がないことを1985 年に報告している(生存期間中央値は化学放射線療法群が8.3 カ月,化学療法単独群が8.2 カ月) 3)レベルⅡ)。この試験では放射線の総線量が40Gy と少ないという指摘がある。一方,米国のGITSG は,局所進行切除不能膵癌43 例に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群とストレプトゾシン* +マイトマイシンC+フルオロウラシルによる化学療法単独群とに割り付けるランダム化比較試験を施行し,化学放射線療法群の生存期間が有意に良好であることを1988 年に報告した(生存期間中央値は化学放射線療法群が10.5 カ月,化学療法単独群が8.0 カ月) 4)レベルⅡ)。

    近年,化学放射線療法とゲムシタビン塩酸塩による化学療法単独の2 つのランダム化比較試験が報告されている。1 つはフランスのFédération Francophone de Cancérologie Digestive/Société;Francophone de Radiotherapié;Oncologique(FFCD/SFRO)が,局所進行切除不能膵癌119 例に対してフルオロウラシル+シスプラチン併用化学放射線療法群と,ゲムシタビン塩酸塩による化学療法単独群とに割り付けるランダム化試験を実施したもので,化学療法単独群の生存期間が有意に良好であることを2008 年に報告している(生存期間中央値は化学放射線療法群が8.6 カ月,化学療法単独群が13.0 カ月) 8)レベルⅡ)。有害事象に関して,grade 3〜4 の割合は一次療法中と維持療法中のどちらも化学放射線療法群で有意に高かった(一次療法中,維持化学療法中で各々,化学放射線療法群が65.5%,78.1%,化学療法単独群が40.0%,40.0%)。この試験の化学放射線療法群の生存期間が従来の報告よりも不良な理由として,フルオロウラシルとシスプラチン併用のために有害事象が強く,維持化学療法のゲムシタビン塩酸塩の投与回数と総投与量が有意に低かったことが関係していると考えられている。一方,米国のECOG は局所進行切除不能膵癌71 例に対してゲムシタビン塩酸塩併用化学放射線療法群とゲムシタビン塩酸塩による化学療法単独群とに割り付けるランダム化比較試験を実施し,化学放射線療法群の生存期間が有意に良好であることを2011 年に報告している(生存期間中央値は化学放射線療法群が11.1 カ月,化学療法単独群が9.2 カ月) 9)レベルⅡ)。有害事象に関して,grade 4〜5 の割合は化学放射線療法群で高かったが(化学放射線療法群が41%,化学療法単独群が9%),grade 3〜4 の割合は両群で差はなかった(化学放射線療法群が77%,化学療法単独群が79%)。これら2 つの試験は登録集積が遅く,途中で試験が終了しているため,試験の質に対する疑問が呈されている。

    以上のことから,現時点で化学放射線療法と化学療法単独の優位性を結論付けることはできない。

  4. 結論

    13 より局所進行切除不能膵癌に対しては,12 で述べたように放射線療法単独または支持療法との比較からは化学放射線療法が推奨される。また,3 で述べたように化学放射線療法と化学療法単独のランダム化比較試験は相反する結果であり,その優劣について一定のコンセンサスは得られていない。化学放射線療法と化学療法単独治療はすでに実地診療として広く浸透しており,安全性も高いことからどちらも一次治療として推奨され得ると判断した。


* 保険未収載の検査・治療

表4 局所進行切除不能膵癌に対するランダム化比較試験
報告者
臨床試験グループ
報告年 化学放射線療法 放射線
療法
化学
療法
維持化
学療法
患者数 生存期間
中央値(月)
p

Moertel 1)

1969 35〜40Gy+5-FU

40Gy


32
32
10.4
6.3
<;0.05

Moertel 2)
GITSG

1981 40Gy+5-FU
60Gy+5-FU


60Gy


5-FU
5-FU
28
31
25
10.6
10.1
5.7
<;0.01
<;0.01

Klaassen 3)
ECOG

1985 40Gy+5-FU


5-FU
5-FU
5-FU
47
44
8.3
8.2
n.s.

GITSG 4)

1988 54Gy+5-FU


SMF
SMF
SMF
22
21
10.5
8.0
0.02

Cohen 5)
ECOG

2005 59.4Gy+5-FU+MMC

59.4Gy


55
49
8.4
7.1
0.16

Shinchi 6)

2002 50.4Gy+5-FU


5-FU
16
15
13.2
6.4
0.0009

Li 7)

2003 50. 4〜61. 2 Gy+5-FU
50. 4〜61. 2 Gy+GEM


GEM
GEM
16
18
6.7
14.5
0.027

Chauffert 8)
FFCD/SFRO

2008 60 Gy+5 -FU+CDDP


GEM
GEM
GEM
59
60
8.6
13.0
0.03

Loehrer 9)
ECOG

2011 50.4Gy+GEM


GEM
GEM
GEM
34
37
11.1
9.2
0.017

5-FU:フルオロウラシル
MMC:マイトマイシンC
GEM:ゲムシタビン塩酸塩

CDDP:シスプラチン
SMF:ストレプトゾシン*,マイトマイシンC,フルオロウラシル
n.s.:有意差なし

明日への提言

局所進行切除不能膵癌の治療成績は,ゲムシタビン塩酸塩やS-1 などの新規抗がん薬を用いた治療により少しずつ向上してきているが(CQ4-2CQ5-2),まだ満足いくものではなく,臨床試験での治療開発が望まれる状況である。化学放射線療法の利点としては,化学療法単独に比し,2 年生存割合などの中長期的な生存割合の向上を図れることや,局所制御による疼痛緩和が期待できることなどがある(CQ4-6)。一方,化学療法単独の利点は,化学放射線療法に比し有害事象が軽く,外来治療が可能なことが挙げられる。治療方針決定の際には,それぞれの治療の有効性とともに治療方法・治療スケジュール,有害事象なども含めた説明をすることが必要である。また今後の臨床試験によって両治療法の優劣や位置づけを明らかにすることが重要である。

引用文献

1)Moertel CG, Childs DS Jr, Reitemeier RJ, et al. Combined 5-fluorouracil and supervoltage radiation therapy of locally unresectable gastrointestinal cancer. Lancet 1969;2:865-867.

2)Moertel CG, Frytak S, Hahn RG, et al. Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma:a randomized comparison of high dose(6000 rads)radiation alone, moderate dose radiation(4000 rads+5-fluorouracil), and high dose radiation+5-fluorouracil:The Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 1981;48:1705-1710.

3)Klaassen DJ, MacIntyre JM, Catton GE, et al. Treatment of locally unresectable cancer of the stomach and pancreas:a randomized comparison of 5-fluorouracil alone with radiation plus concurrent and maintenance 5-fluorouracil--an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1985;3:373-378.

4)Gastrointestinal Tumor Study Group. Treatment of locally unresectable carcinoma of the pancreas:comparison of combined-modality therapy(chemotherapy plus radiotherapy)to chemotherapy alone. J Natl Cancer Inst 1988;80:751-755.

5)Cohen SJ, Dobelbower R Jr, Lipsitz S, et al. A randomized phaseⅢstudy of radiotherapy alone or with 5-fluorouracil and mitomycin-C in patients with locally advanced adenocarcinoma of the pancreas:Eastern Cooperative Oncology Group study E8282. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:1345-1350.

6)Shinchi H, Takao S, Noma H, et al. Length and quality of survival after external-beam radiotherapy with concurrent continuous 5-fluorouracil infusion for locally unresectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:146-150.

7)Li CP, Chao Y, Chi KH, et al. Concurrent chemoradiotherapy treatment of locally advanced pancreatic cancer:gemcitabine versus 5-fluorouracil, a randomized controlled study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:98-104.

8)Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al. PhaseⅢtrial comparing intensive induction chemoradiotherapy(60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin)followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. Ann Oncol 2008;19:1592-1599.

9)Loehrer PJ Sr, Feng Y, Cardenes H, et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer:an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2011;29:4105-4112.


CQ 4-2 局所進行切除不能膵癌に対して推奨される化学放射線療法は何か?

アルゴリズムへ


推奨
局所進行切除不能膵癌に対して,放射線療法を行う場合には,フッ化ピリミジン系抗がん薬またはゲムシタビン塩酸塩との併用が推奨される(グレードB)。
放射線療法については,3 次元治療計画を行い,腫瘍に対する正確な照射と正常臓器への線量低減を図ることが推奨される。

エビデンス

局所進行切除不能膵癌に対する化学放射線療法について,これまでに得られているエビデンスを検証した。

フルオロウラシルは古くから消化器癌の治療薬として用いられてきたが,放射線の増感剤としてもその有効性が知られており,多くの固形癌に対して併用療法が試みられてきた。切除不能膵癌の標準治療として化学放射線療法が推奨される根拠となった3 つのランダム化比較試験においても,フルオロウラシルをベースとした化学療法が用いられており 1-3)レベルⅡ),また米国の『NCCN ガイドライン』(2012 年版)においては,総線量45〜54Gy(1 回1.8〜2.4Gy)の放射線療法にフルオロウラシルをベースとした化学療法の同時併用が推奨されている。

しかしながら,その具体的なレジメンについてはいまだ研究段階であり,一定のコンセンサスは得られていない。フルオロウラシルはその暴露時間が長いほど,放射線に対する増感作用が増強することが知られており,放射線との併用療法において,持続静注(protracted venous infusion;PVI)がボーラス静注より効果の面で優れていることが,直腸癌(Ⅱ〜Ⅲ期)に対するランダム化比較試験において示されている。これに基づき,膵癌の治療においても,フルオロウラシル持続静注と放射線とのさまざまな併用療法が試みられてきたが,ランダム化比較試験を行うには至っておらず,後ろ向きの比較検討においては,治療強度,生存期間において,持続静注の優位性を示すことはできなかった 4)レベルⅢ)。

一方,2006 年,膵癌に対して新規に保険適応が認可されたS-1 は,フルオロウラシル持続静注と同様,血中フルオロウラシル濃度をより高濃度でかつ長時間持続させる作用をもち,ほかの癌種においても放射線療法との併用効果が期待される薬剤である。膵癌に対する放射線療法との併用については,第Ⅰ,Ⅱ相試験の報告があり,全生存期間は12.9〜16.8 カ月(中央値)であった 5-8)レベルⅢ)。これらの試験における放射線療法のレジメンには,従来のフルオロウラシル併用レジメンと同様に50Gy 程度の線量(1 回1.8Gy にて1 日1 回または1 回1.25Gy にて1 日2 回)が用いられている。フルオロウラシル併用化学放射線療法との比較試験はこれまでにないが,経口薬であることの利便性により,『NCCN ガイドライン』(2012 年版)においては同じくフッ化ピリミジン系経口抗がん薬であるカペシタビン*が選択肢として挙げられている。

なお,シスプラチンについても,放射線増感作用を期待し併用が試みられたが,シスプラチン単剤少量連日投与での同時併用においては毒性が強く,有効性は示されなかった 9)レベルⅢ)。

ゲムシタビン塩酸塩はフルオロウラシルとのランダム化比較試験の結果,切除不能膵癌に対する一次化学療法と位置づけられているが,放射線療法との併用については,まとまった比較試験がない。ただし,膵癌への使用が開始されてから現在までに,第Ⅰ,Ⅱ相試験を中心とした研究結果は数多く報告されている 10, 11, 13, 15)レベルⅢ12)レベルⅣb14)レベルⅡ)(日本では2002 年より保険適用)。その治療成績は全生存期間で8.2〜16.6 カ月(中央値)と幅はあるものの,2〜3 年を超える長期生存例も散見されることが特徴のひとつである。ただし,消化管への毒性などの合併症の割合も高く,安全性が確認されていないレジメンは併用療法として使用されるべきではない。薬剤の投与量,放射線療法の照射線量や照射スケジュールなどについてはいまだコンセンサスは得られていないが,これまでの方向性としては大きく2 つの方法に分けることができる。ひとつは,通常分割法を用いた45〜54Gy〔1 回1.8Gy〜2.0Gy,生物学的等価線量(biologically effective dose;BED)60〜65Gy〕の放射線療法に少量のゲムシタビン塩酸塩(通常投与量の25〜60%程度,或いは100mg/m2以下の低用量で週2 回投与)を同時併用するレジメン 10, 11, 13-15),もう一方は,総線量,分割回数(照射期間)を減じた放射線療法(例として,総線量36Gy,1 回2.4Gy,BED 45Gy)に高濃度のゲムシタビン塩酸塩(1,000mg/m2)を併用する方法である 12)。前者は,ある程度広い範囲の照射野を設定し(多くは予防的リンパ節領域を含む),有害事象が許容できる最大投与量での薬剤の増感作用を期待したものであり,後者は,臨床標的体積に予防的リンパ節領域をまったく含まない方法で周囲臓器への有害事象を物理的に軽減し,局所治療と同時に全身治療を強化することを狙いとしたものである。リンパ節領域の予防照射については議論の分かれるところであるが,詳細はCQ4-3 を参照されたい。また,化学放射線療法の前に導入化学療法を行うレジメンも近年試みられている 16)レベルⅢ)。遠隔転移が早期に顕在化する症例(局所療法である放射線療法の上乗せ効果が小さいと考えられる症例)を選別することが目的のひとつと考えられているが,化学療法を先行することで,放射線療法のコンプライアンスや感受性も何らかの影響を受ける可能性があり,全体的な治療効果としては,今後の検証結果を待つ必要がある(詳細はCQ4-4 を参照)。

なお,照射方法については,高エネルギーのX線を用いることが望ましく,リスク臓器への線量を考慮し3 次元治療計画を行うことが推奨される。体幹部定位放射線治療(stereotactic body radiation therapy;SBRT)や強度変調放射線治療(intensity modulated radiation therapy;IMRT)などの高精度治療や粒子線治療の導入も近年試みられている。いずれも周囲臓器への有害事象を増強させることなく線量増加を行うことを目的としたものであるが,現時点ではいまだ研究レベルである。

以上より,現時点において,局所進行切除不能膵癌に対して化学放射線療法を行う場合,フッ化ピリミジン系抗がん薬またはゲムシタビン塩酸塩との併用が推奨される。併用時の具体的なレジメンについてはいまだ一定のコンセンサスは得られていないが,放射線療法に関しては高エネルギーのX 線を用い,リスク臓器への線量を考慮し3 次元治療計画を行うことが望ましい。

明日への提言

一般的に,膵癌は早期に遠隔転移をきたす率が高く,局所進行切除不能膵癌に対する治療においては,局所治療と全身療法とのバランスが重要と考えられる。化学放射線療法におけるレジメンの完遂率,有効性については,放射線療法の線量や照射野の設定,線量分割,照射方法によっても大きく影響されることに注意されたい。また,現在進行しつつある分子レベルでの研究成果に基づき,個々の進行パターンや効果を予測し治療法を選択する試みも進められており,今後の発展が期待される。

いずれにしても,過去20 年間における放射線治療技術の進歩を膵癌治療へすみやかに,かつ適切に反映させる努力が望まれる。

引用文献

1) Moertel CG, Childs DS Jr, Reitemeier RJ, et al. Combined 5-fluorouracil and supervoltage radiation therapy of locally unresectable gastrointestinal cancer. Lancet 1969;2:865-867.

2) Moertel CG, Frytak S, Hahn RG, et al. Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma:a randomized comparison of high dose(6000 rads)radiation alone, moderate dose radiation(4000 rads+5-fluorouracil), and high dose radiation+5-fluorouracil:The Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 1981;48:1705-1710.

3) Gastrointestinal Tumor Study Group. Treatment of locally unresectable carcinoma of the pancreas:comparison of combined-modality therapy(chemotherapy plus radiotherapy)to chemotherapy alone. J Natl Cancer Inst 1988;80:751-755.

4) Mehta VK, Poen JC, Ford JM, et al. Protracted venous infusion 5-fluorouracil with concomitant radiotherapy compared with bolus 5-fluorouracil for unresectable pancreatic cancer. Am J Clin Oncol 2001;24:155-159.

5) Kim HM, Bang S, Park JY, et al. Phase Ⅱ;trial of S-1 and concurrent radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2009;63:535-541.

6) Sudo K, Yamaguchi T, Ishihara T, et al. Phase Ⅱ;study of oral S-1 and concurrent radiotherapy in patients with unresectable locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011;80:119-125.

7) Shinchi H, Maemura K, Mataki Y, et al. A phaseⅡstudy of oral S-1 with concurrent radiotherapy followed by chemotherapy with S-1 alone for locally advanced pancreatic cancer. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2012;19:152-158.

8) Ikeda M, Ioka T, Ito Y, et al. A multicenter Phase Ⅱ;trial of S-1 with concurrent radiation therapy for locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85:163-169.

9) Okusaka T, Okada S, Tokuuye K, et al. Lack of effectiveness of radiotherapy combined with cisplatin in patients with locally advanced pancreatic carcinoma. Cancer 2001;91:1384-1389.

10) Blackstock AW, Tepper JE, Niedwiecki D, et al. Cancer and leukemia group B(CALGB)89805:phaseⅡchemoradiation trial using gemcitabine in patients with locoregional adenocarcinoma of the pancreas. Int J Gastrointest Cancer 2003;34:107-116.

11) Okusaka T, Ito Y, Ueno H, et al. PhaseⅡstudy of radiotherapy combined with gemcitabine for locally advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2004;91:673-677.

12) Murphy JD, Adusumilli S, Griffith KA, et al. Full-dose gemcitabine and concurrent radiotherapy for unresectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:801-808.

13) Girard N, Mornex F, Bossard N, et al. Estimating optimal dose of twice-weekly gemcitabine for concurrent chemoradiotherapy in unresectable pancreatic carcinoma:mature results of GEMRT-01 Phase I trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:1426-1432.

14) Loehrer PJ Sr, Feng Y, Cardenes H, et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer:an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J clin Oncol 2011;29:4105-4112.

15) Shibuya K, Oya N, Fujii T, et al. Phase Ⅱstudy of radiation therapy combined with weekly low-dose gemcitabine for locally advanced, unresectable pancreatic cancer. Am J Clin Oncol 2011;34:115-119.

16) Kurt E, Kurt M, Kanat O, et al. PhaseⅡstudy of induction chemotherapy with gemcitabine plus 5-fluorouracil followed by gemcitabine-based concurrent chemoradiotherapy for unresectable locally advanced pancreatic cancer. Tumori 2006;92:481-486.


CQ 4-3
局所進行切除不能膵癌に対する外部放射線療法では,どのような臨床標的体積を設定するのがよいか?

アルゴリズムへ


推奨
局所進行切除不能膵癌に対する外部放射線療法では,肉眼的腫瘍体積と転移頻度の高いリンパ節群のみを含んだ臨床標的体積にすることが勧められる(グレードC1)。

エビデンス

局所進行切除不能膵癌に対しては,化学放射線療法を行うことが推奨されている(CQ4-1)。その際の放射線療法の臨床標的体積(clinical target volume;CTV)として,肉眼的腫瘍体積(gross tumor volume;GTV)に局所の顕微鏡的進展のみを加えるだけでなく,腫大のないリンパ節領域(予防的リンパ節領域)を含める必要があるかについて検討した。

膵癌はリンパ管浸潤や神経周囲浸潤の頻度が高いため,特に欧米では予防的リンパ節領域としてTh11 からL3 付近までの傍大動脈リンパ節領域を含んだ照射野で治療が行われてきた。術後化学放射線療法の場合は,現在でも予防的リンパ節領域を含めた広い照射野が用いられることが多い。

しかし局所進行切除不能膵癌に対しては,原発巣自体の制御が困難であり,予防的リンパ節領域まで照射野に含める意義は乏しいとする考え方がある。そのため特に化学療法を併用する場合は,GTV のみ,またはGTV と膵周囲のリンパ節のみに限局した照射法が試みられるようになってきた。

CTV に予防的リンパ節領域を含めるかどうかに関しては,これまで前向き比較試験は行われておらず,いずれかの方法を積極的に支持するだけの科学的根拠はない。実際のケースシリーズの報告ではGTV ±転移頻度の高いリンパ節群をCTV として照射を行い,治療はほとんどの症例で完遂可能で,照射野外リンパ節再発はなかった,という報告が散見される 1-3)レベルⅣb)。

また切除例の病理組織学的観察の報告では,転移頻度の高いリンパ節は膵周囲に限局していたとするものや 4)レベルⅤ),リンパ流は傍大動脈リンパ節領域を体軸方向へ進展するよりも膵レベルにとどまっていることが多いとするものがある 5)レベルⅤ)。わが国の『膵癌取扱い規約』(第6 版)では,リンパ流やリンパ節転移率,予後の成績に基づき,原発部位に応じてリンパ節領域を3群に分類している(表56)

表5 『膵癌取扱い規約』(第6 版)によるリンパ節群分類
  頭部 体尾部
1 群リンパ節

13a,13b,17a,17b

8a,8p,10,11p,11d,18

2 群リンパ節

6,8 a,8 p,12 a,12 b,12 p,14 p,14d

7,9,14p,14d,15

3 群リンパ節

1,2,3,4,5,7,9,10,11p,11d,
15,16a2,16b1,18

5,6,12 a,12 b,12 p,13 a,13 b,17 a,
17b,16a2,16b1

一方,予防的リンパ節領域を含めた広い照射野の場合は照射体積内に含まれる腸管の体積が増え,消化器毒性が強くなるデメリットがある。国立がん研究センターからの報告によると,ゲムシタビン塩酸塩を併用した化学放射線療法の場合,計画標的体積(planning target volume;PTV)が500cm3 以上でgrade 3 以上の消化器毒性の頻度が有意に高いという結果であった 7)レベルⅣb)。

このように少なくとも広い予防的リンパ節領域設定の必要性は,局所制御の面からも有害事象の観点からも薄いことが示唆される。『NCCN ガイドライン』(2012 年版)ではカテゴリー2Aの推奨度で,標準的なCTVはGTV+0.5〜1.5cm であるとし,さらに0.5〜2cm の呼吸性移動などを加味したPTV マージンを加えることで膵臓近傍のリンパ節(peri-pancreatic nodes)も概ね含まれるとしている。また照射技術的には体幹部定位放射線治療(SBRT) 8)レベルⅣb)や強度変調放射線治療(IMRT) 9)レベルⅣb)という技法にて線量の集中性を高める方法も用いられるようになってきた。SBRT ではCTV に予防的リンパ節領域を全く含めない照射法,IMRT では転移の頻度が高いリンパ節群を含む照射法が用いられることが多いが,それら照射法や照射範囲の比較については今後の臨床試験による検証が必要である。

以上より,現時点においては,局所進行切除不能膵癌の化学放射線療法時には,放射線療法の線量増加,および化学療法の併用を考慮すると,広範な予防的リンパ節領域の設定は勧められるだけの根拠がなく,CT で認められるGTV と転移の頻度が高いリンパ節群のみをCTV に含むことが勧められる。

明日への提言

高精度放射線治療技術の登場により,膵癌に対しても線量集中性の高い放射線療法が行えるようになった。適切な照射範囲については,リンパ節転移の頻度を根拠にしてCTV を設定した照射範囲別の比較試験を行い,規準を作っていく価値があると考える。

引用文献

1)Kawakami H, Uno T, Isobe K, et al. Toxicities and effects of involved-field irradiation with concurrent cisplatin for unresectable carcinoma of the pancreas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:1357-1362.

2)Tokuuye K, Sumi M, Kagami Y, et al. Small-field radiotherapy in combination with concomitant chemotherapy for locally advanced pancreatic carcinoma. Radiother Oncol 2003;67:327-330.

3)Murphy JD, Adusumilli S, Griffith KA, et al. Full-dose gemcitabine and concurrent radiotherapy for unresectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:801-808.

4)Brunner TB, Merkel S, Grabenbauer GG, et al. Definition of elective lymphatic target volume in ductal carcinoma of the pancreatic head based on histopathologic analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:1021-1029.

5)Nagakawa T, Kobayashi H, Ueno K, et al. Clinical study of lymphatic flow to the paraaortic lymph nodes in carcinoma of the head of the pancreas. Cancer 1994;73:1155-1162.

6)日本膵臓学会編.膵癌取扱い規約(第6版).金原出版,2009

7)Ito Y, Okusaka T, Kagami Y, et al. Evaluation of acute intestinal toxicity in relation to the volume of irradiated small bowel in patients treated with concurrent weekly gemcitabine and radiotherapy for locally advanced pancreatic cancer. Anticancer Res 2006;26:3755-3759.

8)Mahadevan A, Miksad R, Goldstein M, et al. Induction gemcitabine and stereotactic body radiotherapy for locally advanced nonmetastatic pancreas cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:e615-622.

9)Abelson JA, Murphy JD, Minn AY, et al. Intensity-modulated radiotherapy for pancreatic adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:e595-601.


CQ 4-4
局所進行切除不能膵癌に対し,化学放射線療法前の導入化学療法の意義はあるか?

アルゴリズムへ


推奨
局所進行切除不能膵癌に対し化学放射線療法前に導入化学療法を行うことで,同時化学放射線療法を施行するメリットの高い症例群が選別され,選別例では良好な治療成績が報告されている点から意義があり,治療選択肢として考慮されてもよい(グレードC1)。

エビデンス

局所進行切除不能膵癌に対して,化学放射線療法が標準治療(CQ4-1)として推奨されているが,早期に遠隔転移を生じる症例は少なくない。化学放射線療法前に導入化学療法を施行する目的として,化学放射線療法のメリットを得やすい症例の選別,潜在的な遠隔転移の抑制などがある。化学放射線療法前の導入化学療法が局所進行切除不能膵癌に対して有効な治療法であるかどうかのエビデンスを検討した。

これまで膵癌に対する化学放射線療法前の導入化学療法の報告は第Ⅰ,Ⅱ相試験に限られており,ランダム化比較試験によって長期生存率などを比較・検証したものはない。 複数の第Ⅱ相試験で,導入化学療法により潜在的な遠隔転移例が3〜33%選別でき,全生存期間は10〜19 カ月と,比較的良好な成績が得られている 1-9)レベルⅢ)。局所進行切除不能膵癌に対してゲムシタビン塩酸塩とS-1 による導入化学療法後,ゲムシタビン塩酸塩を用いた同時化学放射線療法を施行したわが国で行われた第Ⅱ相試験では,全生存期間14.4 カ月と報告されている 6)レベルⅢ)。また,borderline resectable を含む局所進行膵癌に対しゲムシタビン塩酸塩とシスプラチンによる導入化学療法後,同時化学放射線療法を施行した第Ⅱ相試験では,全生存期間13 カ月と報告されている 9)レベルⅢ) 。多数例を対象とした後ろ向き検討では,ゲムシタビン塩酸塩を中心とした3 カ月間の導入化学療法により29%を占める潜在的な遠隔転移例を選別することができ,また,導入化学療法後の同時化学放射線療法施行例は,全生存期間15.0 カ月と,化学療法継続例の11.7 カ月と比較し有意に良好な成績が得られている 10)レベルⅣa)。

以上のように,第Ⅱ相試験や後ろ向き検討の結果から,導入化学療法により同時化学放射線療法を加えるメリットの高い症例群を選別し得る可能性が示唆され,また選別された症例は同時化学放射線療法により比較的良好な成績が得られている。しかしながら,大規模なランダム化比較試験はなく,現段階で本治療の推奨度はC1 と判定する。

明日への提言

局所進行切除不能膵癌において導入化学療法を行うことで,潜在的な遠隔転移を有する症例を選別し,同時化学放射線療法に適する症例群を選別し得るメリットがある。現在,フランスのGroupe Cooperateur Multidisciplinaire en Oncologie(GERCOR)において,導入化学療法後に,化学療法群と化学放射線療法群に割り付ける国際共同ランダム化比較試験が進行中であり,その結果が注目されている 10)。今後,ランダム化比較試験の蓄積などにより,同時化学放射線療法前に導入化学療法を行うことで治療成績が向上するか否かを明らかにしていく必要がある。

引用文献

1) Schneider BJ, Ben-Josef E, McGinn CJ, et al. Capecitabine and radiation therapy preceded and followed by combination chemotherapy in advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1325-1330.

2) Mishra G, Butler J, Ho C, et al. Phase Ⅱ;trial of induction gemcitabine/CPT-11 followed by a twice-weekly infusion of gemcitabine and concurrent external beam radiation for the treatment of locally advanced pancreatic cancer. Am J Clin Oncol 2005;28:345-350.

3) Ko AH, Quivey JM, Venook AP, et al. A phaseⅡstudy of fixed-dose rate gemcitabine plus low-dose cisplatin followed by consolidative chemoradiation for locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:809-816.

4) Moureau-Zabotto L, Phélip JM, Afchain P, et al. Concomitant administration of weekly oxaliplatin, fluorouracil continuous infusion, and radiotherapy after 2 months of gemcitabine and oxaliplatin induction in patients with locally advanced pancreatic cancer:a Groupe Coordinateur Multidisciplinaire en Oncologie phaseⅡstudy. J Clin Oncol 2008;26:1080-1085.

5) Kurt E, Kurt M, Kanat O, et al. Phase Ⅱstudy of induction chemotherapy with gemcitabine plus 5-fluorouracil followed by gemcitabine-based concurrent chemoradiotherapy for unresectable locally advanced pancreatic cancer. Tumori 2006;92:481-486.

6) Nakachi K, Furuse J, Kinoshita T, et al. A phaseⅡstudy of induction chemotherapy with gemcitabine plus S-1 followed by chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2010;66:527-534.

7) Crane CH, Varadhachary GR, Yordy JS, et al. PhaseⅡtrial of cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin followed by chemoradiation with cetuximab for locally advanced(T4)pancreatic adenocarcinoma:correlation of Smad4(Dpc4)immunostaining with pattern of disease progression. J Clin Oncol 2011;29:3037-3043.

8) Ch’ang HJ, Lin YL, Wang HP, et al. Induction chemotherapy with gemcitabine, oxaliplatin, and 5-fluorouracil/leucovorin followed by concomitant chemoradiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer:a Taiwan cooperative oncology group Phase Ⅱ;study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:e749-757.

9) Marti JL, Hochster HS, Hiotis SP, et al. PhaseT/Ⅱtrial of induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy and surgery for locoregionally advanced pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2008;15:3521-3531.

10) Huguet F, André;T, Hammel P, et al. Impact of chemoradiotherapy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR Phase Ⅱ;and Ⅲ;studies. J Clin Oncol. 2007;25:326-331.


CQ 4-5 局所進行切除不能膵癌に対し術中放射線療法の効果はあるか?

アルゴリズムへ


推奨
局所進行切除不能膵癌に対し術中放射線療法の有用性を支持する報告はあるが,これが予後を改善させるか否かについての科学的根拠は十分ではない(グレードC1

エビデンス

局所進行切除不能膵癌に対する術中放射線療法は,膵癌の外照射療法で問題となる小腸などの放射線感受性の高い膵周囲の正常組織を開腹下に照射野外に退避させ,1 回に大線量の電子線を病巣あるいは切除後の腫瘍床に対して照射する治療法である。海外においては放射性同位元素を手術中に病巣に刺入する試みも行われている 1)レベルⅣb)。

局所進行切除不能膵癌の治療としては,術中放射線療法,外照射療法,化学療法(全身投与,動注療法)の3 種類の治療法が単独または組み合わせて用いられている。一方で,それぞれの有用性を直接比較するための臨床試験は行われておらず,標準治療に関してのコンセンサスは形成されていない。

術中放射線療法の除痛効果の検討では,術中放射線療法単独または外照射療法,化学療法との併用で,50〜95%程度の有効性が報告されており 2-6)レベルⅣb),術中放射線療法非施行例と比較して除痛率が高いという報告がある 2)

術中放射線療法による延命効果に関しては,除痛効果と同様に,術中放射線療法単独 6),または術中放射線療法と外照射療法は 5),保存療法に比べて延命効果があり 5, 6),術中放射線療法非施行例に比べて,長期生存が可能であるとする報告はある 1, 7)レベルⅣb)。しかし,術中放射線療法非施行例の内訳が多様であり,外照射療法±化学療法などと比較して,より優れた延命効果があるかどうかは不明である。また術中照射(±術後照射)による局所の効果については評価が困難ではあるが,剖検所見の報告などから推測することが可能である 8)レベルⅣb)。

標準治療としての術中放射線療法の意義は不明なものの,術中放射線療法と外照射療法,フルオロウラシルを組み合わせた集学治療は,第Ⅰ相臨床試験で良好な治療成績と安全性が報告されている 9, 10)レベルⅢ)。術中放射線療法を施行する際には外照射療法や化学療法を併用することにより,生存期間の延長が得られること 4, 11)レベルⅣb),電子線照射は小線源治療より副作用が少なく,生存期間が長いこと 1)などが報告されており,生存期間の延長を目的とする際には外照射療法や化学療法を併用すべきであるというコンセンサスは形成されている。また,わが国のランダム化比較試験で術中放射線療法に低酸素細胞放射線増感剤のドラニダゾールを併用することで有意な生存期間の延長が得られている 12)レベルⅡ)。

このように術中放射線療法は局所進行切除不能膵癌に対し一定の効果があることは明らかであるが,標準的に術中放射線療法を用いるべきかどうかを現時点で決定することは困難である。また,局所進行切除不能膵癌の死因が,肝転移など局所以外の病変が主因であることが多いことも,術中放射線療法の延命効果が証明されにくい要因になっていると思われる。しかしながら,文献的考察とは別に,局所進行切除不能膵癌でバイパス手術を施行する際には,術中放射線療法を用いることにより1 回で大線量を照射することが可能で,バイパス手術後の外照射療法の期間,入院期間を短縮できるという臨床的な利点があるため,実施可能な施設で行うことは妥当であると考えられる。その際,延命を目的とするのであれば外照射療法や化学療法との併用が望ましい。

以上より,局所進行切除不能膵癌に対し術中放射線療法の有用性を支持する報告はあるものの,大規模なランダム化比較試験はなく,現段階で本治療の推奨度はC1 と判定する。

明日への提言

エビデンスは低いものの,局所進行切除不能膵癌でバイパス手術を施行する際には,術中放射線療法を用いることにより1 回で大線量(20〜25Gy 程度)を照射することが可能となり,これに引き続いての外照射療法の期間や入院期間を短縮できるという臨床的な利点がある。また外照射による化学放射線療法(40〜50Gy 程度)に術中放射線療法を追加し,放射線の総線量を腫瘍の根治可能と考えられる線量レベルにまで高めることにより長期生存の可能性が開かれるという点からも,実施可能な施設で本治療法を行うことは選択肢のひとつと思われる。

引用文献

1) Schuricht AL, Spitz F, Barbot D, et al. Intraoperative radiotherapy in the combined-modality management of pancreatic cancer. Am Surg 1998;64:1043-1049.

2) 阿部哲夫,伊藤契,阿川千一郎,他.膵癌に対する術中照射療法の成績と合併症.日消外会誌2001;34:459-464.

3) 岡本篤武,鶴田耕二,田中良明,他.切除不能膵癌に対する術中照射と術後原体照射の併用療法-特に1 年以上生存13 例の検討-.日消外会誌 1992;25:1020-1026.

4) Okamoto A, Matsumoto G, Tsuruta K, et al. Intraoperative radiation therapy for pancreatic adenocarcinoma:the Komagome hospital experience. Pancreas 2004;28:296-300.

5) Shibamoto Y, MaNabe T, Baba N, et al. High dose, external beam and intraoperative radiotherapy in the treatment of resectable and unresectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19:605-611.

6) Miyamatsu A, Morinaga S, Yukawa N, et al. Intraoperative radiation therapy(IORT)for locally unresectable pancreatic cancer. Gan To Kagaku Ryoho 1999;26:1846-1848[. Article in Japanese]

7) 江川新一,福山尚治,砂村眞琴,他.【癌局所療法研究会】術後遠隔成績からみた膵体尾部癌に対する術中放射線療法の効果と意義.癌と化療 1997;24:1687-1690.

8) Hoekstra HJ, Restrepo C, Kinsella TJ, et al. Histopathological effects of intraoperative radiotherapy on pancreas and adjacent tissues:a postmortem analysis. J Surg Oncol 1988;37:104-108.

9) Furuse J, Kinoshita T, Kawashima M, et al. Intraoperative and conformal external-beam radiation therapy with protracted 5-fluorouracil infusion in patients with locally advanced pancreatic carcinoma. Cancer 2003;97:1346-1352.

10) Tepper JE, Noyes D, Krall JM, et al. Intraoperative radiation therapy of pancreatic carcinoma:a report of RTOG-8505. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:1145-1149.

11) Ogawa K, Karasawa K, Ito Y, et al. Intraoperative radiotherapy for unresectable pancreatic cancer:a multi-institutional retrospective analysis of 144 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80:111-118.

12) Karasawa K, Sunamura M, Okamoto A, et al. Efficacy of novel hypoxic cell sensitiser doranidazole in the treatment of locally advanced pancreatic cancer:long-term results of a placebo-controlled randomised study. Radiother Oncol. 2008;87:326-330.


CQ 4-6 放射線療法は局所進行切除不能膵癌のQOL を改善するか?

アルゴリズムへ


推奨
局所進行切除不能膵癌のQOL 改善には,化学放射線療法(グレードB)や放射線療法(グレードC1)が勧められる。

エビデンス

放射線療法は,癌性疼痛などの苦痛な症状の原因療法として,さまざまな悪性腫瘍に用いられている。局所進行切除不能膵癌においても,放射線療法がQOL 改善に有用かどうか,検討を行った。

  1. Best supportive care(BSC)

    フルオロウラシル併用化学放射線療法群とBSC 群とを比較した小規模なランダム化比較試験の結果,化学放射線療法群の生存期間中央値やKarnofsky performance scale は,BSC 群と比べ有意に改善され,在院期間にも有意差がないことが報告されている 1)レベルⅡ)。

  2. 化学療法

    化学療法単独群,術中照射群,そして外部照射単独群を比較した小規模な非ランダム化比較試験の結果,ゲムシタビン塩酸塩を含まない化学療法では,除痛効果が得られなかったとの報告がある 2)レベルⅢ)。膵癌に対し,単剤で最も高い除痛効果が報告されている薬剤はゲムシタビン塩酸塩で,23.8%に症状緩和が得られたと報告されている(CQ5-2)。

  3. 放射線療法

    外部照射単独では,70〜72Gy で68%の症例に,また30Gy/10 回で75%の症例に,除痛効果が得られたとの報告がある 3)レベルⅣb4)レベルⅤ)。術中照射単独では,77〜81%の除痛効果が報告されている 5, 6)レベルⅣb)。外部照射と術中照射の併用では,57〜90%の除痛効果が報告されており 7-10)レベルⅣb),外部照射単独よりも,外部照射と術中照射を併用したほうが,良好な除痛効果が得られるとの報告がある 2)レベルⅢ)。

  4. 化学放射線療法

    前述の通り,フルオロウラシル併用化学放射線療法のQOL 改善効果は,BSC より優れているとの小規模ランダム化比較試験の結果がある 1)レベルⅡ)。フルオロウラシル併用化学放射線療法では,80%の症例に除痛効果が得られたとの報告や 1)レベルⅤ),76%の症例で鎮痛薬が不要になったとの報告がある 11)レベルⅣb)。

    シスプラチンとフルオロウラシルを併用した化学放射線療法では,52〜78%の除痛効果が報告されている 12)レベルⅤ13)レベルⅣb)。

    ゲムシタビン塩酸塩併用化学放射線療法と,フルオロウラシル併用化学放射線療法を比較したランダム化比較試験の結果,QOL 改善効果には有意差はなかったと報告されている 14)レベルⅡ)。

  5. 結論

    これらの結果を総合すると,化学放射線療法が施行可能な症例であれば,BSC に徹することは勧められない。放射線療法については,ランダム化比較試験による確認は行われておらず,至適線量についてのエビデンスもないが,外部照射と術中照射のいずれか一方か両者の併用により,除痛効果が期待できる。化学療法でもある程度の除痛効果は期待できるが,ランダム化比較試験による確認は行われていないものの,放射線単独療法または化学放射線療法のほうが,良好な除痛効果が報告されている。化学放射線療法の除痛効果は,BSC より優れており推奨できるが,放射線単独療法より優れているとのエビデンスはない。化学放射線療法における併用化学療法剤は,ゲムシタビン塩酸塩でもフルオロウラシルでも,QOL 改善効果に差はないというエビデンスがある。

明日への提言

放射線療法が,癌性疼痛などの症状緩和に有効なことは,日常診療でよく経験される。放射線療法は,鎮痛薬などの対症療法とは異なり,症状の原因となる腫瘍そのものを縮小させる原因療法であるため,有効なら鎮痛薬を減量ないし中止することもでき,経済的なメリットも期待できる治療法である。

QOL 改善目的の緩和的放射線療法においては,照射野に予防域を設ける必要はなく,症状の責任病巣に限局した照射野でよい。線量分割についても,基本的には症状が緩和できる程度でよいが,遠隔転移のない場合は,治療が奏効し,ある程度の期間生存し得た場合の晩期有害事象にも配慮し,50.4Gy/28 分割/5.5 週や50Gy/25 分割/5 週などの通常分割照射が望ましい。

一方,遠隔転移などで長期生存が期待しがたい場合は,40Gy/20 分割/4週や,30Gy/10 分割/2 週などのように,期待される予後に応じて治療期間が短縮される。

いずれにせよ,化学療法を同時併用する場合は,有害事象が増強されるおそれがあるため,治療期間を短縮したい場合でも,一回線量は3Gy のようには上げずに,通常分割照射の範囲内にとどめるのが無難である。

引用文献

1) Shinchi H, Takao S, Noma H, et al. Length and quality of survival after external-beam radiotherapy with concurrent continuous 5-fluorouracil infusion for locally unresectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:146-150.

2) 佐伯博行,杉政征夫,山田六平,他.切除不能(Stage Ⅳb)膵癌に対する術中照射療法(IORT).癌と化学療法 2002;29:2221-2223.

3) Ceha HM, van Tienhoven G, Gouma DJ, et al. Feasibility and efficacy of high dose conformal radiotherapy for patients with locally advanced pancreatic carcinoma. Cancer 2000;89:2222-2229.

4) Morganti AG, Trodella L, Valentini V, et al. Pain relief with short-term irradiation in locally advanced carcinoma of the pancreas. J Palliat Care 2003;19:258-262.

5) 松野正紀,島村弘宗,砂村眞琴,他.膵癌の集学的治療.消化器外科 1994;17:199-205.

6) 平岡武久,金光敬一郎,西田英史.膵癌切除不能例に対する術中照射療法.胆と膵 1994;15:139-144.

7) Shibamoto Y, MaNabe T, Baba N, et al. High dose, external beam and intraoperative radiotherapyin the treatment of resectable and unresectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19:605-611.

8) 岡本篤武,鶴田耕二,田中良明,他.切除不能膵癌に対する術中照射と術後原体照射の併用療法:特に1年以上生存13例の検討.日本消化器外科学会雑誌 1992;25:1020-1026.

9) Okamoto A, Tsuruta K, Isawa T, et al. Okamoto A, Tsuruta K, Isawa T, Kamisawa T, Tanaka Y, Onodera T. Intraoperative radiation therapy for pancreatic carcinoma. The choice of treatment modality. Int J Pancreatol 1994;16:157-164.

10) Okamoto A, Matsumoto G, Tsuruta K, et al. Intraoperative radiation therapy for pancreatic adenocarcinoma:the Komagome hospital experience. Pancreas 2004;28:296-300.

11) Morganti AG, Valentini V, Macchia G, et al. 5-fluorouracil-based chemoradiation in unresectable pancreatic carcinoma:PhaseT-Ⅱdose-escalation study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59:1454-1460.

12) Azria D, Ychou M, Jacot W, et al. Treatment of unresectable, locally advanced pancreatic adenocarcinoma with combined radiochemotherapy with 5-fluorouracil and cisplatin. Pancreas 2002;25:360-365.

13) Kawakami H, Uno T, Isobe K, et al. Toxicities and effects of involved-field irradiation with concurrent cisplatin for unresectable carcinoma of the pancreas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:1357-1362.

14) Heras P, Kritikos K, Hatzopoulos A, et al. Effect of combined treatment methods on quality of life in patients with pancreatic cancer. Am J Ther 2009;16:316-318.


CQ 4-7 膵癌骨転移に対する放射線療法は有用か?

アルゴリズムへ


推奨
骨転移による疼痛緩和に放射線療法は有用である(グレードA)。

エビデンス

悪性腫瘍による骨転移は30〜70%の癌患者でみられるが,膵癌による骨転移の症例数はほかの固形癌に比べると少なく,膵癌症例のなかでも割合は5〜20%程度とされる 1)レベルⅤ)。しかしながら,近年膵癌患者数が増加してきたことや,膵癌に対する全身療法の進歩に伴って予後が延長してきたことにより,骨転移が問題となる症例の増加が予想される。

転移性骨腫瘍に対する放射線療法は腫瘍の根絶を目的とするものではなく,短期間の外照射により症状を緩和する目的で行われ,多くの固形癌において有効性が示されている。骨転移による症状として最も多いのは疼痛であるが,放射線療法は疼痛緩和効果をもつ有力な治療法であり,最近広く行われるようになってきたオピオイドなどの鎮痛剤やビスフォスフォネートによる薬物療法と併用することができる。また,放射線療法は疼痛緩和だけでなく原因療法となる利点を有するため,骨転移により誘発される病的骨折や脊髄圧迫の予防,改善も期待される。骨転移による癌性疼痛をはじめとする諸症状に対する,放射線療法の役割および線量や分割方法を検討する。

疼痛緩和に関しての有効率は75〜90%と高く,20Gy/5 分割,30Gy/10 分割,35Gy/14 分割といった複数の方法が有効である 2-5)レベルⅠ)。最適な線量や分割方法についてはこれまでランダム化比較試験を含む多くの研究により検討されており,米国ではRadiation Therapy Oncology Group(RTOG)による多施設共同研究の結果から,30Gy/10 分割の照射が標準とされてきた 6, 7)レベルⅡ)。一方,欧州を中心に8Gy/1 回照射法の有用性が報告され,寛解率,完全寛解率ともに分割照射と差がなかった 8)レベルⅠ)。メタアナリシスによると,疼痛緩和効果と線量との関係について,分割回数を増やし多くの線量を照射するほうが効果も高く症状緩和期間も長いとする報告があるが 3)レベルⅠ),明らかな関係はみられないとする報告もある 5, 9)レベルⅠ)。ただし,1 回照射と分割照射では前者において同一部位への再照射率が高いこと,両者間の寛解率や完全寛解率に差がみられないことは複数のメタアナリシスで一致している 8-10)レベルⅠ)。膵癌骨転移症例に絞った疼痛緩和効果について,13 症例18 部位の骨転移に対する緩和的放射線療法(20〜30Gy,中央値30Gy)により92%と高率に疼痛緩和が得られたものの,生存期間中央値は3 カ月(95%CI:1〜6 カ月)と短期予後であったことが報告されている 11)レベルⅤ)。以上より,疼痛緩和に関してはどの線量分割による放射線療法も有効な選択肢であるが,長期予後が期待できない症例においては,20Gy/5 分割や8Gy/1 回などの少分割による短期照射も含めた線量分割方法を考慮していくことが望まれる。

病的骨折に関しては,荷重骨で皮質の50%以上に破壊がみられるか溶骨病変が2.5cm 以上の場合にはリスクが高く,予防を目的とした内固定と放射線療法が適応となる 2)レベルⅠ)。メタアナリシスによると1 回照射法と分割照射法では前者で病的骨折率が高くなる傾向 8-10)にあることが報告されているため,分割照射が望ましいが,骨以外の病勢や予後なども勘案し総合的に判断することが必要である。

骨転移巣の脊柱管への進展に伴う脊髄圧迫症状に関しては,放射線療法単独よりも外科的に転移腫瘍を切除し術後照射を加えるほうが有効であることが米国の多施設共同研究で報告されているが 12)レベルⅡ),この研究については症例数が少ないことや放射線療法単独の成績が悪すぎることなどの問題点が指摘されている 13)レベルⅢ)。実地臨床では手術療法が選択されることは少なく,中等量ステロイドと放射線療法が用いられることが多い。線量分割については1 回照射と分割照射との間で神経症状改善や治療後歩行率に差はないものの,分割照射のほうが照射野内の腫瘍再燃が少ない傾向 14)レベルⅣb)にあることが報告されている。ある程度予後が見込める場合には分割照射が望ましいが,やはり総合的な判断が必要である。

これらの骨転移に対する放射線療法の有害事象は,嘔気など急性期の軽微なものに限られ発生頻度も低いとされている 8-10)。効果および副作用の両面から考えても,患者のQOL を保つうえで優れた治療法であるといえる。

明日への提言

遠隔転移を有する膵癌治療の主体は全身化学療法であるが,骨転移に伴う症状が顕在化してきた症例に対して放射線療法が有効であることはしばしば経験される。病態に応じてオピオイドやビスフォスフォネートなど薬物療法も組み合わせつつ,放射線療法が可能な施設では積極的に施行することが推奨される。全身化学療法中である場合は有害事象を避けるため照射野を大きくしすぎないこと,ゲムシタビン塩酸塩を継続している場合は胸部照射との併用は禁忌とされていることに注意が必要である。また,放射線療法の一種としてSr-89 によるアイソトープ治療について国内で多施設共同オープン試験 15)レベルⅢ)が行われ有効性が示されたことを受け,2007 年末より保険治療として施行可能となった。骨髄抑制が著明な症例や期待予後が非常に短い症例では投与を避けるべきで,化学療法継続中の症例でも慎重な適応判断が求められるが,外照射治療が困難な場合など症例によっては選択肢のひとつになり得る。症状や予後なども含めて総合的に判断し,最適な治療を提供していくことが望まれる。

引用文献

1) Hatfield DR, DeLand FH, Maruyama Y. Skeletal metastases in pancreatic carcinoma:study by isotopic bone scanning. Oncology 1976;33:44-47.

2) Anderson PR, Coia LR. Fractionation and outcomes with palliative radiation therapy. Semin Radiat Oncol 2000;10:191-199.

3) Ratanatharathorn V, Powers WE, Moss WT, et al. Bone metastasis:review and critical analysis of random allocation trials of local field treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:1-18.

4) Rose CM, Kagan AR. The final report of the expert panel for the radiation oncology bone metastasis work group of the American College of Radiology. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:1117-1124.

5) McQuay HJ, Collins SL, Carroll D, et al. Radiotherapy for the palliation of painful bone metastases. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD001793.

6) Tong D, Gillick L, Hendrickson FR. The palliation of symptomatic osseous metastases:final results of the Study by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 1982;50:893-899.

7) Blitzer PH. Reanalysis of the RTOG study of the palliation of symptomatic osseous metastasis. Cancer 1985;55:1468-1472.

8) Sze WM, Shelley MD, Held I, et al. Palliation of metastatic bone pain:single fraction versus multifraction radiotherapy--a systematic review of randomised trials. Clin Oncol(R Coll Radiol). 2003;15:345-352.

9) Wu JS, Wong R, Johnston M, et al. Meta-analysis of dose-fractionation radiotherapy trials for the palliation of painful bone metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:594-605.

10) Chow E, Harris K, Fan G, et al. Palliative radiotherapy trials for bone metastases:a systematic review. J Clin Oncol 2007;25:1423-1436.

11) Harada H, Nishimura T, Kamata M, et al. Radiotherapy for bone metastases from hepatocellular carcinoma and pancreas cancer. Gan To Kagaku Ryoho 2006;33:1061-1064[. Article in Japanese]

12) Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer:a randomised trial. Lancet 2005;366:643-648.

13) Rades D, Huttenlocher S, Dunst J, et al. Matched pair analysis comparing surgery followed by radiotherapy and radiotherapy alone for metastatic spinal cord compression. J Clin Oncol 2010;28:3597-3604.

14) Rades D, Stalpers LJ, Veninga T, et al. Evaluation of five radiation schedules and prognostic factors for metastatic spinal cord compression. J Clin Oncol 2005;23:3366-3375.

15) Nishio M, Sano M, Tamaki Y, et al. A multicenter study to determine the efficacy and safety of strontium(89Sr)chloride for palliation of painful bony metastases in cancer patients. Nihon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi 2005 Oct;65:399-410.[Article in Japanese]


5 化学療法

CQ 5-1 遠隔転移を有する膵癌患者に対して化学療法は推奨されるか?

アルゴリズムへ


推奨
遠隔転移を有する膵癌患者に対して化学療法はbest supportive care に比べ予後を改善することから推奨される(グレードA

エビデンス

切除不能進行膵癌患者に対する化学療法はbest supportive care(BSC)に比し患者の生命予後を改善する。

50 研究,7,043 例の切除不能進行膵癌患者を対象に行われたメタアナリシスの結果,化学療法はBSC に比し,1 年生存率(OR:0.37, 95%CI:0.25 〜 0.57,p<0.00001)を改善した 1)レベルⅠ)。切除不能進行膵癌あるいは転移性病変を有する膵癌患者を対象とした43 のランダム化比較試験5,365 例の解析の結果,9 の研究でフルオロウラシルを使用した化学療法の生命予後はBSCに比し改善した 2)レベルⅠ)。局所進行切除不能膵癌あるいは転移性病変を有する膵癌患者を対象とした51 のランダム化比較試験9,970 例の解析の結果,化学療法はBSC に比し生存率を改善(HR:0.64,95%CI:0.42〜0.98)した 3)レベルⅠ)。

明日への提言

遠隔転移を有する膵癌患者に対して化学療法は推奨されるが,PS が低下し,化学療法を施行し得ない患者あるいは化学療法不応性の患者に対しては,医師を含む緩和ケアチームが患者および患者家族に十分説明し,同意を得たうえで,疼痛除去,栄養治療,減黄治療,腹水治療を含めたBSCを行う必要がある。

引用文献

1) Yip D, Karapetis C, Strickland A, et al. Chemotherapy and radiotherapy for inoperable advanced pancreatic cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006;19:CD002093.

2) Fung MC, Takayama S, Ishiguro H, et al. Chemotherapy for advanced or metastatic pancreatic cancer:analysis of 43 randomized trials in 3 decades(1974-2002). Gan To Kagaku Ryoho 2003;30:1101-1111.[Article in Japanese]

3) Sultana A, Smith CT, Cunningham D, et al. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2007;25:2607-2615.


CQ 5-2-1
遠隔転移を有する膵癌に対して推奨される一次化学療法は何か?

アルゴリズムへ


推奨
遠隔転移を有する膵癌に対する一次化学療法としては,FOLFIRINOX 療法,またはゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法が推奨される(グレードA)。ただし,化学療法に十分な経験のある医師のもとで,全身状態(PS)や骨髄機能などより,これらの治療法が適切と判断される症例を選択して実施する。これらの治療法が適切と判断されない場合は,ゲムシタビン塩酸塩単剤治療,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用治療,またはS-1 単剤治療が推奨される(グレードA)。

エビデンス

切除不能膵癌の7-8 割は遠隔転移を有しており,残りの2-3 割が局所進行例である。膵癌に対する化学療法の開発は,従来,切除不能膵癌を対象として進められてきたが,近年では遠隔転移例のみを対象とする臨床試験も報告されている。これまでに報告された臨床試験の結果から,遠隔転移を有する膵癌に対して推奨される一次化学療法について検討した。

  1. ゲムシタビン塩酸塩単剤治療

    1997 年Burris らはKarnofsky performance status(KPS)50-70%の症例を70%含む切除不能膵癌患者126 例に対してゲムシタビン塩酸塩とフルオロウラシルの第Ⅲ相試験を行った。ゲムシタビン塩酸塩群の生存期間中央値が5.65 カ月でフルオロウラシル群(4.41 カ月)に比し有意(p=0.0025)に延長し,ゲムシタビン塩酸塩群の1 年生存率が18%でフルオロウラシル群(2%)に比し有意に良好であった。ゲムシタビン塩酸塩群の無増悪生存期間中央値は2.33 カ月であり,フルオロウラシル群(0.92カ月)に比し有意(P=0.0025)に延長したことを明らかにした。さらに,ゲムシタビン塩酸塩群の症状緩和効果は23.8%で,フルオロウラシル群(4.8%)に比し有意(p=0.0022)に効果が認められたことから1)レベルⅡ),ゲムシタビン塩酸塩単剤が切除不能膵癌患者に対する第一選択薬として位置づけられた。

    その後,マトリックスメタロプロテアーゼであるマリマスタット* 2),BAY12-9566* 3),エキサテカン* 4)とゲムゲシタビン塩酸塩とを各々比較する第III相試験が行われたが 2-4)レベルⅡ),これらの試験においてもゲムシタビン塩酸塩の生存期間が有意に延長あるいは延長する傾向が示されている。

  2. ゲムシタビン塩酸塩をベースとした併用療法(表6

    ゲムシタビン塩酸塩は種々の抗癌剤と併用され,ゲムシタビン塩酸塩単剤と比較検討されてきた5-23,25-30)レベルⅡ)。このうち,ゲムシタビン塩酸塩単剤に対して生存期間における優越性が示されたのは,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法23)レベルⅡ)とゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル*併用療法20)レベルⅡ)の2 つの治療法のみであった(後述)。

    多くの試験では有意な延命効果は示されなかったが,これらの試験のメタアナリシスが数本報告されている。ゲムシタビン塩酸塩+プラチナ製剤(オキサリプラチンあるいはシスプラチン*)の併用療法とゲムシタビン塩酸塩単剤のpooled analysis では,生存期間のHRが0.81(p = 0.031)であり,このうちPS=0 の患者においてはHR:0.72(p = 0.063)で,より有用であったことが明らかにされた32)レベルⅠ)。この他のメタアナリシスでは

    • ゲムシタビン塩酸塩+抗がん剤(カペシタビン*,フルオロウラシル,プラチナ製剤,イリノテカン塩酸塩のいずれか)併用33)レベルⅠ
    • ゲゲムシタビン塩酸塩+カペシタビン*併用34)レベルⅠ
    • ゲムシタビン塩酸塩+オキサリプラチン併用34)レベルⅠ
    • ゲムシタビン塩酸塩+プラチナ製剤併用35, 36)レベルⅠ
    • ゲムシタビン塩酸塩+フルオロウラシル併用35,37)レベルⅠ
    が有用であると報告されているが,複数の異なるレジメンを解析しているため,特定のレジメンの有用性を示しているものではない。

    米国では癌の家族歴,特に膵癌の家族歴がある転移病変を有する膵癌患者にプラチナ製剤を含む化学療法を行うと,膵癌の家族歴のない患者に比し有意に生存期間が延長するとの報告がなされた38)レベルⅣb)。『NCCN ガイドライン』(2014 年版)でも遺伝性膵癌の可能性がある転移病変を有する膵癌患者に対してゲムシタビン塩酸塩+シスプラチン*の併用の推奨度がカテゴリー2A に変更されており,一部の遺伝子変異を有する患者においてシスプラチン*併用治療が有用な治療のひとつとして挙げられている。今後,わが国においても検証していく必要があると考えられる。

  3. ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法

    エルロチニブ塩酸塩は上皮成長因子受容体のチロシンキナーゼを選択的に阻害する分子標的治療薬である。切除不能膵癌569 名を対象に,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用群,ゲムシタビン塩酸塩単剤群の2群に分けた第Ⅲ相試験23)表6)では,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用群の生存期間中央値は6.2 カ月で,ゲムシタビン塩酸塩単剤群(5.9 カ月)より有意に生存期間の延長が認められた。一方,エルロチニブ塩酸塩には有害事象として発疹などの皮膚症状が高頻度に報告されている。欧米でのランダム化二重盲検第Ⅲ相臨床試験において282 例中203 例(72%)に発疹が認められ23)レベルⅡ),切除不能膵癌を対象としたゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用の国内第Ⅱ相臨床試験において,106 例中99 例(93.4%)に発疹が認められたが,93.8%がgrade2 以下であった39)レベルⅢ)。一方,発疹のgrade 2 以上の群の平均生存期間,1 年生存率はgrade 1 以下の群に比し有意に良好であった23)。ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法の延命効果は大きくなく,また有害事象が増強する傾向を認めることから,ゲムシタビン塩酸塩単剤療法を完全に凌駕する新たな標準治療としてのコンセンサスは得られていない。わが国においても切除不能膵癌患者107 例に対して国内第Ⅱ相試験が行われ,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法の生存期間中央値が9.23 カ月と比較的良好であり忍容性も示されたため,わが国でも保険適用が承認されている39)レベルⅢ)。

  4. 表6 切除不能膵癌に対する主なランダム化比較試験
    報告者
    報告年
    抗がん薬 患者数 生存期間中央値(月) ハザード比 (95%CI) p
    Burris 1)
    1997

    GEM
    フルオロウラシル

    63
    63

    5.7
    4.4

    NA

    <0.01

    Berlin 5)
    2002

    GEM
    GEM+フルオロウラシル

    162
    160

    5.4
    6.7

    NA

    0.09

    Riess 6)
    2005

    GEM
    GFF

    236
    230

    6.2
    5.9

    NA

    0.68

    Herrmann 7)
    2007

    GEM
    GEM+カペシタビン*

    159
    160

    7.2
    8.4

    NA

    0.23

    Cunningham 8)
    2009

    GEM
    GEM+カペシタビン*

    266
    267

    6.2
    7.1

    0.86 (0.72-1.02)

    0.08

    Ueno 9)
    2013

    GEM

    277

    8.8

       

    S-1

    280

    9.7

    0.96 (0.78-1.18)

    <0.01

    GEM+S-1

    275

    10.1

    0.88 (0.71-1.08)

    0.15

    Colucci 10)
    2002

    GEM
    GEM+シスプラチン*

    54
    53

    4.6
    6.9

    NA

    0.48

    Heinemann 11)
    2006

    GEM
    GEM+シスプラチン*

    97
    98

    6.0
    7.5

    0.80 (NA)

    0.15

    Colucci 12)
    2010

    GEM
    GEM+シスプラチン*

    199
    201

    8.3
    7.2

    1.10 (0.89-1.35)

    0.38

    Louvet 14)
    2005

    GEM

    156

    7.1

    0.83 (0.65-1.05)

    0.13

    GEM(FDR)+オキサリプラチン

    157

    9.0

    Poplin 15)
    2009

    GEM

    275

    4.9

       

    GEM(FDR)

    277

    6.2

    0.83 (0.69-1.00)

    0.04

    GEM(FDR)+オキサリプラチン

    272

    5.7

    0.88 (0.73-1.05)

    0.22

    Rocha Lima 16)
    2004

    GEM
    GEM+イリノテカン塩酸塩

    180
    180

    6.6
    6.3

    NA

    0.79

    Stathopoulos 17)
    2006

    GEM
    GEM+イリノテカン塩酸塩

    70
    60

    6.5
    6.4

    NA

    0.97

    Abou-Alfa 18)
    2006

    GEM
    GEM+エキサテカン*

    174
    175

    6.2
    6.7

    NA

    0.52

    Oettle 19)
    2005

    GEM
    GEM+ペメトレキセド*

    282
    283

    6.3
    6.2

    0.98 (0.82-1.18)

    0.85

    Von Hoff 20)
    2013

    GEM
    GEM+ナブパクリタキセル*

    430
    431

    6.7
    8.5

    0.72 (0.62-0.83)

    <0.01

    Bramhall 21)
    2002

    GEM
    GEM+マリマスタット*

    119
    120

    5.4
    5.4

    0.99 (0.76-1.30)

    0.95

    Van Cutsem 22)
    2004

    GEM
    GEM+ティピファニブ*

    347
    341

    6.0

    1.03 (0.86-1.23)

    0.75

    6.3

    Moore 23)
    2007

    GEM
    GEM+エルロチニブ塩酸塩

    284
    285

    5.9
    6.2

    0.82 (0.69-0.99)

    0.04

    Van Cutsem 24)
    2009

    GEM+エルロチニブ塩酸塩
    GEM+エルロチニブ塩酸塩+ベバシズマブ*

    301
    306

    6.0
    7.1

    0.89 (0.74-1.07)

    0.21

    Kindler 25)
    2010

    GEM
    GEM+ベバシズマブ*

    300
    302

    5.9
    5.8

    1.04 (0.88-1.24)

    0.95

    Philip 26)
    2010

    GEM
    GEM+セツキシマブ*

    371
    372

    5.9
    6.3

    1.06 (0.91-1.23)

    0.23

    Kindler 27)
    2011

    GEM
    GEM+アキシチニブ*

    316
    316

    8.3
    8.5

    1.01 (0.79-1.30)

    0.54

    Gonçalves 28)
    2012

    GEM
    GEM+ソラフェニブ*

    52
    52

    9.2
    8.0

    1.27 (0.84-1.93)

    0.23

    Rougier 29)
    2013

    GEM
    GEM+アフリベルセプト*

    275
    271

    7.8
    6.5

    1.17 (0.92-1.47)

    0.20

    Reni 30)
    2005

    GEM
    PEFG*

    47
    51

    NA
    NA

    0.65 (0.43-0.99)

    0.047

    Conroy 31)
    2011

    GEM
    FOLFIRINOX

    171
    171

    6.8
    11.1

    0.57 (0.45-0.73)

    <0.01

    GEM:ゲムシタビン塩酸塩, FDR:定速静注法(fixed dose rate infusion), GFF:ゲムシタビン塩酸塩+フルオロウラシル+ホリナートカルシウム, PEFG:ゲムシタビン塩酸塩+シスプラチン*+フルオロウラシル+エピルビシン*, FOLFIRINOX:オキサリプラチン+イリノテカン塩酸塩+フルオロウラシル+ホリナートカルシウム

  5. S-1単剤治療

    わが国においてS-1 は種々の癌に対して用いられているが,膵癌に対しても国内後期第Ⅱ相試験が実施され,奏効率は37.5%で,無増悪生存期間中央値は3.7 カ月,生存期間中央値は9.2 カ月であった 40)レベルⅢ)。さらに,日本および台湾の切除不能膵癌に対するゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法(GS 療法),ゲムシタビン塩酸塩単剤,S-1 単剤の第Ⅲ相試験(GEST 試験)が行われ,ゲムシタビン塩酸塩単剤とS-1 単剤の比較では生存期間のHR が0.96,97.5%CIが0.78〜1.18 であり,ゲムシタビン塩酸塩単剤に対するS-1 単剤の非劣性が示された。QOL はゲムシタビン塩酸塩単剤とS-1 単剤で差が認められなかった9)レベルⅡ)。

    S-1 単剤治療の有害事象としてGEST 試験では食欲不振,下痢,口内炎などの消化器症状が高頻度に認めらており,また,腎機能障害のある患者では有害事象が出やすいことから慎重投与が望まれる。

  6. ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法(GS 療法)

    切除不能膵癌に対して ゲムシタビン塩酸塩単剤あるいはS-1 単剤治療の有用性が報告されてきたことから,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法の有用性についてわが国で検討されている41)レベルⅢ42, 43)レベルⅡ)。GEST 試験では ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法(GS 療法),ゲムシタビン塩酸塩単剤の生存期間中央値はそれぞれ10.1 カ月,8.8 カ月で,HR:0.88 であり,GS 療法の生存期間はゲムシタビン塩酸塩単剤と比較して有意な改善は認められなかった9)レベルⅡ)。

  7. オキサリプラチン,イリノテカン塩酸塩,フルオロウラシル,ホリナートカルシウム併用療法(FOLFIRINOX 療法)

    PS0-1 の遠隔転移を有する膵癌患者324例を対象にオキサリプラチン,イリノテカン塩酸塩,フルオロウラシル,ホリナートカルシウム*併用療法(FOLFIRINOX 療法)群,ゲムシタビン塩酸塩単剤群に無作為に分け検討した。FOLFIRINOX 療法の生存期間は11.1 カ月,ゲムシタビン塩酸塩単剤は6.8 カ月であり,HRは0.57(95%CI:0.45〜0.73,p<0.001)とFOLFIRINOX 療法において有意な生存期間の延長を認めた。FOLFIRINOX 療法のgrade 3 以上の有害事象としては,好中球減少(45.7%),発熱性好中球減少症(5.4%),血小板減少(9.1%),下痢(12.7%),末梢神経障害(9.0%)が,ゲムシタビン塩酸塩単剤より高頻度に出現していた31)レベルⅡ)。わが国でもFOLFIRINOX 療法の第Ⅱ相試験が行われ,生存期間中央値10.7 カ月,無増悪生存期間中央値5.6 カ月,奏効率38.9%と海外の試験と遜色ない成績が報告されており44)レベルⅢ),2013 年12 月に「治癒切除不能な膵癌」に対する薬事承認を取得した。ただし,grade 3 以上の白血球減少が44.4%,好中球減少77.8%,発熱性好中球減少症22.2%とさらに強い毒性が報告されている点や,試験には厳格な適格基準をみたす条件の良い膵癌患者のみが登録されている点に留意する必要がある。よって,FOLFIRINOX 療法の適応に関しては,全身状態(PS),年齢,骨髄機能(好中球数,血小板数),黄疸や下痢の有無など十分に考慮し,適切と判断される症例を選択して実施する。イリノテカン塩酸塩の代謝に関与するUGT1A1 の遺伝子多型に関しても,イリノテカン塩酸塩による重篤な副作用(特に好中球数減少)発現の可能性が高くなるため,事前に検査すべきである。また,イリノテカン塩酸塩は胆汁排泄型の薬剤であり,胆道の閉塞や胆管ステントトラブルにより有害事象が増強される可能性があるため,膵頭部癌症例や胆管ステント留置例では注意が必要である。治療開始後も,骨髄抑制,発熱性好中球減少症,消化器毒性(下痢,食欲不振,悪心・嘔吐),末梢神経障害などの有害事象に十分注意を払い,適切かつ迅速に対応する必要がある。

    FOLFIRINOX 療法は,その強い毒性が懸念され,2014 年の本ガイドライン改訂時には他の治療法と並列での推奨としていたが,有効性の面ではゲムシタビン塩酸塩単剤を有意に上回る治療法であり,承認後の実臨床での経験も蓄積されつつあることから,第一選択での推奨とした。

    *注:本邦では活性のあるL 体のみのレボホリナートカルシウムとして開発され,保険適用となっている。

  8. ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法

    ナブパクリタキセルはアルブミンにパクリタキセルを結合させナノ粒子化した製剤である。遠隔転移を有する膵癌患者861 例を対象に行われた第Ⅲ相試験の結果,ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用群の生存期間中央値は8.5 カ月,ゲムシタビン塩酸塩単剤群は6.7 カ月であり,HR は0.72(95%CI:0.62~0.83,p<0.001)と両群間に有意な差を認めた。ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法のgrade 3 以上の有害事象は,ゲムシタビン塩酸塩単剤に比べ,好中球減少(38%),白血球減少(31%),疲労(17%),末梢神経障害(17%),下痢(6%)が高頻度に出現していたが,血小 板減少(13%),貧血(13%),発熱性好中球減少症(3%)の頻度は同程度であった 20)レベルⅡ)。わが国で行われた第Ⅰ/Ⅱ相試験でも,奏効率44.1%,無増悪生存期間中央値5.6 カ月,生存期間中央値13.5 カ月と良好な成績が報告されており,grade 3 以上の有害事象として白血球減少(52.9%)と好中球減少(67.6%)が海外の試験より高頻度にみられたものの,発熱性好中球減少症は2.9%と海外試験と同頻度であり,忍容性も示されている 45)レベルⅢ)。この結果により,2014 年12 月に「治癒切除不能な膵癌」に対して薬事承認を取得している。

    ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法のゲムシタビン塩酸塩単剤に対する生存期間のHR は0.72(FOLFIRINOX 療法は0.57)であったが,消化器毒性や発熱性好中球減少症の点から忍容性はFOLFIRINOX 療法に優ると考えられ,ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法は遠隔転移を有する膵癌患者に対する有力な治療法のひとつと位置づけられる。以上より,ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法をFOLFIRINOX 療法と同様に第一選択での推奨とした。

明日への提言

遠隔転移を有する膵癌に対して推奨される一次化学療法として,従来のゲムシタビン塩酸塩単剤治療,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法,S-1 単剤治療に加え,2013 年12 月にFOLFIRINOX 療法,2014 年12 月にゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法が保険収載された。膵癌診療ガイドラインの推奨も2013 版では「ゲムシタビン塩酸塩単剤治療,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用治療,またはS-1 単剤治療が推奨される(グレードA)。」,改訂版では「FOLFIRINOX 療法,ゲムシタビン塩酸塩単剤治療,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用治療,またはS-1 単剤治療が推奨される(グレードA)。ただし,FOLFIRINOX 療法は,化学療法に十分な経験のある医師のもとで,全身状態(PS),年齢,骨髄機能,黄疸・下痢の有無,UGT1A1 の遺伝子多型などを考慮し,実施に際しては,緊急時にも適切な対応ができるよう,有害事象に対する十分な観察と対策が必要である。」,今回の再改訂版では「FOLFIRINOX 療法,またはゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法が推奨される(グレードA)。ただし,化学療法に十分な経験のある医師のもとで,全身状態(PS)や骨髄機能などより,これらの治療法が適切と判断される症例を選択して実施する。 これらの治療法が適切と判断されない場合は,ゲムシタビン塩酸塩単剤治療,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用治療,またはS-1 単剤治療が推奨される(グレードA)。」と変更され,治療選択肢が広がった。一方,どの治療法をどのような患者に適応すべきかは十分に明らかにされておらず,今後の臨床データの蓄積や前向き臨床試験などにより明確にされることを期待したい。

引用文献

1) Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial. J Clin Oncol 1997;15:2403-2413.

2) Bramhall SR, Rosemurgy A, Brown PD, et al;Marimastat Pancreatic Cancer Study Group. Marimastat as first-line therapy for patients with unresectable pancreatic cancer:a randomized trial. J Clin Oncol 2001;19:3447-3455.

3) Moore MJ, Hamm J, Dancey J, et al;National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Comparison of gemcitabine versus the matrix metalloproteinase inhibitor BAY 12-9566 in patients with advanced or metastatic adenocarcinoma of the pancreas:a Phase Ⅲ;trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2003;21:3296-3302.

4) Cheverton P, Friess H, Andras C, et al. Phase Ⅲ;results of exatecan(DX-8951f)versus gemcitabine(Gem)in chemotherapy-naïve patients with advanced pancreatic cancer(APC). J Clin Oncol 2004;22(suppl abstr 4005).

5) Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, et al. Phase Ⅲ;study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma:Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol 2002;20:3270-3275.

6) Riess H, Helm A, Niedergethmann M, et al. A randomised, prospective, multicenter, phase III trial of gemcitabine, 5-fluorouracil (5-FU), folinic acid vs. gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2005;23(16S):1092s(abstr 4009).

7) Herrmann R, Bodoky G, Ruhstaller T, et al;Central European Cooperative Oncology Group. Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer:a randomized, multicenter, Phase Ⅲ;trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007;25:2212-2217.

8) Cunningham D, Chau I, Stocken DD, et al. Phase Ⅲ;randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2009;27:5513-5518.

9) Ueno H, Ioka T, Ikeda M, et al. Randomized Phase Ⅲ;study of gemcitabine plus S-1, S-1 alone, or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan:GEST study. J Clin Oncol 2013;31:1640-1648.

10) Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, et al. Gemcitabine alone or with cisplatin for the treatment of patients with locally advanced and/or metastatic pancreatic carcinoma:a prospective, randomized Phase Ⅲ;study of the Gruppo Oncologia dell’Italia Meridionale. Cancer 2002;94:902-910.

11) Heinemann V, Quietzsch D, Gieseler F, et al. Randomized Phase Ⅲ;trial of gemcitabine plus cisplatin compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2006;24:3946-3952.

12) Colucci G, Labianca R, Di Costanzo F, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin compared with singlecompared with single-agent gemcitabine as first-line treatment of patients with advanced pancreatic cancer:the GIP-1 study. J Clin Oncol 2010;28:1645-1651.

13) Chao Y, Wu CY, Wang JP, et al. A randomized controlled trial of gemcitabine plus cisplatin versus gemcitabine alone in the treatment of metastatic pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2013;72:637-642.

14) Louvet C, Labianca R, Hammel P, et al;GERCOR;GISCAD. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer:results of a GERCOR and GISCAD Phase Ⅲ;trial. J Clin Oncol 2005;23:3509-3516.

15) Poplin E, Feng Y, Berlin J, et al. Phase Ⅲ, randomized study of gemcitabine and oxaliplatin versus gemcitabine(fixed-dose rate infusion)compared with gemcitabine(30-minute infusion)in patients with pancreatic carcinoma E6201:a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2009;27:3778-3785.

16) Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, et al. Irinotecan plus gemcitabine results in no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate. J Clin Oncol 2004;22:3776-3783.

17) Stathopoulos GP, Syrigos K, Aravantinos G, et al. A multicenter Phase Ⅲ;trial comparing irinotecan-gemcitabine(IG)with gemcitabine(G)monotherapy as first-line treatment in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer. Br J Cancer 2006;95:587-592.

18) Abou-Alfa GK, Letourneau R, Harker G, et al. Randomized Phase Ⅲ;study of exatecan and gemcitabine compared with gemcitabine alone in untreated advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2006;24:4441-4447.

19) Oettle H, Richards D, Ramanathan RK, et al. A Phase Ⅲ;trial of pemetrexed plus gemcitabine versus gemcitabine in patients with unresectable or metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol 2005;16:1639-1645.

20) Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013;369:1691-1703.

21) Bramhall SR, Schulz J, Nemunaitis J, et al. A double-blind placebo-controlled, randomised study comparing gemcitabine and marimastat with gemcitabine and placebo as first line therapy in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2002;87:161-167.

22) Van Cutsem E, van de Velde H, Karasek P, et al. Phase Ⅲ;trial of gemcitabine plus tipifarnib compared with gemcitabine plus placebo in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2004;22:1430-1438.

23) Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al;National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer:a Phase Ⅲ;trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25:1960-1966.

24) Van Cutsem E, Vervenne WL, Bennouna J, et al. Phase Ⅲ;trial of bevacizumab in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2009;27:2231-2237.

25) Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer:Phase Ⅲ;trial of the Cancer and Leukemia Group B(CALGB 80303). J Clin Oncol 2010;28:3617-3622.

26) Philip PA, Benedetti J, Corless CL, et al. Phase Ⅲ;study comparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma:Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S0205. J Clin Oncol 2010;28:3605-3610.

27) Kindler HL, Ioka T, Richel DJ, et al. Axitinib plus gemcitabine versus placebo plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma:a double-blind randomised phase 3 study. Lancet Oncol 2011;12:256-262.

28) Gonçalves A, Gilabert M, François E, et al. BAYPAN study:a double-blind phase Ⅲ;randomized trial comparing gemcitabine plus sorafenib and gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer. Ann Oncol 2012;23:2799-2805.

29) Rougier P, Riess H, Manges R, et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel-group phase III study evaluating aflibercept in patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. Eur J Cancer 2013;49:2633-2642.

30) Reni M, Cordio S, Milandri C, et al. Gemcitabine versus cisplatin, epirubicin, fluorouracil, and gemcitabine in advanced pancreatic cancer:a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol 2005;6:369-376.

31) Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al;Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer;PRODIGE Intergroup. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817-1825.

32) Heinemann V, Labianca R, Hinke A, et al. Increased survival using platinum analog combined with gemcitabine as compared to single-agent gemcitabine in advanced pancreatic cancer:pooled analysis of two randomized trials, the GERCOR/GISCAD intergroup study and a German multicenter study. Ann Oncol 2007;18:1652-1659.

33) Sultana A, Smith CT, Cunningham D, et al. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2007;25:2607-2615.

34) Xie DR, Yang Q, Chen DL, et al. Gemcitabine-based cytotoxic doublets chemotherapy for advanced pancreatic cancer:updated subgroup meta-analyses of overall survival. Jpn J Clin Oncol 2010;40:432-441.

35) Heinemann V, Boeck S, Hinke A, et al. Meta-analysis of randomized trials:evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer 2008;8:82.

36) Bria E, Milella M, Gelibter A, et al. Gemcitabine-based combinations for inoperable pancreatic cancer:have we made real progress? A meta-analysis of 20 phase 3 trials. Cancer 2007;110:525-533.

37) Sultana A, Ghaneh P, Cunningham D, et al. Gemcitabine based combination chemotherapy in advanced pancreatic cancer-indirect comparison. BMC Cancer 2008;8:192.

38) Oliver GR, Sugar E, Laheru D, et al. Family history of cancer and sensitivity to platinum chemotherapy in pancreatic adenocarcinoma. ASCO Meeting Abstracts, 2010:180.

39) Okusaka T, Furuse J, Funakoshi A, et al. Phase Ⅱ;study of erlotinib plus gemcitabine in Japanese patients with unresectable pancreatic cancer. Cancer Sci 2011;102:425-431.

40)O kusaka T, Funakoshi A, Furuse J, et al. A late Phase Ⅱ;study of S-1 for metastatic pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2008;61:615-621.

41) Ueno H, Okusaka T, Furuse J, et al. Multicenter Phase Ⅱ;study of gemcitabine and S-1 combination therapy(GS Therapy)in patients with metastatic pancreatic cancer. Jpn J Clin Oncol 2011;41:953-958.

42) Ozaka M, Matsumura Y, Ishii H, et al. Randomized Phase Ⅱ;study of gemcitabine and S-1 combination versus gemcitabine alone in the treatment of unresectable advanced pancreatic cancer(Japan Clinical Cancer Research Organization PC-01 study). Cancer Chemother Pharmacol 2012 69:1197-1204.

43) Isayama H, Nakai Y, Sasaki T, et al;GEMSAP study group. The final analysis of a multicenter randomized controlled trial of gemcitabine(G)alone versus gemcitabine and S-1 combination therapy(GS)in patients with unresectable advanced pancreatic cancer(PC):GEMSAP study. J Clin Oncol 2011;29:(suppl abstr 4040).

44) Okusaka T, Ikeda M, Fukutomi A, et al. Phase Ⅱ study of FOLFIRINOX for chemotherapy-naïve Japanese patients with metastatic pancreatic cancer. Cancer Sci. 2014 ; 105 : 1321-6.

45) Kasuga A, Ueno H, Ikeda M, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics (PK) of weekly nab-paclitaxel (P) plus Gemcitabine (G) in Japanese patients (pts) with metastatic pancreatic cancer (MPC): phase Ⅰ/Ⅱ trial. APA/JPS 45th Anniversary Meeting (abstr 14200)


CQ 5-2-2
局所進行切除不能膵癌に対して推奨される一次化学療法は何か?

アルゴリズムへ


推奨
局所進行切除不能膵癌に対する一次化学療法として,ゲムシタビン塩酸塩単剤治療,またはS-1 単剤治療が推奨される(グレードA)。

エビデンス

CQ5-2-1 述べられているように,膵癌に対する化学療法の開発は,従来,切除不能膵癌を対象として進められてきた。すなわち,局所進行切除不能例と遠隔転移例の両者を含んだ患者集団が切除不能膵癌として臨床試験に登録され,その臨床試験によって延命効果を示した治療法は,局所進行切除不能例と遠隔転移例の両者に対する標準治療と位置づけられてきた。

このような経緯より本CQ(局所進行切除不能膵癌)に関するエビデンスの多くは,CQ5-2-1 に記述されているため,ここではできるだけ重複をさけて,相違のある部分を中心に記述をした。

  1. 切除不能膵癌(遠隔転移例を含む)に対する第Ⅲ相試験からのエビデンス

    CQ5-2-1 に詳述されているように,切除不能膵癌(遠隔転移例を含む)に対する第Ⅲ相試験によって統計学的に優越性あるいは非劣性が証明されている化学療法レジメンは,ゲムシタビン塩酸塩単剤治療1),ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ併用療法2), S-1 単剤治療3),オキサリプラチン,イリノテカン塩酸塩,フルオロウラシル,レボホリナートカルシウム併用療法(FOLFIRINOX 療法)4),ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法5)の5 レジメンである。このうちFOLFIRINOX 療法とゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法については,これらの有用性を検証した第Ⅲ相試験が遠隔転移例のみ(局所進行切除不能例を含まない)を対象として実施されているため,局所進行切除不能例に対する推奨に関してはエビデンスが不足している。一方,ゲムシタビン塩酸塩単剤治療,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法,S-1 単剤治療についての第Ⅲ相試験には,局所進行切除不能例と遠隔転移例の両者が対象とされており,本ガイドライン2013 年版においては局所進行切除不能膵癌・遠隔転移を有する膵癌に対する一次化学療法として,この3 レジメンが推奨されている。

    切除不能膵癌に対して実施された第Ⅲ相試験のうち,局所進行切除不能例のみの成績(サブグループ解析)が報告されているものを表1に示す。

    表1 切除不能膵癌に対する第Ⅲ相試験における局所進行膵癌のみの成績(サブグループ解析)
    報告者
    報告年
    抗がん薬 患者数 生存期間中央値 ハザード比 (95%CI) p
    Ueno 3)
    2012

    GEM
    S-1

    66
    68

    12.7 月
    13.8 月


    0.84(0.57-1.12)


    NA

    Ueno 3)
    2012

    GEM
    GEM+S-1

    66
    68

    12.7 月
    15.9 月


    0.67(0.46-0.99)


    NA

    Heinemann 11)
    2006

    GEM
    GEM+シスプラチン

    20
    20

    10.4 月
    10.3 月


    NA


    NA

    Louvet 12)
    2005

    GEM
    GEM+オキサリプラチン

    47
    50

    10.3 月
    10.3 月


    NA


    NA

    Rocha Lima 13)
    2004

    GEM
    GEM+イリノテカン

    24
    27

    11.7 月
    9.8 月


    NA


    NA

    Van Cutsem 14)
    2004

    GEM
    GEM+ティピファニブ

    80
    82

    264 日
    335 日


    NA


    0.2

    Bramhal 15)
    2002

    GEM
    GEM+マリマスタット

    32
    36

    290 日
    266 日


    1.13(0.66-1.94)


    0.67

    Moore 2)
    2007

    GEM
    GEM+エルロチニブ

    71
    67

    NA
    NA


    0.94(0.63-1.39)


    NA

    Kindler 16)
    2011

    GEM
    GEM+アキシチニブ

    73
    77

    10.6 月
    9.5 月


    NA


    NA

    NA:not applicapable

    これらの報告の中で,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法が局所進行切除不能例においては唯一良好な傾向が認められているが,その後の追跡調査では有意差は消失している6)。一方,進行膵癌(局所進行+遠隔転移)に対する3 つのランダム化試験,GEST 試験3),JACCRO PC-01 試験(第Ⅱ相試験)7),GEMSAP 試験(第Ⅱ相試験)8)を基に局所進行膵癌サブグループに対するゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法の有用性を検証する目的で行われた統合解析が行われた。その結果,ゲムシタビン塩酸塩単独療法に対するゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法のハザード比(95%信頼区間)は0.708(0.527-0.951)で有意に良好であると報告された9)。本報告は統合解析であり,その位置づけを明確にするために,更なる検討が必要である。

    ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法は全症例(局所進行切除不能例と遠隔転移例)においては生存期間において有意差が認められたが,局所進行切除不能例のみの解析においては両群間の差はほとんどみられなかった2)

    FOLFIRINOX 療法およびゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル療法は前述のように第Ⅲ相試験が遠隔転移例のみを対象として実施されたため,局所進行膵癌に対する治療効果は十分には明らかにされていないものの,NCCN のガイドラインでは局所進行膵癌に対する治療選択肢として挙げられている。わが国でも「切除不能膵癌」に対して保険適用が認められており,局所進行膵癌に適用することが可能となっている。今後の臨床データの蓄積や前向き臨床試験などにより,局所進行膵癌における位置づけを明確にしていく必要がある。

  2. 局所進行切除不能膵癌のみに対する第Ⅲ相試験からのエビデンス

    2013 年のASCO において局所進行切除不能膵癌のみを対象とした第Ⅲ相試験であるLAP 07 試験の結果が発表された10)。本試験では局所進行切除不能膵癌患者を,ゲムシタビン塩酸塩単剤治療群とゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法群にランダムに割り付けて4 か月間の治療を行い(R1 フェーズ),その間の病勢のコントロールが可能であった患者をさらに化学療法継続(2 か月)群と化学放射線療法群にランダムに割り付けている(R2 フェーズ)。R2 フェーズの化学療法または化学放射線療法終了後は,R1 フェーズでゲムシタビン塩酸塩単剤治療が実施された患者は無治療経過観察とされ,R1 フェーズでゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法が実施された患者にはエルロチニブ塩酸塩のみが継続されている。本試験の主要評価項目は,R2 フェーズに移行した患者グループにおける生存期間で,化学放射線療法の優越性を検討しているが,副次評価項目として,エルロチニブ塩酸塩の生存期間に対する上乗せ効果を検討している。その結果,生存期間中央値はゲムシタビン塩酸塩単剤治療群が13.6 か月,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法が11.9 か月であり,エルロチニブ塩酸塩の生存期間に対する上乗せ効果は認められず,むしろエルロチニブ塩酸塩投与群が不良な傾向であった(HR=1.19,p=0.09)。さらに,エルロチニブには有害事象として発疹などの皮膚症状が高頻度に報告されているし2),薬価が高額で患者への経済的負担も大きい。

    前版(2013 年版)においては局所進行切除不能膵癌・遠隔転移を有する膵癌に対する一次化学療法として,ゲムシタビン塩酸塩単剤治療,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用治療,または S-1 単剤治療の 3 レジメンを推奨(グレードA)としたが,2013 年12 月に治癒切除不能膵癌に対する化学療法としてFOLFIRINOX 療法が保険収載されたことをふまえた2014 年7 月の改訂では,局所進行切除不能膵癌のみを対象として実施されたLAP 07 試験において,エルロチニブ塩酸塩の生存期間に対する上乗せ効果が認められなかったことから,局所進行切除不能膵癌に対して推奨される一次化学療法としてゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法は推奨から除外した。さらに,FOLFIRINOX 療法は第Ⅲ相試験が遠隔転移を有する膵癌患者を対象に行われており,局所進行切除不能膵癌に対するエビデンスがなく,局所進行切除不能膵癌に対して推奨される一次化学療法としての推奨から除外した。

    2014 年12 月に治癒切除不能膵癌に対する化学療法としてゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル療法が保険収載されたことをふまえ,今回再改訂を行った。ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル療法も第Ⅲ相試験が遠隔転移を有する膵癌患者を対象に行われており,局所進行切除不能膵癌に対するエビデンスはなく,今回の再改訂でも,局所進行切除不能膵癌に対して推奨される一次化学療法としての推奨から除外した。また,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法については,消化器症状などの副作用が増強する可能性もあり,その有用性についてはさらなる検証が必要である。

明日への提言

FOLFIRINOX 療法,ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法は遠隔転移を有する膵癌患者を対象に第Ⅲ相試験が行われており,局所進行切除不能膵癌に対するエビデンスがないことから,今回の改訂では局所進行切除不能膵癌に対して推奨される一次化学療法としての推奨から除外した。しかし,治癒切除不能膵癌に対する化学療法として既に保険収載されており,今後FOLFIRINOX 療法,ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法が局所進行切除不能膵癌に対しても,より有効で,安全な治療法として確立することが望まれる。

引用文献

1) Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, Cripps MC, Portenoy RK, Storniol AM, Tarassoff P, Nelson R, Dorr FA, Stephens CD, Von Hof DD. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial.J Clin Oncol 1997;15:2403-13.

2) Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, Au HJ, Murawa P, Walde D, Wolff RA, Campos D, Lim R, Ding K, Clark G, Voskoglou-Nomikos T, Ptasynski M, Parulekar W;National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer:a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2007;25:1960-6.

3) Ueno H, Ioka T, Ikeda M, Ohkawa S, Yanagimoto H, Boku N, Fukutomi A, Sugimori K, Baba H, Yamao K, Shimamura T, Sho M, Kitano M, Cheng AL, Mizumoto K, Chen JS, Furuse J, Funakoshi A, Hatori T, Yamaguchi T, Egawa S, Sato A, Ohashi Y, Okusaka T, Tanaka M. Randomized phase Ⅲ;study of gemcitabine plus S-1 (GS) versus S-1 versus gemcitabine (GEM) in unresectable advanced pancreatic cancer (PC) in Japan and Taiwan:GEST study. J Clin Oncol, 2013;31:1640-8.

4) Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouché;O, Guimbaud R, Bécouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardiére C, Bennouna J, Bachet JB, Khemissa-Akouz F, Péré-Vergé;D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P, Montoto-Grillot C, Ducreux M;Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer;PRODIGE Intergroup.FOLFIRINOX versus Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2011;364:1817-25.

5) Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, Chiorean EG, Infante J, Moore M, Seay T, Tjulandin SA, Ma WW, Saleh MN, Harris M, Reni M, Dowden S, Laheru D, Bahary N, Ramanathan RK, Tabernero J, Hidalgo M, Goldstein D, Van Cutsem E, Wei X, Iglesias J, Renschler MF. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013;369:1691-1703.

6) Fukutomi A, Okusaka T, Sugimori K, Ueno H, Ioka T, Ohkawa S, Boku N, Yamao K, Mizumoto K, Furuse J, Funakoshi A, Hatori T, Yamaguchi T, Egawa S, Sato A, Ohashi Y, Cheng A, Tanaka M. Updated results of the GEST study:Randomized phase Ⅲ;study of gemcitabine plus S-1 (GS) versus S-1 versus gemcitabine (GEM) in unresectable advanced pancreatic cancer in Japan and Taiwan. J Clin Oncol 2012 30, (suppl;abstract 4035).

7) OzakaM, Matsumura Y, Ishii H, Omuro Y, Itoi T, Mouri H, Hanada K, Kimura Y, Maetani I, Okabe Y, Tani M, Ikeda T, Hijioka S, Watanabe R, Ohoka S, Hirose Y, Suyama M, Egawa N, Sofuni A, Ikari T, Nakajima T.Randomized phase Ⅱ;study of gemcitabine and S-1 combination versus gemcitabine alone in the treatment of unresectable advanced pancreatic cancer (Japan Clinical Cancer Research Organization PC-01 study). Cancer Chemother Pharmacol. 2012 69:1197-1204.

8) Nakai Y, Isayama H, Sasaki T, Sasahira N, Tsujino T, Toda N, Kogure H, Matsubara S, Ito Y, Togawa O, Arizumi T, Hirano K, Tada M, Omata M, Koike K. A multicentre randomised phase Ⅱ;trial of gemcitabine alone vs gemcitabine and S-1 combination therapy in advanced pancreatic cancer:GEMSAP study. Br J Cancer 2012;106:1934-1939.

9) Nakai Y, Okusaka T, Ikari T, Isayama H, Furuse J, Ishii H, Imai S, Okamura S, Hamada C. Analysis of prognostic factors in locally advanced and metastatic pancreatic cancer treated with gemcitabine or gemcitabine and S-1 chemotherapy using individual patient data from three randomized studies. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 3;abstr 223)

10) Hammel P, Huguet F, Laethem, D JV, et al. Comparison of chemoradiotherapy (CRT) and chemotherapy (CT) in patients with a locally advanced pancreatic cancer (LAPC) controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib:Final results of the international phase Ⅲ;LAP 07 study. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl;abstr LBA4003)

11) Heinemann V, Quietzsch D, Gieseler F, Gonnermann M, Schönekäs H, Rost A, Neuhaus H, Haag C, Clemens M, Heinrich B, Vehling-Kaiser U, Fuchs M, Fleckenstein D, Gesierich W, Uthgenannt D, Einsele H, Holstege A, Hinke A, Schalhorn A, Wilkowski R.Randomized phase Ⅲ;trial of gemcitabine plus cisplatin compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer.J Clin Oncol. 2006;24:3946-52.

12) Louvet C, Labianca R, Hammel P, Lledo G, Zampino MG, André T, Zaniboni A, Ducreux M, Aitini E, Taïeb J, Faroux R, Lepere C, de Gramont A;GERCOR;GISCAD. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer:results of a GERCOR and GISCAD phase Ⅲ trial. J Clin Oncol. 2005;23:3509-16.

13) Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, Miller WH Jr, Jeffrey GM, Cisar LA, Morganti A, Orlando N, Gruia G, Miller LL. Irinotecan plus gemcitabine results in no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate. J Clin Oncol. 2004;22:3776-83.

14) Van Cutsem E, van de Velde H, Karasek P, Oettle H, Vervenne WL, Szawlowski A, Schoffski P, Post S, Verslype C, Neumann H, Safran H, Humblet Y, Perez Ruixo J, Ma Y, Von Hoff D. Phase Ⅲ trial of gemcitabine plus tipifarnib compared with gemcitabine plus placebo in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol. 2004;22:1430-8.

15) Bramhall SR, Schulz J, Nemunaitis J, Brown PD, Baillet M, and Buckels JAC. A double-blind placebo-controlled, randomised study comparing gemcitabine and marimastat with gemcitabine and placebo as first line therapy in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer. 2002;87:161-7.

16) Kindler HL, Ioka T, Richel DJ, Bennouna J, Létourneau R, Okusaka T, Funakoshi A, Furuse J, Park YS, Ohkawa S, Springett GM, Wasan HS, Trask PC, Bycott P, Ricart AD, Kim S, Van Cutsem E. Axitinib plus gemcitabine versus placebo plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma:a double-blind randomised phase 3 study. Lancet Oncol. 2011;12:256-62.


CQ 5-3 切除不能膵癌に対して推奨される化学療法の投与期間はどれくらいか?

アルゴリズムへ


推奨
切除不能膵癌に対する化学療法は,投与継続困難な有害事象の発現がなければ,病態が明らかに進行するまで投与を継続する(グレードB)。

エビデンス

化学療法は一般的には長期に継続することにより,蓄積毒性が出現し,治療効果が減弱する傾向が認められる。適切な投与期間は,投与する薬剤や癌腫により異なると考えられている。切除不能膵癌に対する化学療法の投与期間について検証したが,化学療法の投与期間を明らかにすることを目的とした研究論文はみられなかった。多くはゲムシタビン塩酸塩とほかの治療を比較した大規模なランダム化比較試験の報告であるが,これまですべて,病態が明らかに進行するまで,または継続が困難な有害事象が発現するまで治療が継続され,有用性が検証されている 1-15, 19, 21, 23)レベルⅡ16-18, 20, 22, 24)レベルⅢ)。よって,現時点ではこれらと同様な投与期間を設定することが推奨される。

引用文献

1) Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial. J Clin Oncol 1997;15:2403-2413.

2) Bramhall SR, Rosemurgy A, Brown PD, et al;Marimastat Pancreatic Cancer Study Group Marimastat as first-line therapy for patients with unresectable pancreatic cancer:a randomized trial. J Clin Oncol 2001;19:3447-3455.

3) Moore MJ, Hamm J, Dancey J, et al. Comparison of gemcitabine versus the matrix metalloproteinase inhibitor BAY 12-9566 in patients with advanced or metastatic adenocarcinoma of the pancreas:a Phase Ⅲ;trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2003;21:3296-3302.

4) Gansauge F, Ramadani M, Pressmar J, et al. NSC-631570(Ukrain)in the palliative treatment of pancreatic cancer. Results of a Phase Ⅱ;trial. Langenbecks Arch Surg 2002;386:570-574.

5) Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, et al. Phase Ⅲ;study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma:Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol 2002;20:3270-3275.

6) Herrmann R, Bodoky G, Ruhstaller T, et al;Swiss Group for Clinical Cancer Research;Central European Cooperative Oncology Group. Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer:a randomized, multicenter, Phase Ⅲ;trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007;25:2212-2217.

7) Oettle H, Richards D, Ramanathan RK, et al. A Phase Ⅲ;trial of pemetrexed plus gemcitabine versus gemcitabine in patients with unresectable or metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol 2005;16:1639-1645.

8) Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, et al. Gemcitabine alone or with cisplatin for the treatment of patients with locally advanced and/or metastatic pancreatic carcinoma:a prospective, randomized Phase Ⅲ;study of the Gruppo Oncologia dell’Italia Meridionale. Cancer 2002;94:902-910.

9) Heinemann V, Quietzsch D, Gieseler F, et al. Randomized Phase Ⅲ;trial of gemcitabine plus cisplatin compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2006;24:3946-3952.

10) Louvet C, Labianca R, Hammel P, et al;GERCOR;GISCAD. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer:results of a GERCOR and GISCAD Phase Ⅲ;trial. J Clin Oncol 2005;23:3509-3516.

11) Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, et al. Irinotecan plus gemcitabine results in no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate. J Clin Oncol 2004;22:3776-3783.

12) Stathopoulos GP, Syrigos K, Aravantinos G, et al. A multicenter Phase Ⅲ;trial comparing irinotecan-gemcitabine(IG)with gemcitabine(G)monotherapy as first-line treatment in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer. Br J Cancer 2006;95:587-592.

13) Bramhall SR, Schulz J, Nemunaitis J, et al. A double-blind placebo-controlled, randomised study comparing gemcitabine and marimastat with gemcitabine and placebo as first line therapy in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2002;87:161-167.

14) Reni M, Cordio S, Milandri C, et al. Gemcitabine versus cisplatin, epirubicin, fluorouracil, and gemcitabine in advanced pancreatic cancer:a randomised controlled multicentre Phase Ⅲ;trial. Lancet Oncol 2005;6:369-376.

15) Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al;National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer:a Phase Ⅲ;trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25:1960-1966.

16) Kim H, Park JH, Shin SJ, et al. Fixed dose rate infusion of gemcitabine with oral doxifluridine and leucovorin for advanced unresectable pancreatic cancer:a Phase Ⅱ;study. Chemotherapy 2008;54:54-62.

17) Ina S, Tani M, Kawai M, et al. Phase 2 trial of oral S-1 combined with low-dose cisplatin for unresectable advanced pancreatic cancer. Anticancer Res 2008;28:2373-2377.

18) Lee GW, Kim HJ, Ju JH, et al. Phase Ⅱ;trial of S-1 in combination with gemcitabine for chemo-naïve patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol2009;64:707-713.

19) Philip PA, Benedetti J, Corless CL, et al. Phase Ⅲ;study comparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma:Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S0205. J Clin Oncol 2010;28:3605-3610.

20) Nakachi K, Furuse J, Kinoshita T, et al. A Phase Ⅱ;study of induction chemotherapy with gemcitabine plus S-1 followed by chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2010;66:527-534.

21) Spano JP, Chodkiewicz C, Maurel J, et al. Efficacy of gemcitabine plus axitinib compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer:an open-label randomised Phase Ⅱ;study. Lancet 2008;371:2101-2108.

22) Oh DY, Cha Y, Choi IS, et al. A multicenter Phase Ⅱ;study of gemcitabine and S-1 combination chemotherapy in patients with unresectable pancreatic cancer. Cancer Chemother Phamacol 2010;65:527-536.

23) Chabot JA, Tsai WY, Fine RL, et al. Pancreatic proteolytic enzyme therapy compared with gemcitabine-based chemotherapy for the treatment of pancreatic cancer. J Clin Oncol 2010;28:2058-2063.

24) Okusaka T, Furuse J, Funakoshi A, et al. Phase Ⅱ;study of erlotinib plus gemcitabine in Japanese patients with unresectable pancreatic cancer. Cancer Sci 2011;102:425-431.


CQ 5-4 切除不能膵癌に対して二次化学療法は推奨されるか?

アルゴリズムへ


推奨
海外における二次治療のランダム化比較試験により,支持療法に比べ化学療法の有用性が示されており,二次化学療法の実施が推奨される(グレードB)。
二次化学療法のレジメンは一次治療に応じて,一次治療がゲムシタビン塩酸塩ベースの治療であればフッ化ピリミジン薬を中心とした治療を,一次治療がフッ化ピリミジンベースの治療であればゲムシタビン塩酸塩を中心とした治療を選択する(グレードC1)。

エビデンス

ゲムシタビン塩酸塩あるいはS-1 が切除不能膵癌に対する一次化学療法として用いられるが,治癒を望めるものではなく,病状の増悪は必発である。したがって,切除不能膵癌患者の予後の改善には有効な二次治療の確立が必要であり,多くの臨床試験が実施されてきた。

これまで切除不能膵癌に対する二次治療のランダム化比較試験は,①ラルチトレキセド* 単剤とイリノテカン塩酸+ラルチトレキセド *併用と(レベルⅡ1),②modified FOLFIRI.3とmodified FOLFOX(レベルⅡ2),③支持療法とオキサリプラチン+ホリナートカルシウム+フルオロウラシル(OFF)療法+支持療法(レベルⅡ3)④ホリナートカルシウム+フルオロウラシ(FF)療法 とOFF,⑤S-1単剤とS-1+オキサリプラチン併用(レベルⅡ5) ,⑥S-1 単剤とS-1+イリノテカン塩酸併用(レベルⅡ6),⑦S-1 単剤とS-1+ホリナート カルシウム併用(レベルⅡ)7)が報告されている(表1)。①〜③症例数はそれぞれ38 例,61 例,46 例と小規模なものであり,高いエビデンスが得られているとはいえない。①ではイリノテカン塩酸塩+ラルチトレキセド*の有用性が示唆され,②ではFOLFIRI.3 とFOLFOX のいずれも忍容性のある有効な治療となり得ると結論されているが 12),その後大規模な比較試験は行われていない。③は支持療法に対するOFF 療法を用いた化学療法の有用性を検証する第Ⅲ相試験であり,ドイツのCONKO-study group で実施された。本試験は支持療法への受け入れが難しいため登録が進まず,46 例で登録が中止されている。本試験ではKarnofsky performance Status(KPS)> 60%,主要臓器が保たれている患者を対象として実施された。全生存期間が主要評価項目と設定され,症例数は少ないものの,OFF 療法群のハザード比が0.45(95%信頼区間:0.24-0.83)と有意な生存期間の延長が認められている(レベルⅡ3)。本試験に引き続いて,FF 療法とOFF 療法との比較試験が160 例で行われ,生存期間中央値がFF 療法群13 週に対し,OFF 療法群26 週とOFF 療法群での良好な成績が2008 年ASCO にて報告されている(レベルⅡ4)。⑤,⑥はわが国で保険診療として実施可能なS-1 単剤とS-1 併用療法との比較試験して実施されいる。 ⑤の結果,オキサリプラチンの上乗せ効果は認められず 5),⑥ではS-1+イリノテカン塩酸併用で主要評価項目である無増悪生存期間の延長を認めたものの統計学的有意差はなく,その後第Ⅲ相試験は実施されてい 6)。⑦は S-1 単剤に比べ,S-1+ホリナート カルシウム併用で有意な無増悪生存期間の延長を認め 7),現在第Ⅲ相試験が実施されている。

単アームの第Ⅱ相試験ではさまざまなレジメンが試みられている 8-17)レベルⅢ)。わが国ではゲムシタビン塩酸塩とS-1 が膵癌に適応が承認されており,二次化学療法としてS-1 を中心とした治療が開発されている。S-1 単剤では奏効割合15%,生存期間中央値4.5 カ月と報告されており(レベルⅢ16),今後の新しい治療法の開発において参考となる成績である。定速静注法を用いたゲムシタビン塩酸塩とS-1 の併用による治療の第Ⅱ相試験では,奏効割合18%,生存期間中央値7.0 カ月と報告されており(レベルⅢ17),ゲムシタビン塩酸塩耐性後もゲムシタビン塩酸塩を継続する意義が示唆されている。

切除不能膵癌に対する一次治療として,ゲムシタビン塩酸塩単剤,S-1 単剤,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用の大規模な第Ⅲ相試験(GEST 試験)が日本と台湾の共同試験として実施された 18)。その結果,生存期間中央値はゲムシタビン塩酸塩単剤群8.8 カ月,S-1 単剤群9.7 カ月,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用群10.1 カ月であり,ゲムシタビン塩酸塩に対するS-1 の非劣性が証明されたが,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用の優越性は示されなかった(レベルⅡ)。この試験において二次治療はゲムシタビン塩酸塩群66. 4%,S-1 群66.1%,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用群62.5%と高率に実施されている。また,二次治療のレジメンとしては,ゲムシタビン塩酸塩群では50.5%でS-1 を用いた治療,S-1群では57.9%でゲムシタビン塩酸塩を用いた治療とクロスオーバーでの治療が多く行われている。その結果,GEST 試験におけるゲムシタビン塩酸塩単剤ならびにS-1 単剤群の生存期間は,海外で実施されたこれまでの単剤による臨床試験の結果と比べ良好であり,二次治療が生存期間の延長に寄与したものと推察されている 18)

以上より,切除不能膵癌では,全身状態が良好であり,かつ主要臓器機能が保たれた状態であれば,二次治療を実施することが勧められる。具体的なレジメンとしては,エビデンスのある標準的治療法は確立していなが,一次治療がゲムシタビン塩酸ベースの治療であればフッ化ピリミジン薬を中心としたレジメンを用いることが妥当と考えられる。

2013 年 12 月, FOLFIRINOX 療法の治成績をもとに,ホリナートカルシウム,オキサリプラチン,イリノテカン塩酸が膵癌に保険適用が承認された。フルオロウラシ,ホリナートカルシウム,オキサリプラチンを用いるOFF 療法はわが国ではほとんど実施されておらず,今後有効性と安全の確認が必要考える。

表1 切除不能膵癌に対する2 次化学療法の主な治成績
報告者
報告年
治療レジメン 患者数 奏効割合 無増悪生存期間
中央値(月)
全生存期間
中央値(月)
ハザード比 (95%CI) p
Ulrich-Pur 1)
2003

イリノテカン塩酸塩+ラルチトレキセド

19

16%

4

6.5

NA

NA

ラルチトレキセド

19

0

2.5

4.3

Yoo 2)
2009

FOLFIRI

31

23%

1.9

3.8

NA

NA

Modified FOLFOX

30

17%

1.4

3.4

Pelzer 3)
2011

支持療法

23

2.3

0.45

0.008

OFF

23

4.8

(0.24-0.83)

Pelzer 4)
2008

FF

91

2.1

3.0

NA

0.014

OFF

77

3

6.0

Okusaka 5)
2012

S-1

130

11.5%

2.8

6.9

1.03

0.82

S-1+オキサリプラチン

134

20.9%

3.0

7.4

(0.79-1.34)

Mizuno 6)
2013

S-1

67

6.0%

1.9

5.8

0.77

0.175

S-1+イリノテカン塩酸塩

60

8.3%

3.5

6.8

(0.53-1.11)

Okusaka 7)
2013

S-1

71

19.7%

2.7

6.1

0.82

0.463

S-1+ホリナートカルシウム

69

27.5%

3.8

6.3

NA

FOLFIRI: フルオロウラシル+ホリナートカルシウム+イリノテカン塩酸塩, FOLFOX: フルオロウラシル+ホリナートカルシウム+オキサリプラチン, OFF: オキサリプラチン+ホリナートカルシウム+フルオロウラシル, FF: ホリナートカルシウム+フルオロウラシル, CI: confidence interval, NA: not assessed

明日への提言

膵癌に対する一次化学療法はゲムシタビン塩酸塩だけでなく,S-1 やゲムシタビン塩酸塩を含まない治療法も確立しつつあり,それに伴い二次化学療法も選択肢が増えるものと予想される。また,分子標的薬を含めた新規薬剤の開発が精力的に進められており,二次化学療法を含め,膵癌の生物学的特徴に基づく有効な治療法の確立が期待される。

引用文献

1) Ulrich-Pur H, Raderer M, Verena Kornek G, Schüll B, Schmid K, Haider K, Kwasny W, Depisch D, Schneeweiss B, Lang F, Scheithauer W. Irinotecan plus raltitrexed vs raltitrexed alone in patients with gemcitabine-pretreated advanced pancreatic adenocarcinoma. Br J Cancer 2003;88:1180-1184.

2) Yoo C, Hwang JY, Kim JE, Kim TW, Lee JS, Park DH, Lee SS, Seo DW, Lee SK, Kin MH, Han DJ, Kim SC, Lee JL. A randomised Phase Ⅱ;study of modified FOLFIRI.3 vs modified FOLFOX as second-line therapy in patients with gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2009;101:1658-1663.

3) Pelzer U, Schwaner I, Stieler J, Stieler J, Adler M, Seraphin Dörken B, Riess H, Oettle H. Best supportive care(BSC)versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil(OFF)plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer:A Phase Ⅲ-study from the German CONKO-study group. Eur J Cancer 2011;47:1676-1681.

4) Pelzer U, Kubica K, Stieler J, Schwaner I, Heil G, Görner M, Mölle M, Hilbig A, Dörken B, Riess H, Oettle H. A randomized trial in patients with gemcitabine refractory pancreatic cancer. Final results of the CONKO 003 study. J Clin Oncol 26 suppl:215s(abstr 4508), 2008.

5) Okusaka T, Ohkawa S, Isayama H, et al: Randomized phase Ⅱ trial of S-1 versus S-1 plus oxaliplatin (SOX) in patients with gemcitabine refractory pancreatic cancer. European Socie for Medical Oncology 2012 Congress. Ann Oncol 23 suppl 9 : (abstr 728), 2012

6) Mizuno N, Yamao K, Komatsu Y, et al: Randomized phase Ⅱ trial of S-1 versus S-1 plus irinotecan (IRIS) in patients with gemcitabine-refractory pancreatic cancer. 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium. J Clin Oncol 31 suppl : (abstr 263), 2013

7) Okusaka T, Ueno M, Omuro Y, et al: Randomized phase Ⅱ study comparing S-1 plus Leucovorin (SL) versus S-1 alone in patients with gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer (APC). European Cancer Congress 2013. Eur J Cancer 49 suppl 2: S611 (abstr 2578), 2013

8) Burris HA 3rd, Rivkin S, Reynolds R, Harris J, Wax A, Gerstein H, Mettinger KL, Staddon A. Phase Ⅱ trial of oral rubitecan in previously treated pancreatic cancer patients. Oncologist 2005;10:183-190

9) Androulakis N, Syrigos K, Polyzos A, Aravantinos G, Stathopoulos GP, Ziras N, Mallas K, Vamvakas L, Georgoulis V; Hellenic Oncology Research Group. Oxaliplatin for pretreated patients with advanced or metastatic pancreatic cancer: a multicenter phase Ⅱ study. Cancer Invest 2005;23:9-12

10) Reni M, Pasetto L, Aprile G, Cordio S, Bonetto E, Dell'Oro S, Passoni P, Piemonti L, Fugazza C, Luppi G, Milandri C, Nicoletti R, Zerbi A, Balzano G, Di Carlo V, Brandes AA.. Raltitrexed-eloxatin salvage chemotherapy in gemcitabine-resistant metastatic pancreatic cancer. Br J Cancer 2006;94:785-791

11) Demols A, Peeters M, Polus M, Marechal R, Gay F, Monsaert E, Hendlisz A, Van Laethem JL. Gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) in gemcitabine refractory advanced pancreatic adenocarcinoma: a phase Ⅱ study. Br J Cancer 2006;94:481-485

12) Boeck S, Weigang-Köhler K, Fuchs M, Kettner E, Quietzsch D, Trojan J, Stötzer O, Zeuzem S, Lordick F, Köhne CH, Kröning H, Steinmetz T, Depenbrock H, Heinemann V. Second-line chemotherapy with pemetrexed after gemcitabine failure in patients with advanced pancreatic cancer: a multicenter phase Ⅱ trial. Ann Oncol 2007;18:745-751

13) Xiong HQ, Varadhachary GR, Blais JC, Hess KR, Abbruzzese JL, Wolff RA. Phase 2 trial of oxaliplatin plus capecitabine (XELOX) as second-line therapy for patients with advanced pancreatic cancer. Cancer 2008;113:2046-2052

14) Yi SY, Park YS, Kim HS, Jun HJ, Kim KH, Chang MH, Park MJ, Uhm JE, Lee J, Park SH, Park JO, Lee JK, Lee KT, Lim HY, Kang WK. Irinotecan monotherapy as second-line treatment in advanced pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2009;63:1141-1145

15) Brell JM, Matin K, Evans T, Volkin RL, Kiefer GJ, Schlesselman JJ, Dranko S, Rath L, Schmotzer A, Lenzner D, Ramanathan RK. Phase Ⅱ study of docetaxel and gefitinib as second-line therapy in gemcitabine pretreated patients with advanced pancreatic cancer. Oncology 2009;76: 270-274

16) Morizane C, Okusaka T, Furuse J, Ishii H, Ueno H, Ikeda M, Nakachi K, Najima M, Ogura T, Suzuki E. A phase II study of S-1 in gemcitabine-refractory metastatic pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2009;63:313-319

17) Morizane C, Okusaka T, Ueno H, Kondo S, Ikeda M, Furuse J, Shinichi O, Nakachi K, Mitsunaga S, Kojima Y, Suzuki E, Ueno M, Yamaguchi T. Phase Ⅰ/Ⅱ study of gemcitabine as a fixed dose rate infusion and S-1 combination therapy (FGS) in gemcitabine-refractory pancreatic cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2012;69:957-964

18) Ueno H, Ioka T, Ikeda M, Ohkawa S, Yanagimoto Boku N, Fukutomi A, Sugimori K, Baba H, Yamao Shimamura T, Sho M, Kitano Cheng AL, Mizumoto K, Chen JS, Furuse J, Funakoshi A, Hatori T, Yamaguchi T, Egawa S, Sato A, Ohashi Y, Okusaka T, Tanaka M. Randomized Phase Ⅲ Study of Gemcitabine Plus S-1, S-1 Alone, or Gemcitabine Alone in Patients With Locally Advanced and Metastatic Pancreatic Cancer in Japan and Taiwan: GEST Study. J Clin Oncol 2013; 31: 1640-1648


6 ステント療法

CQ 6-1 閉塞性黄疸を伴う切除不能例に胆道ドレナージは推奨されるか?

アルゴリズムへ


推奨
切除不能膵癌に対する胆道ドレナージは,推奨される(グレードB)。
切除不能膵癌に対する胆道ドレナージは,開腹による外科的減黄術より内視鏡的減黄術が推奨される(グレードB

エビデンス

  1. 胆道ドレナージによる予後の改善効果

    閉塞性黄疸を伴う切除不能膵癌症例の多くは,化学療法を行うため胆道ドレナージによる減黄を必要とする。ただし,減黄術による予後の改善や臨床上の利点を述べた論文は少ない。胆道ドレナージによる予後への効果を記載した論文は,1960 年代から1980 年代に報告されている。いずれも画像診断が発達していない頃の論文で,黄疸症例に対し開腹術を施行し膵癌と診断され切除を行わなかった場合,胆道ドレナージ施行群と非施行群で予後を比較した論文が多い。Sarr らは,1965 年から1980 年までの報告から45 論文8,571 例を集積し,切除不能膵癌患者の姑息的手術を検討した 1)レベルⅤ)。胆道バイパスに関しては,10 論文912 例が解析された。各論文の症例を集積し,胆道バイパス群と単開腹群に分けて生命予後を比較検討したところ,5.4 カ月 vs 3.5 カ月で胆道バイパス群のほうが予後良好であった。また,胆道バイパス群をさらに胆管ドレナージ群と胆嚢ドレナージ群に分け比較検討したところ,6.5 カ月 vs 5.3 カ月と胆管ドレナージ群でやや予後が良好であった。

  2. 胆道ドレナージによるQOL の改善効果

    切除不能膵癌の黄疸改善の目的のひとつに症状やQOL の改善が挙げられるが,それらの検討を行った論文はほとんどない。Ballinger らは閉塞性黄疸を伴う膵頭部癌患者に対し,内視鏡的もしくは経皮経肝的に胆道ドレナージを施行し,症状への影響を後ろ向きに検討した 2)レベルⅣb)。胆道ドレナージを施行した19 例全例で黄疸は改善し,11 例(57.9%)で皮膚掻痒感が改善,16 例(84.2%)で食思不振も改善した。一方,疼痛や嘔気は改善しなかった。

  3. 外科的胆道ドレナージと内視鏡的胆道ドレナージの比較

    外科的胆道ドレナージと内視鏡的胆道ドレナージの比較をした論文は多数あるが 3-12),RCT は4 編 4-7)レベルⅡ),メタアナリシスは2 報ある 8, 9)レベルⅠ)。Moss らはこのうちRCT3 編を用いたメタアナリシスを報告している 8)。このメタアナリシスにおける外科的胆道ドレナージと内視鏡的胆道ドレナージ(plastic stent)の比較では,合併症の相対リスクは内視鏡的胆道ドレナージ群で有意に低く(p<0.0007),30 日後の死亡率は内視鏡的胆道ドレナージ群で低い傾向にあったが,有意差を認めなかった(p=0.07)。再閉塞の相対リスクは内視鏡的胆道ドレナージ群のほうが有意に高かったが(p<0.00001),両群で予後やQOL に差を認めなかった。Taler らはRCT3 編を用いたメタアナリシスを報告している 9)。内視鏡的胆道ドレナージ群と外科的胆道ドレナージ群の両群間において,減黄不成功,重症合併症,30 日死亡率(OR:0.522,95%CI:0.263〜1.036)に関しては有意差がなかった。一方,内視鏡的胆道ドレナージ群は外科的胆道ドレナージ群と比較し,有意差をもって追加治療を必要とした(OR:7.23,95%CI:3.73〜13.98)。

    Watanapa らは,1971〜90 年に発表された外科的胆道ドレナージに関する23 論文1,807 例と経皮経肝的胆道ドレナージ(percutaneous transhepatic biliary drainage;PTBD)に関する7 論文490 例,および内視鏡的胆道ドレナージ(endoscopic biliary drainage;EBD)に関する9 論文689 例を比較し,術前診断の方法,減黄処置の比較,十二指腸狭窄に対する方法,疼痛,補助療法などについてまとめた 10)レベルⅤ)。切除不能膵癌の減黄について,早期合併症は外科的胆道ドレナージ群で多かったが,胆管炎,チューブ閉塞などの後期合併症はPTBD 群とEBD 群で多いことから,切除不能膵癌に対し緩和目的のために長期的な減黄を期待する場合には外科的胆道ドレナージがよい方法であると述べている。

    Raikar らは,切除不能膵癌患者に内視鏡的胆道ドレナージを施行した34 例と外科的胆道ドレナージを施行した32 例に分け,後ろ向きに減黄の効果と胆道ドレナージにかかる費用を比較した 11)レベルⅣb)。術後合併症は外科的胆道ドレナージ群33%,内視鏡的胆道ドレナージ群21%と差はなかった。最初の在院日数は外科的胆道ドレナージ群14 日,内視鏡的胆道ドレナージ群7 日(p<0.001)と有意差をもって内視鏡的ドレナージ群で短く,費用は$18,325 と$9,663 であり内視鏡ドレナージ群のほうが少なかった。

    Brandabur らは,黄疸を伴う切除不能膵癌症例に対する外科的胆道ドレナージ群(外科群)と非外科的胆道ドレナージ群(非外科群:17 例は内視鏡的胆道ドレナージ,15 例は経皮経肝的胆道ドレナージ)の在院日数,合併症,死亡率,費用について調べており,在院日数,合併症,死亡率に差を認めなかったが,費用は非外科群のほうが少なかったと報告している 12)レベルⅣb)。

明日への提言

閉塞性黄疸を伴う切除不能膵癌に対する胆道ドレナージは,化学療法前の減黄目的のみならず,予後やQOL の改善が期待できるため,積極的に行うべきである。外科的胆道ドレナージは長期開存が期待でき,内視鏡的胆道ドレナージを含む非外科的胆道ドレナージは合併症の発現率が低く費用が少ないという結果だったが,その報告は過去のものが多く,現在の医療状況を反映していない。ステントの性能や内視鏡的技術の進歩は著しいため,現在の医療レベルに即した胆道ドレナージの有用性の検討が必要である。

引用文献

1) Sarr MG, Cameron JL. Surgical management of unresectable carcinoma of the pancreas. Surgery 1982;91:123-133.

2) Ballinger AB, McHugh M, Catnach SM, et al. Symptom relief and quality of life after stenting for malignant bile duct obstruction. Gut 1994;35:467-470.

3) van den Bosch RP, van der Schelling GP, Klinkenbijl JH, et al. Guidelines for the application of surgery and endoprostheses in the palliation of obstructive jaundice in advanced cancer of the pancreas. Ann Surg 1994;219:18-24.

4) Smith AC, Dowsett JF, Russell RC, et al. Randomised trial of endoscopic stenting versus surgical bypass in malignant low bileduct obstruction. Lancet 1994;344:1655-1660.

5) Shepherd HA, Royle G, Ross AP, et al. Endoscopic biliary endoprosthesis in the palliation of malignant obstruction of the distal common bile duct:a randomized trial. Br J Surg 1988;75:1166-1168.

6) Artifon EL, Sakai P, Cunha JE, et al. Surgery or endoscopy for palliation of biliary obstruction due to metastatic pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 2006;101:2031-2037.

7) Andersen JR, Sørensen SM, Kruse A, et al. Randomised trial of endoscopic endoprosthesis versus operative bypass in malignant obstructive jaundice. Gut 1989;30:1132-1135.

8) Moss AC, Morris E, Leyden J, et al. Malignant distal biliary obstruction:a systematic review and meta-analysis of endoscopic and surgical bypass results. Cancer Treat Rev 2007;33:213-221.

9) Taylor MC, McLeod RS, Langer B. Biliary stenting versus bypass surgery for the palliation of malignant distal bile duct obstruction:a meta-analysis. Liver Transpl 2000;6:302-308.

10) Watanapa P, Williamson RC. Surgical palliation for pancreatic cancer:developments during the past two decades. Br J Surg1992;79:8-20.

11) Raikar GV, Melin MM, Ress A, et al. Cost-effective analysis of surgical palliation versus endoscopic stenting in the management of unresectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 1996;3:470-475.

12) Brandabur JJ, Kozarek RA, Ball TJ, et al. Nonoperative versus operative treatment of obstructive jaundice in pancreatic cancer:cost and survival analysis. Am J Gastroenterol 1988;83:1132-1139.


CQ 6-2
切除不能膵癌に対する胆道ドレナージのアプローチルートは,経皮的と内視鏡的のどちらがよいか?

アルゴリズムへ


推奨
切除不能膵癌に対する胆道ドレナージは内視鏡的に行うことが奨められる(グレードB)。

エビデンス

局所進行切除不能膵癌のみに限定した経皮的ドレナージおよび内視鏡的ドレナージの選択に関するRCT はないが,悪性胆道閉塞に対するRCT では内視鏡的ドレナージが経皮的ドレナージに比べて手技成功率は同等(89%vs 76%)だが,減黄率(81%vs 61%,p = 0.017)は有意に優れていた 1)レベルⅡ)。また偶発症発生率は19%vs 67%と経皮的ドレナージで高く,30 日以内死亡率(15%vs 33%,p=0.016)も有意に経皮的ドレナージで高く,特に高齢の患者には内視鏡的ドレナージが奨められている。1987 年に発表された本論文以降,症例集積研究も含めた経皮的ドレナージおよび内視鏡的ドレナージの選択に関する報告はなかったが,2002 年に非切除悪性胆道閉塞例に対する8〜10mm 径の自己拡張型メタリックステントを用いた経皮的ドレナージと12Fr のプラスチックステントを用いた内視鏡的ドレナージのRCT が報告された 2)レベルⅡ)。手技成功率は同等で(75%vs 58%,p=0.29),減黄率(71%vs 42%,p=0.03),生存期間中央値(3.7 カ月 vs 2.0 カ月,p = 0.02)は有意に経皮的ドレナージで優れていた。一方,偶発症は経皮的ドレナージで多くみられたが(61%vs 35%,p = 0.09),30 日以内死亡率(36%vs 42%,p = 0.83)は変わらなかった。このなかで筆者らも述べているが,近年切除不能膵癌に対してメタリックステントを用いた内視鏡的ドレナージは標準的な治療となっており,同一のステントを用いた場合の比較試験が望まれる。

明日への提言

経皮的胆道ドレナージは内視鏡的ドレナージに比べて侵襲度が高いことから,現在では後者が標準的な治療となっている。しかし,内視鏡的胆道ドレナージの成功率は100%でないことに注意し,内視鏡的ドレナージではコントロールが困難な肝門部狭窄などに関しては必要に応じて経皮的胆道ドレナージを行うことが望ましい。

引用文献

1) Speer AG, Cotton PB, Russell RC, et al. Randomised trial of endoscopic versus percutaneous stent insertion in malignant obstructive jaundice. Lancet 1987;2:57-62.

2) Piñol V, Castells A, Bordas JM, et al. Percutaneous self-expanding metal stents versus endoscopic polyethylene endoprostheses for treating malignant biliary obstruction:randomized clinical trial. Radiology 2002;225:27-34.


CQ 6-3 膵癌による閉塞性黄疸に対するステントの種類は何が推奨されるか?

アルゴリズムへ


推奨
膵癌切除不能例による閉塞性黄疸に対しては,プラスチックステント(plastic stent;PS)よりも開存期間の長い自己拡張型メタリックステント(self-expandable metallic stent;SEMS)が推奨される(グレードC1)。SEMS のなかでは被覆型(covered type)の開存期間がuncovered type より長いことが報告されている(グレードC1)。施設ごとの技術,診療体制,患者の状態によってuncovered type やPS の選択を考慮してもよい。

エビデンス

  1. ステントの種類

    ステントの種類には大きく分けてプラスチックステント(plastic stent;PS)と自己拡張型メタリックステント(self-expandable metallic stent;SEMS)がある(図2〜5)。SEMS は金属ワイヤーで編んだ網目状の構造をしており,細く畳んだ状態での収納が可能であり,内視鏡の鉗子チャンネルを通過可能で,かつ胆管閉塞部において拡張すると10mm 程度の内腔が確保できる(図3〜5)。しかし,SEMS は網目状のため,閉塞部で癌組織が侵入して再閉塞することが知られており,これを防ぐために被覆型のcovered type が開発された(図4)。このため従来型の網目状のSEMS はuncovered type と呼称されている。

    ステントの臨床試験は通常中部胆管閉塞例と肝門部胆管閉塞例は区別されて施行されているが,原発巣を特定して検討した臨床試験は極めて少ない。中下部胆管閉塞に対する臨床試験の多くは膵癌が60〜80%を占めているが,試験ごとにその比率は異なる。原発巣を限定していない切除不能悪性中下部胆管閉塞に対するRCT はいくつか報告されている。まず,uncovered type のSEMS とPS の比較では,uncovered SEMS のほうが有意に成績良好とするRCT が報告されており 1, 2)レベルⅡ),covered SEMS vs PS も2 編ある 3, 4)レベルⅡ)。いずれもSEMS の開存期間が長く,非切除悪性中下部胆管閉塞では合併症,コストの面からもSEMS のほうが推奨される。このうち膵癌に限定した報告はcovered SEMS vs PS の1 編であった 4)。しかし,SEMS の留置には専門的な知識と技術が要求され,特に閉塞時,合併症発生時やその対策には難渋することもある。そのため,専門的な知識や技術を有さない術者では,開存期間よりも安全性を優先してPS を選択肢のひとつとして考慮することもやむを得ない。そのため,PS とSEMS の選択に関しての推奨度をグレードC1 とした。また,SEMS のタイプに関しても,膵癌に限った比較試験が少なく,エビデンスがやや不足していると考えられ,現在の推奨度をグレードC1 とした。初回ドレナージ時にはPS を使用し,二期的にSEMS を留置している施設もあるので,あくまでも長期留置を念頭に置いた選択であることを追加しておく。

    SEMS のなかではcovered typeとuncovered type があり,これらを比較したRCT は6 編あり,covered type の優位性を統計学的に示したものは4 編ある 5-10)レベルⅡ)。膵癌に限定したRCT は2 編しかなく,いずれもcovered SEMS の成績が良好であった 6, 7)。疾患別の層別化がなされているRCT が1 編あり,サブグループ解析で膵癌では有意にcovered SEMS の開存期間が長いという結果であった 5)。また,メタアナリシスが2 編報告されており,covered SEMS の開存期間が有意に長いというものと,差がないという解析であったが,いずれも疾患を膵癌に限定していない報告である 11, 12)レベルⅠ)。Kitano らは,対象を膵癌に限定した多施設共同RCT の成績を2012 年のASGE で発表した 7)。わが国の22 施設で行われたRCT であり,現在国内で使用可能なステントを用いて統計学的にcovered type の開存期間がuncovered type よりも長いことを示しており,現状に最も即したエビデンスを提供しているものと考えられる。以上より,SEMS の種類では,膵癌に限定した報告は少ないものの,開存期間の長いcovered type が推奨される。

    ステントを使用する際に重要なのは閉塞・開存期間だけでなく,合併症を含めた安全性である。主な合併症は逸脱,胆嚢炎,膵炎である。PS ではステント閉塞が多く,次いで逸脱が多い。SEMSでは胆嚢炎,膵炎,covered type では逸脱が危惧される。胆嚢炎,膵炎はcovered type で多いとされていたが,メタアナリシスでは差がないことが示された 11)レベルⅠ)。また,胆嚢炎高危険群についての研究が2 編報告されている 13, 14)レベルⅣb)。いずれの報告でも胆嚢管が総胆管に合流する部位に癌性狭窄,癌浸潤があるものが高危険群と考えられており,1 編では胆嚢結石も高危険群であると報告されている。しかし,予防法に関しての有用な報告はない。膵炎に関しては膵癌では少ないことが示されている 15)レベルⅣa)。予防法としては乳頭括約筋切開術(endoscopic sphincterotomy;EST)が有用という報告もあるが 16)レベルⅣb),RCT による検討はなく,後ろ向きの解析では,必ずしもその有用性は示されていない 17)レベルⅣb)。SEMSの物理学的特性であるradial force とaxial force が検討されており 18)レベルⅢ),axial force が膵炎発生 19)レベルⅢ)に関係していることが最近の論文で示唆されている。逸脱はcovered type に特有の合併症であり,fin を装着したcovered SEMS で少ないことが報告されている(図56)。また,axial force の違うcovered SEMS の比較から,逸脱への関与を臨床試験の結果から示唆している論文も発表されており 20)レベルⅢ),逸脱の防止にはSEMS の物理学的特性の改良とfin に代表される防止装置の工夫が求められる。以上のことから,合併症の面からもSEMS およびcovered type の推奨は妥当と考えられる。

  2. 化学療法,化学放射線療法施行例に対するステント療法の安全性

    化学療法施行中のステント療法の成績は十分に検討されているとはいえない。Hoffman らは膵癌に対する術前化学放射線療法の前向き試験において,減黄手技に関連した重篤な合併症が高率に認められたと報告 21)レベルⅣa)している。その後Pisters らは術前化学放射線療法の前向き試験において,ステントに関連した有害事象の発生頻度はむしろ低かったと報告 22)レベルⅣb)している。Nakai らの後ろ向きの検討では,メタリックステント留置はゲムシタビンによる毒性発現や胆道感染を除く感染症の頻度に影響しなかったと報告 23)レベルⅣb)している。化学療法がステントの成績に与える影響は明らかではなく,今後症例の集積が必要と考えられる。

図2:プラスチックステント(plastic stent;PS)。ステントの推奨については本文を参照のこと

  1. aストレート型(アムステルダム型ともいう),Flexima:Boston Scientific 社製
    両端にフラップを有し,フラップ作成部位にも孔が開いている。
  2. bダブルピッグテール型,クック社製
    両端がピッグテール状になっており,逸脱を防ぐ構造になっている。通常丸まった部分の内側に側孔を有している。
  3. cタネンバウム型,Double Layer stent:Olympus 社製
    両端にフラップを有しているが側孔がない。
  1. 図3自己拡張型メタリックステント(self-expandable metallic stent;SEMS)の非被覆型(uncovered type),WallFlex stent:Boston Scientific 社製
    網目状の構造で,細く折りたためる。自己拡張力を有しており,閉塞部で拡張すると10 mm 位の内腔確保が可能である。
  1. 図4自己拡張型メタリックステント(self-expandable metallic stent;SEMS)の被覆型(covered type),SUPUREMO stent:TaeWoong 社製,
    Century Medical 社販売
    被覆されているため癌組織の網目から侵入による再閉塞が防げる。抜去が可能な利点を有する。
 
  1. 図5Viabil biliary stent(Gore, Flagstaff, AZ)
    現在わが国では販売されていないが,海外では販売されている。Covered type でステントの外側に逸脱防止のためのfin が装着されている。現在のところわが国での販売予定はない。
 

明日への提言

現在まで報告されている多くの臨床試験は病態が異なる原疾患(膵頭部癌,胆管癌,リンパ節転移など)を限定せずに施行されており,また,その評価の方法も異なる。そのためRCT 自体の評価・解釈には限界があり,そうしたRCT をもとにしたメタアナリシスの結果の評価・解釈にも注意を要する。今後,膵癌による閉塞性黄疸のみに対象を絞った臨床試験が必要である。化学療法,化学放射線療法の進歩とともに膵癌切除不能例の予後も延長してきているが,これらの治療がステントの成績に与える影響の研究も十分ではなく,また,延長した予後に対するステント療法の改良すべき点も明らかにはなっていない。

Uncovered SEMS とcovered SEMS の比較評価に関して,前述の限界のなかではあるが,2012 年のASGE で発表された(今回の改訂では慎重な査読がなされた学会の抄録は引用文献として採用)北野らの論文は,わが国の30 を超える多施設で膵癌を対象に限定し行われた多施設共同研究であることと,わが国で最も多く使用されているステントを使用していること等より,現在のわが国の臨床の実情に最も即したRCT と考えられる。その結果はcovered SEMS がuncovered SEMS よりは開存期間が長いというものであった。しかし,ひとつのRCT のみで強力なエビデンスとは言い切れず,膵癌とほかの癌種が混じた海外の臨床試験では有意差が出ていないことなどより,弱い推奨にとどめておくのが現時点では妥当と考え,改訂委員会では推奨度をC1 とした。今回の改訂過程において,このuncovered SEMS とcovered SEMS の問題に関しては,RCT やメタアナリシスの評価・解釈の違いから,公聴会やpublic comments においてcovered SEMS に対して否定的な見解の意見もあった。そのため,わが国での実診療に支障が生じないように推奨内容,推奨度にも数度の修正が加えられた。Covered SEMS とuncovered SEMS の問題に関しては,次回のガイドライン改訂において再検討をするために,化学療法,化学放射線療法の進歩を踏まえてのエビデンスレベルの高い結果の報告を期待したい。

引用文献

1) Davids PH, Groen AK, Rauws EA, et al. Randomised trial of self-expanding metal stents versus polyethylene stents for distal malignant biliary obstruction. Lancet 1992;340:1488-1492.

2) Knyrim K, Wagner HJ, Pausch J, et al. A prospective, randomized, controlled trial of metal stents for malignant obstruction of the common bile duct. Endoscopy 1993;25:207-212.

3) Soderlund C, Linder S. Covered metal versus plastic stents for malignant common bile duct stenosis:a prospective, randomized, controlled trial. Gastrointest Endosc 2006;63:986-995.

4) Isayama H, Yasuda I, Ryozawa S, et al. Results of a Japanese multicenter, randomized trial OF endoscopic stenting for non-resectable pancreatic head cancer(JM-TEST):Covered Wallstent versus Doublelayer stent. Dig Endosc. 2011;23:310-315.

5) Isayama H, Komatsu Y, Tsujino T, et al. A prospective randomised study of “covered” versus “uncovered” diamond stents for the management of distal malignant biliary obstruction. Gut 2004;53:729-734.

6) Krokidis M, Fanelli F, Orgera G, et al. Percutaneous palliation of pancreatic head cancer:randomized comparison of ePTFE/FEP-covered versus uncovered nitinol biliary stents. Cardiovasc Intervent Radiol 2011;34:352-361.

7) Kitano M, Yamashita Y, Tanaka K, et al. 146 Drastic Improvement of Patency of Covered Self-Expandable Metal Stents for Distal Biliary Obstruction Caused by Pancreatic Carcinomas:A Randomized Multicenter Study Comparing Covered and Uncovered Stents. Gastrointest Endosc 2012;75:AB123.

8) Krokidis M, Fanelli F, Orgera G, et al. Percutaneous treatment of malignant jaundice due to extrahepatic cholangiocarcinoma:covered Viabil stent versus uncovered Wallstents. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:97-106.

9) Telford JJ, Carr-Locke DL, Baron TH, et al. A randomized trial comparing uncovered and partially covered self-expandable metal stents in the palliation of distal malignant biliary obstruction. Gastrointest Endosc 2010;72:907-914.

10) Kullman E, Frozanpor F, Söderlund C, et al. Covered versus uncovered self-expandable nitinol stents in the palliative treatment of malignant distal biliary obstruction:results from a randomized, multicenter study. Gastrointest Endosc 2010;72:915-923.

11) Saleem A, Leggett CL, Murad MH, et al. Meta-analysis of randomized trials comparing the patency of covered and uncovered self-expandable metal stents for palliation of distal malignant bile duct obstruction. Gastrointest Endosc 2011;74:321-327 e1-3.

12) Almadi MA, Barkun AN, Martel M. No benefit of covered vs uncovered self-expandable metal stents in patients with malignant distal biliary obstruction:a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:27-37. e1.

13) Isayama H, Kawabe T, Nakai Y, et al. Cholecystitis after metallic stent placement in patients with malignant distal biliary obstruction. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:1148-1153.

14) Suk KT, Kim HS, Kim JW, et al. Risk factors for cholecystitis after metal stent placement in malignant biliary obstruction. Gastrointest Endosc 2006;64:522-529.

15) Nakai Y, Isayama H, Komatsu Y, et al. Efficacy and safety of the covered Wallstent in patients with distal malignant biliary obstruction. Gastrointest Endosc 2005;62:742-748.

16) Tarnasky PR, Cunningham JT, Hawes RH, et al. Transpapillary stenting of proximal biliary strictures:does biliary sphincterotomy reduce the risk of postprocedure pancreatitis? Gastrointest Endosc 1997;45:46-51.

17) Coté;GA, Kumar N, Ansstas M, et al. Risk of post-ERCP pancreatitis with placement of self-expandable metallic stents. Gastrointest Endosc 2010;72:748-754.

18) Isayama H, Nakai Y, Toyokawa Y, et al. Measurement of radial and axial forces of biliary self-expandable metallic stents. Gastrointest Endosc. 2009;70:37-44.

19) Kawakubo K, Isayama H, Nakai Y, et al. Risk factors for pancreatitis following transpapillary self-expandable metal stent placement. Surg Endosc 2012;26:771-776.

20) Isayama H, Mukai T, Itoi T, et al. Comparison of partially covered nitinol stents with partially covered stainless stents as a historical control in a multicenter study of distal malignant biliary obstruction:the WATCH study. Gastrointest Endosc 2012;76:84-92.

21) Hoffman JP, Lipsitz S, Pisansky T, et al. PhaseⅡtrial of preoperative radiation therapy and chemotherapy for patients with localized, resectable adenocarcinoma of the pancreas:an Eastern Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 1998;16:317-323.

22) Pisters PW, Hudec WA, Lee JE, et al. Preoperative chemoradiation for patients with pancreatic cancer:toxicity of endobiliary stents. J Clin Oncol 2000;18:860-867.

23) Nakai Y, Isayama H, Kawabe T, et al. Efficacy and safety of metallic stents in patients with unresectable pancreatic cancer receiving gemcitabine. Pancreas 2008;37:405-410.


CQ 6-4 胃十二指腸閉塞をきたした切除不能例に対する治療法は何が推奨されるか?

アルゴリズムへ


推奨
全身状態が良好で比較的長期の予後が期待される症例には外科的胃空腸吻合術,それ以外の症例には内視鏡的十二指腸ステント挿入術が推奨される(グレードB)。

エビデンス

切除不能膵癌では70〜80%に胆道閉塞を,20%に十二指腸閉塞をきたすと報告されている 1)レベルⅤ)。膵頭部癌では十二指腸球部から下行脚,膵鈎部癌では下行脚から水平脚,体部から尾部癌では水平脚以遠に閉塞をきたしやすい。膵癌では外科的切除を目的として開腹しても切除不能となることがしばしばあり,その際の予防的胃空腸吻合は意義があるとされている 2)レベルⅡ)。

一方,1990 年前半から十二指腸ステントの報告例がみられ,内視鏡を用いた成績における安全性と有効性が報告されている 3-5)レベルⅣb6)レベルⅣa)。胃空腸吻合術との比較では,後ろ向きの検討において,手技成功率,食事摂取可能率はほぼ同等であり,十二指腸ステントの長所として,症状の改善が迅速,経口摂取開始までの時間の短縮,入院期間の短縮,死亡率の低下,医療コストの削減が挙げられている。一方,短所として逸脱,閉塞,再治療,腸管壁の損傷の問題が挙げられている 7-9)レベルⅣb)。ステント留置後に発生するovergrowth は約4%であり,十二指腸狭窄例,長期生存例,消化管閉塞または狭窄の長さが危険因子とされている 10)レベルⅢ)。また,ステント留置後の化学療法が経口摂取期間の延長に寄与する可能性も報告されている 11)レベルⅤ)。

わが国では内視鏡的十二指腸ステント挿入術が2010 年4 月に保険収載された。膵癌を含む胃・十二指腸閉塞症例における前向きな検討では,GOOSS(gastric outletobstruction scoring system)の継続的改善と手技成功率はともに94〜96%,手技関連の入院期間中央値は2 日,開存期間の中央値は270 日,生存期間中央値は82〜99 日と報告されている。また合併症は21〜23%で,主なものは疼痛,逸脱,腸管穿孔,貧血,overgrowth またはingrowth であった。また,ステント挿入後の化学療法が開存期間の延長に寄与する可能性も報告されている 12)レベルⅢ13)レベルⅡ)。胃空腸吻合術群と内視鏡的十二指腸ステント群の前向き比較試験では,経口摂取開始可能までの期間は内視鏡的十二指腸ステント群が有意に早く,長期の症状改善効果は胃空腸吻合群が優る。重篤な合併症および閉塞症状の再発,再治療は内視鏡的十二指腸ステント群に有意に多い。生存期間には差がなく,治療に関する医療コストは胃空腸吻合がやや高い傾向にあるが差はわずかであり,治療法の決定に大きな影響を与えないと報告された 14, 15)レベルⅡ)。以上の結果から,全身状態が良好で予後が数カ月程度期待できる症例には胃空腸吻合術,それ以外の症例には内視鏡的十二指腸ステント挿入術が推奨される 16)レベルⅠ)。

明日への提言

2010 年4 月に国内で認可された内視鏡的十二指腸ステント挿入術は,胃空腸吻合と並んで十二指腸閉塞をきたした膵癌切除不能症例に対する新たな治療選択肢である。現在までに報告されている胃空腸吻合術と内視鏡的十二指腸ステント群の比較試験の成績は対象がすべて膵癌ではなく,胃癌を一定の割合で含んで検討されていることに注意すべきであり,今後切除不能膵癌のみを対象とした胃空腸吻合術と内視鏡的十二指腸ステント挿入術を前向きに比較した多施設共同研究が望まれる。また,十二指腸ステントはaxial force,挿入後の短縮の有無などがステントの種類によって大きく異なるため,用いるステントの種類によって大きく成績が異なる可能性があることに留意すべきである。ステント留置後の化学療法が開存期間に影響を与えるかどうかの論証は十分なされておらず今後の課題である。

引用文献

1) Andtbacka RH, Evans DB, Pisters PW. Surgical and endoscopic palliation for pancreatic cancer. Minerva Chir 2004;59:123-126.

2) Van Heek NT, De Castro SM, van Eijck CH, et al. The need for a prophylactic gastrojejunostomy for unresectable periampullary cancer:a prospective randomized multicenter trial with special focus on assessment of quality of life. Ann Surg 2003;238:894-905;discussion 902-5.

3) Adler DG, Baron TH. Endoscopic palliation of malignant gastric outlet obstruction using self-expanding metal stents:experience in 36 patients. Am J Gastroenteol 2002;97:72-78.

4) Kaw M, Singh S, Gagneja H, et al. Role of self-expandable metal stents in the palliation of malignant duodenal obstruction. Surg Enodsc 2003;17:646-650.

5) Graber I, Dumas R, Filoche B, et al. The efficacy and safety of duodenal stenting:a prospective multicenter study. Endoscopy 2007;39:784-787.

6) Shaw JM, Bornman PC, Krige JE, et al. Self-expanding metal stents as an alternative to surgical bypass for malignant gastric outlet obstruction. Br J Surg 2010;97:872-876.

7) Wong YT, Brams DM, Munson L, et al. Gastric outlet obstruction secondary to pancreatic cancer:surgical vs endoscopic palliation. Surg Endosc 2002;16:310-312.

8) Maetani I, Tada T, Ukita T, et al. Comparison of duodenal stent placement with surgical gastrojejunostomy for palliation in patients with duodenal obstructions caused by pancreaticobiliary malignancies. Endoscopy 2004;36:73-78.

9) Del Piano M, Ballare` M, Montino F, et al. Endoscopy or surgery for malignant GI outlet obstruction? Gastrointest Endosc 2005;61:421-426.

10) Jang JK, Song HY, Kim JH, et al. Tumor overgrowth after expandable metallic stent placement:experience in 583 patients with malignant gastroduodenal obstruction. AJR 2011;196:W 831-836.

11) Telford JJ, Carr-Locke DL, Baron TH, et al. Palliation of patients with malignant gastric outlet obstruction with the enteral Wallstent:outcomes from a multicenter study. Gastrointest Endosc 2004;60:916-920.

12) Kim JH, Song HY, Shin JH, et al. Metallic stent placement in the palliative treatment of malignant gastroduodenal obstructions:prospective evaluation of results and factors influencing outcome in 213 patients. Gastrointest Endosc 2007;66:256-264.

13) van Hooft JE, van Montfoort ML, Jeurnink SM, et al. Safety and efficacy of a new non-foreshortening nitinol stent in malignant gastric outlet obstruction(DUONITI study):a prospective, multicenter study. Endoscopy 2011;43:671-675.

14) Jeurnink SM, Steyerberg EW, van Hooft JE, et al. Surgical gastrojejunostomy or endoscopic stent placement for the palliation of malignant gastric outlet obstruction(SUSTENT study):a multicenter randomized trial. Gastrointest Endosc 2009;71:490-499.

15) Jeurnink SM, Polinder S, Steyerberg EW, et al. Cost comparison of gastrojejunostomy versus duodenal stent placement for malignant gastric outlet obstruction. J Gastroenterol 2010;45:537-543.

16) Jeurnink SM, van Eijck CH, Steyerberg EW, et al. Stent versus gastrojejunostomy for the palliation of gastric outlet obstruction:a systematic review. BMC Gastroenterol 2007;7:18.