子宮体がん〜治療ガイドライン

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ガイドライン目次:

第2章 初回治療(特殊組織型を含む)

総 説

1988 年にFIGO は子宮体癌の手術進行期分類を採用し,進行期決定のためには後腹膜リンパ節の検索を含めた手術術式を選択することが必要となり,このことは2008 年の改訂でも踏襲されている。また,一般に子宮体癌は閉経後出血という症状で早期に見つかることが多く,子宮頸部扁平上皮癌に比べ放射線感受性が低いと考えられることや,卵巣癌ほど抗がん剤の標準治療の確立が進んでいない点から,子宮体癌では外科手術が治療法の第一選択である。しかし,高齢や合併症などの理由による手術不能例に対しては放射線治療が選択されてきた。

子宮摘出術式

2005 年に行ったJGOG のアンケート調査 1)で子宮体癌に対する各施設での基本手術術式を質問したところ,単純子宮全摘出術,拡大単純子宮全摘出術,および術前の推定進行期により術式を変更する,と答えた施設がそれぞれ約1 / 3 であった。また,約70% の施設では子宮体癌に対しては広汎子宮全摘出術を施行しないと答えた。

術式に関するコンセンサスが得られにくい理由の一つとして術式自体の施設間差が挙げられる。日本国内では広汎子宮全摘出術についてはかなり一致した術式が行われていると推測されるが,拡大単純子宮全摘出術や準広汎子宮全摘出術などの術式については施設間差があると考えられる。同様にイタリアからの報告でも,術式に施設間差が大きいことが指摘されている 2)。さらに,国内と欧米との術式の差についても考慮が必要である。欧米では子宮全摘出術をT型からX型に分類することが多い 3)が,名称上,同じ術式と考えられても欧米や国内で統一した手技で手術が行われていないと考えられる点もあり,海外で得られたデータをそのまま国内の術式に当てはめて採用してよいものかどうかについては疑問が残る。

国内では,進行期Ⅰ期とⅡ期の腟再発は2% であり,単純子宮全摘出術群と準広汎あるいは広汎子宮全摘出術群に分けて検討してもこの再発率に有意差はないとする報告もある 4)一方で,Ⅰ期における準広汎またはⅡ期における広汎手術の有用性を支持する意見もある 5-7)(CQ01CQ02)。

腹腔鏡下手術はこれまで臨床試験の段階であるとされてきたが,いくつかのランダム化比較試験や多くの後方視的検討が集積しつつあり(CQ14),患者のQOL の向上に有用であり治癒率も開腹術に遜色ないとされる。海外のガイドラインも早期症例の標準手術の選択肢として是認しつつあり 8, 9),本邦でも標準手術の一つとして考える時期にきている。

リンパ節郭清

子宮体癌に対する後腹膜リンパ節郭清(生検)の手技についても統一した見解は得られていない。2005 年に行った前述のJGOG アンケート調査 1)では,骨盤リンパ節郭清に関してはほぼ全施設で施行すると回答していた。一方,全例に傍大動脈リンパ節郭清(生検)を施行すると回答した施設は13% であり,大多数の施設は条件付きで郭清(生検)を行っていた。事情は米国でも同様で,婦人科腫瘍専門医に対するアンケート調査では後腹膜リンパ節郭清を施行する割合は69% と推測された 10)。65% の医師がリンパ節郭清は治療的意義があると判断していた。また,45% が自分の手技を完全リンパ節郭清と考えていたが,31% が後腹膜リンパ節郭清時に傍大動脈リンパ節の生検を行っていなかった。別の米国の一般婦人科医まで含めた9,954 症例の調査では,病理組織学的にリンパ節検索がなされたのは全体の30% であった 11)。症例の半数以上を取り扱っている一般婦人科医の中には,術後進行期決定のために十分なリンパ節評価を行っていない医師がいる可能性があることも指摘されている。欧州では,多くの症例でのリンパ節の検索は視診と触診によってなされている 12-14)。その中でもスコットランドからの報告では,リンパ節郭清を含めた十分な術後進行期の評価がなされておらず,このことが患者の予後不良の原因の一つとされている 13)

さらに,リンパ節郭清の治療的意義に関しても未だ結論が得られていない。米国国立がん研究所登録症例からの解析では,中・高リスク群の子宮体癌において,郭清されたリンパ節の個数が予後の改善に寄与することが報告されている 15, 16)。最近,イタリアと英国のグループから骨盤リンパ節郭清の有無に関するランダム化比較試験の結果が報告された。この研究では骨盤リンパ節郭清が全生存期間や無再発生存期間の延長に寄与するという証拠は得られず,ルーチンに骨盤リンパ節郭清を施行することの治療的意義は認められないとしている17, 18)。これらの試験では早期の低リスク症例が多くを占めており,少なくともこのような症例ではリンパ節郭清が省略可能かもしれない(CQ03)。一方,最近の比較的大規模な後方視的検討では,中・高リスク症例では傍大動脈リンパ節郭清の追加が予後改善に貢献するとしている 19)CQ04)。

このように子宮体癌に対するリンパ節郭清(生検)の意義や方法,範囲については世界的なコンセンサスが得られにくい状況にあり,国内でも議論が尽きない段階であることを本ガイドラインの読者は認識する必要があろう。なお,子宮体癌におけるリンパ節の微小転移,isolated tumor cells(ITC)の意義は確立されていない。ITC は径200μm に満たない癌細胞の集塊から構成されるもので,乳癌においてはITC が病理組織学的に確認された場合はpN0 とみなされる(「pN0(i + )」)。しかし,子宮体癌についてはこれをpN0 とみなすか,pN1 とみなすかについてのコンセンサスは得られていない。

欧米においては腟再発に対する意識が高く,後腹膜リンパ節郭清を行わない場合は術後放射線治療を多用する傾向にある(CQ01CQ15)。一方,本邦においては遠隔転移を考慮して後腹膜リンパ節郭清を含めた完全手術を行い,さらに再発リスク因子を有する群に対しては補助化学療法を追加する傾向にあると考えられる(CQ17)。

病理組織型

周知の通り子宮体癌の中で最も頻度の高い組織型は類内膜腺癌で,FIGO の悪性度分類によってG1(高分化型),G2(中分化型),G3(低分化型)に分けられる。粘液性腺癌は類内膜腺癌としばしば併存するため,これに準じて扱われる。それ以外の特殊組織型内膜癌として『子宮体癌取扱い規約 第3 版』 20) では,漿液性腺癌serous adenocarcinoma,明細胞腺癌clear cell adenocarcinoma,扁平上皮癌squamous cell carcinoma,移行上皮癌transitional cell carcinoma,小細胞癌small cell carcinoma,混合癌mixed carcinoma,未分化癌undifferentiated carcinoma が挙げられている。漿液性腺癌,明細胞腺癌,小細胞癌,移行上皮癌,未分化癌はいずれも悪性度が高い。近年,子宮体癌は臨床病理学的,分子病理学的観点からⅠ型,Ⅱ型に区別されるようになった。Ⅰ型はエストロゲン依存性の腫瘍で,類内膜腺癌,粘液性腺癌を含むのに対して,Ⅱ型は漿液性腺癌や明細胞腺癌に代表されるエストロゲン非依存性の腫瘍で,主に閉経後の高齢者の萎縮内膜を背景にde novo に発生する 21)。2010年に治療を行った本邦の症例の解析によると,特殊組織型の頻度は子宮体癌の約10% を占め,漿液性腺癌が4.6%,明細胞腺癌が2.4%,混合癌が2.4% で,ほかはいずれも1% に満たない 22)

G3 の類内膜腺癌と漿液性腺癌,明細胞腺癌はともに悪性度が高く予後不良であるため,同様に扱われる傾向にある 23)。日本産科婦人科学会による2003 年の報告 24)では全体の5 年生存率がG1 およびG2 の類内膜腺癌では95%,86% と良好であるのに対して,G3 では77%,漿液性および明細胞腺癌では53〜63% と不良である。子宮内膜限局例の頻度はG3 の類内膜腺癌,漿液性腺癌,明細胞腺癌ではそれぞれ3%,21%,13% だが,腹腔内播種の頻度が10%,40%,10% である。すなわち,漿液性腺癌は子宮内膜限局例が多いにもかかわらず,腹腔内播種が多いことが示されている 25)。さらに,5 年生存率は先の順に45%,36%,50% で,漿液性腺癌の予後がより不良な傾向がある。なお,混合型腺癌は複数の組織型が混在し,それぞれの成分が全体の10% 以上を占める腫瘍と定義され,WHO 分類(2003 年)ではⅠ型とⅡ型の腺癌が併存するものとしている。

特殊組織型内膜癌の転帰についてみると,手術進行期Ⅲ・Ⅳ期の漿液性腺癌43 例の後方視的検討の結果,顕微鏡的レベルで病巣が残っている症例が肉眼的残存病巣のみられる症例に比較して有意に予後が良好であることが示されている 26)。一方,99例の明細胞腺癌を対象にした多施設共同研究では,Ⅲc・Ⅳ期において,残存病巣のない症例が,残存病巣のある症例に比べて有意に予後良好であることが報告されている 27)。また,漿液性腺癌13 例を含む22 例の骨盤・傍大動脈リンパ節郭清を行った症例の前方視的研究によって,手術進行期Ⅰa・Ⅰb 期(旧FIGO 分類)の症例では,25 カ月(6〜72カ月)の観察期間で再発例が1 例のみであったことも示されている 28)。以上より,漿液性腺癌,明細胞腺癌ともに腹腔内の残存病巣の有無と大きさが予後を規定する重要な因子である可能性が示唆されている。したがって,可能な限りの病巣の減量手術が治療の第一歩になると考えられる(CQ05CQ07CQ13)。

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CQ 01

 
術前にⅠ期と考えられる症例に対する子宮摘出術式は?
推奨

①腹式単純子宮全摘出術(筋膜外術式)が奨められる(グレードB)

②拡大単純子宮全摘出術あるいは準広汎子宮全摘出術も考慮される(グレードC1)

フローチャート1 参照


【目的】

臨床的に病変が子宮体部に限局した,術前にⅠ期と考えられる症例に対する子宮摘出術式を検討する。

【解説】

子宮体癌の治療における広汎子宮全摘出術のレビュー 1)では,術前にⅠ期と考えられる症例(ここでは術前Ⅰ期とする)では単純子宮全摘出術でも予後は良好なため,リスクの大きい広汎子宮全摘出術は不要であると結論づけている。実際,単純子宮全摘出術,両側付属器摘出術による術前Ⅰ期の5 年生存率は90% をこえることが報告されている 2-5)

最近の,術前Ⅰ期の子宮体癌520例に対するPiver-Rutledge class Ⅰ(単純子宮全摘出術,筋膜外術式に相当すると考えられる)とPiver-Rutledge class Ⅱ(拡大単純あるいは準広汎子宮全摘出術に相当すると考えられる)を比較したランダム化試験の報告では,両群間に全生存や無病生存の差はなく,再発率も同等であったことから,術式拡大による治療成績の改善はないとしている 6)。この結果から,術前Ⅰ期子宮体癌に対し推奨される子宮摘出術式は単純子宮全摘出術と考えられる。

しかしこの臨床試験では,単純子宮全摘出術群でも腟壁を中央値で15 mm,子宮傍結合織を中央値で5 mm 切除しており(準広汎子宮全摘出術群は腟壁20 mm,子宮傍結合織15 mm),単純子宮全摘出術の規定を満たしていると考えにくい症例が多数含まれているため,これらの積極的な手術療法により治療成績に差がなかった可能性も否定できない 6)。このため,この試験で施行された単純子宮全摘出術がPiver-Rutledge class Ⅰとして規定されている単純子宮全摘出術(筋膜外術式)よりはむしろ本邦で行われている拡大単純ないし準広汎子宮全摘出術に相当する可能性がある。

この臨床試験では腟断端は頻度が高い子宮体癌の再発部位の一つで,骨盤内再発は34%,その中の腟断端再発は12% であったとされる 6)。オランダで行われたPORTEC の臨床試験によると,術後追加治療を行わない中リスクの子宮体癌の骨盤内再発頻度は15% で,その内でも腟断端が6.7%,腟壁が3.3% を占め,その中の2 / 3 以上は他に再発病巣を認めなかったと報告している 7)。特に中リスクや高リスク症例(表1 参照)では腟壁部分切除により予後が向上する可能性があるものの,未だ十分な根拠となる臨床試験は行われていない。子宮体癌の子宮傍結合織への進展頻度は全体で5.9〜13% と報告されていることから 8-11),子宮傍結合織切除による治療成績の改善も示唆されている。しかし,これらは全てが後方視的に広汎子宮全摘出術や準広汎子宮全摘出術を施行した比較的進行した症例を対象としていることから,術前Ⅰ期に子宮傍結合織切除を推奨する根拠としては十分ではない。また,手術進行期Ⅰ期では子宮傍結合織への進展頻度が低く,前述のランダム化比較試験では子宮傍結合織切除範囲に有意差があったにもかかわらず骨盤内再発頻度には差がないことから,術前Ⅰ期子宮体癌に対する子宮傍結合織の切除は重要性が低い可能性も否定できない。2010 年に報告された後方視的研究によると,再発率や無病生存率は拡大単純子宮全摘出術により改善している傾向にあるが,症例数(101 例)が少ないため有意差が得られなかったとしている 12)

以上の知見や本邦での子宮体癌の手術術式の選択 13)から,腟壁部分切除を含めた拡大単純あるいは準広汎子宮全摘出術も選択肢の一つであると考えられる。現在これを実証する十分な根拠はなく,今後臨床試験などにより検証されることが望まれる。

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13) 日本産科婦人科学会子宮癌登録委員会.全国子宮体癌調査成績.第4 報.1989-1990 年度症例.日本産科婦人科学会,東京,1999;32(レベルⅣ)


CQ 02

 
術前にⅡ期と考えられる症例に対する子宮摘出術式は?
推奨

臨床的に子宮頸部間質浸潤があると考えられる症例には,準広汎子宮全摘出術あるいは広汎子宮全摘出術が考慮される(グレードC1)

フローチャート1 参照


【目的】

臨床的に病変が子宮頸部間質に浸潤する,術前にⅡ期と考えられる症例に対する子宮摘出術式を検討する。

【解説】

子宮頸部浸潤は子宮体癌の予後不良因子の一つとして知られている。手術進行期Ⅱ期を対象にした後方視的研究では,初回治療として単純子宮全摘出術に放射線治療を追加するか,準広汎子宮全摘出術あるいは広汎子宮全摘出術を推奨する報告が多い 1-7)。これらの報告で準広汎子宮全摘出術あるいは広汎子宮全摘出術が推奨される理由の一つが治療成績の改善で,単純子宮全摘出術より準広汎子宮全摘出術あるいは広汎子宮全摘出術のほうが,有意に無病生存期間が良好であるとされる。多くの報告が放射線治療も併用している中で,骨盤リンパ節転移のない手術進行期Ⅱ期では放射線治療を追加しなくても広汎子宮全摘出術のみで十分であるとし,広汎子宮全摘出術の意義を強調する意見もある 3, 8)。逆に,手術進行期Ⅱ期では子宮頸部浸潤の程度にかかわらず予後は不良であるとしつつも,広汎子宮全摘出術による予後改善は得られない 9),単純子宮全摘出術と広汎子宮全摘出術の間で無病生存期間,再発率に差がない 5)との報告もある。

一方で術前にⅡ期と考えられる症例(ここでは術前Ⅱ期とする)の術式を決定する場合,手術進行期におけるⅡ期との不一致率も大きな問題である。術前Ⅱ期の148 例中,摘出子宮頸部に病理組織学的に浸潤があったのは66 例(45%)のみで,そのうち31 例は子宮外病変を認めたため手術進行期もⅡ期であったのは35 例(24%)にすぎなかった 10)。術前Ⅱ期とされた79 例のうち28 例(35%)は摘出標本で子宮頸部に病変が見出せなかった 1)などの報告がある。この病理組織学的乖離から術前にⅡ期と考えられる症例に対しルーチンに広汎子宮全摘出術を奨めることには慎重であるべきかもしれない。さらに考慮しなければならないのは子宮傍結合織浸潤の問題である。子宮傍結合織浸潤は一般に病期の進行により増加し,手術進行期別の検討ではⅠ期ではあまりみられないが,Ⅱ期の子宮傍結合織浸潤頻度は6.3〜12%,Ⅲ期で17〜53% と報告されている 11-13)。つまり手術進行期Ⅱ期であっても子宮傍結合織浸潤の頻度は思いのほか高くなく,ここでも全例に広汎子宮全摘出術を行うべきか否かが議論となる。術前Ⅱ期132 例中13 例(9.8%)に子宮傍結合織浸潤を見出したという報告があるが 12),この中では子宮傍結合織を摘出した場合でも,単純子宮全摘出術後に放射線治療を追加した場合でも,治療成績には大きな差を認めないだろうとしている。さらに,子宮傍結合織浸潤はⅠ期の症例でもみられ,これをきたすリスク因子は子宮頸部浸潤よりむしろ脈管侵襲や深い筋層浸潤,さらに子宮外病変の存在であるという最近の報告もある 5, 13)。広汎子宮全摘出術を選択する根拠は子宮頸部浸潤よりもこれらの予後に関するリスク因子としたほうが良い可能性もあるが,これに関してもさらなる検討が必要である。

海外では子宮体癌の術後追加治療として放射線治療が一般的で,手術進行期Ⅱ期症例には単純子宮全摘出術に放射線治療の追加を推奨する報告もある 15)。本邦では子宮体癌手術後の追加治療として放射線治療を選択する施設が少なく,さらに術前に子宮頸部間質浸潤が強く示唆される症例には準広汎子宮全摘出術あるいは広汎子宮全摘出術を選択する施設も多いと考えられる。NCCN ガイドライン2012 年版では子宮頸部間質浸潤が疑われる場合は広汎子宮全摘出術を推奨しているが,その理由の一つに子宮頸部腺癌との鑑別がしばしば困難なことも挙げられている。

以上のように術前Ⅱ期に対する手術様式を考える場合,まずその子宮頸部病変の存在の確実性と子宮傍結合織浸潤の可能性の術前判断に疑問がある。また,手術様式を検討した質の高いエビデンスもないが,現在のところ臨床的に明らかに子宮頸部間質浸潤を有すると考えられる症例や子宮頸部腺癌との鑑別が難しい症例には,準広汎子宮全摘出術あるいは広汎子宮全摘出術の施行を考慮してもよいであろう。

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7) Cornelison TL, Trimble EL, Kosary CL. SEER data, corpus uteri cancer:treatment trends versus survival for FIGO stage Ⅱ, 1988-1994. Gynecol Oncol 1999;74:350-355(レベルⅢ)

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9) Homesley HD, Boronow RC, Lewis JL Jr. Stage Ⅱ endometrial adenocarcinoma. Memorial Hospital for Cancer, 1949-1965. Obstet Gynecol 1977;49:604-608(レベルⅢ)

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11) Yura Y, Tauchi K, Koshiyama M, Konishi I, Yura S, Mori T, et al. Parametrial involvement in endometrial carcinomas:its incidence and correlation with other histological parameters. GynecolOncol 1996;63:114-119(レベルⅢ)

12) Sato R, Jobo T, Kuramoto H. Parametrial spread is a prognostic factor in endometrial carcinoma. Eur J Gynaecol Oncol 2003;24:241-245(レベルⅢ)

13) Watanabe Y, Satou T, Nakai H, Etoh T, Dote K, Fujinami N, et al. Evaluation of parametrial spread in endometrial carcinoma. Obstet Gynecol 2010;116: 1027-1034(レベルⅢ)

14) Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, Creasman WT, Heller P, Homesley HD, et al. Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stageⅠ and Ⅱ carcinoma of the endometrium:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1991;40:55-65(レベルⅢ)

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CQ 03

 
骨盤リンパ節郭清の意義は?
推奨

①骨盤リンパ節郭清の正確な進行期を決定する上での診断的意義は確立されている(グレードA)

②骨盤リンパ節郭清の治療的意義は確立されていないが,中・高リスク群と予想される症例では郭清が考慮される(グレードC1)

フローチャート1 参照


【目的】

骨盤リンパ節や傍大動脈リンパ節の郭清(生検)は手術進行期決定に必要な手技であり,NCCN ガイドライン2012 年版やNCI のPDQ では,筋層浸潤の有無にかかわらず骨盤および傍大動脈リンパ節郭清を行うことを推奨している。骨盤リンパ節郭清の診断・治療上の意義と適応について検討する。

【解説】

骨盤リンパ節郭清は正確な進行期の決定と術後療法の決定のために必要であるとする報告が多い 1-3)。つまり,手術進行期を決定するためには,系統的な骨盤リンパ節郭清と傍大動脈リンパ節郭清を行うことによりリンパ節転移の有無の診断が必要となってくる。骨盤リンパ節転移の頻度は,GOG33 では,筋層浸潤1 / 2 未満のG1, G2 では5% 未満に,筋層浸潤1 / 2 以上のG1, G 2,あるいは筋層浸潤1 / 2 未満のG3 では15% に,筋層浸潤1 / 2 以上のG3 では40% に認めたと報告している 4)。リンパ節転移のリスクは腫瘍の大きさが重要で,2 cm 以上の腫瘍径で15%,2 cm 未満で4%,子宮腔内全体に占める腫瘍では35% のリンパ節転移を認めたとし 5-7),子宮頸部浸潤があると15% のリンパ節転移を,付属器転移があると32% の骨盤リンパ節転移を認めたとの報告もある 8)。一方,リンパ節転移のリスクが少ない症例として,G1,G2 で筋層浸潤1/ 2 未満で腫瘍が2 cm 以下や 5-7),筋層浸潤のない症例では1〜2% にしかリンパ節転移はなかったとの報告があり9, 10),このような症例では,骨盤リンパ節郭清を省略することが可能かもしれない。

骨盤リンパ節郭清の治療上の意義に関しては,未だ明確ではない。リンパ節を摘出することによって良好な生存成績が得られたとする報告が過去に多くある 11-15)が,いずれもランダム化比較試験ではない。最近,海外の2 つのグループから骨盤リンパ節郭清の有無に関するランダム化比較試験の結果が報告された 16, 17)。これらでは,低リスク群の子宮体癌でのリンパ節郭清の治療的意義は見出せていない。しかし,適切な手術で正確な進行期決定を行えた症例が明らかに増加しており17),系統的な骨盤リンパ節郭清と傍大動脈リンパ節郭清を行うことにより,リンパ節転移の状態に応じた術後化学療法・放射線治療が行われ,リンパ節転移例の生存率を改善すると報告している 18)。手術進行期Ⅰ期9,185 例,Ⅱ期881 例を対象に骨盤リンパ節郭清の意義について検討した報告では,Ⅰ期G3 ではリンパ節郭清が5 年生存率を有意に改善したとしている 19)。腫大したリンパ節症例に対してリンパ節郭清を行った症例では,明らかに予後の改善を認めたとするものもある 20)。G1 で筋層浸潤がないか1 / 2 未満の群に関してはリンパ節郭清の予後改善の効果は認められなかったが,筋層浸潤1 / 2 未満でG3 や,筋層浸潤1 / 2以上またはⅡ期以上で全ての組織学的分化度の群においては,リンパ節郭清範囲の拡大は予後の改善に寄与することを示唆する報告もある 21)。摘出リンパ節数については,手術進行期Ⅰ・Ⅱ期のG3,明細胞腺癌や漿液性腺癌はリンパ節郭清数が重要な予後因子になるとし 22),術前にⅠ期と推定される,または顕微鏡的子宮頸部間質浸潤症例では,骨盤リンパ節を12 個以上摘出することによって生存率と無増悪生存を有意に改善できたとする報告もある 15)。特に高リスク群(G3,筋層浸潤1 / 2 をこえる,漿液性腺癌,明細胞腺癌)では,骨盤リンパ節12 個以上の摘出が5 年生存率と無病生存率に及ぼす効果が大きいとして,骨盤リンパ節郭清の意義を強調している。これに対して,骨盤リンパ節郭清はⅠ期 23-25)でもⅡ期 26)でも予後を改善しないとする報告もみられる。

以上のことより,術前に,G1,G2 で子宮頸部浸潤がなく筋層浸潤1 / 2 未満と評価できる症例において,術前画像検査や術中観察で子宮外病変を否定できる場合にリンパ節郭清は省略することが可能かもしれない。

英国の国民保健サービス(NHS)でランダム化比較試験を中心に,世界中の臨床試験の収集・評価を行っているCochrane Library では 27),これらの論文を総合的に評価し,骨盤リンパ節郭清について,診断的意義は確立しているが,全生存期間と無再発生存期間の延長に寄与するという証拠は得られず,治療的意義は確立していないとしている。しかし,リンパ節転移リスクが高い症例を術前に確実に診断するシステムがない現況では,追加治療が必要な症例を選別する意味でも,明らかに低リスク群と術前診断ができる例を除き骨盤リンパ節郭清が考慮される。術後合併症としてリンパ節郭清により1.3% のリンパ囊胞や0.7〜38% のリンパ浮腫を認めたという報告があるが 28, 29),周術期の合併症は増加しないとの報告があり 30),リンパ節郭清を躊躇する根拠とはならない。

【参考文献】

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5) Schink JC, Lurain JR, Wallemark CB, Chmiel JS. Tumor size in endometrial cancer:a prognostic factor forlymph nodemetastasis. Obstet Gynecol 1987;70:216-219(レベルⅢ)

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10) Chi DS, Barakat RR, Palayekar MJ, Levine DA, Sonoda Y, Alektiar K, et al. The incidence of pelvic lymph node metastasis by FIGO staging for patients with adequately surgically staged endometrial adenocarcinoma of endometrioid histology. Int J Gynecol Cancer 2008;18:269-273(レベルⅢ)

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18) Onda T, Yoshikawa H, Mizutani K, Mishima M, Yokota H, Nagano H, et al. Treatment of node-positive endometrial cancer with complete node dissection, chemotherapy and radiation therapy. Br J Cancer 1997;75:1836-1841(レベルⅢ)

19) Trimble EL, Kosary C, Park RC. Lymph node sampling and survival in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1998;71:340-343(レベルⅢ)

20) Havrilesky LJ, Cragun JM, Calingaert B, Synan I, Secord AA, Soper JT, et al. Resection of lymph node metastases influences survival in stage ⅢC endometrial cancer. Gynecol Oncol 2005;99: 689-695(レベルⅢ)

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22) Lutman CV, Havrilesky LJ, Cragun JM, Secord AA, Calingaert B, Berchuck A, et al. Pelvic lymph node count is an important prognostic variable for FIGO stageⅠ and Ⅱ endometrial carcinoma with high-risk histology. Gynecol Oncol 2006;102:92-97(レベルⅢ)

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28) Orr JW, Holloway RW, Orr PF, Holimon JL. Surgical staging of uterine cancer:an analysis of perioperative morbidity. Gynecol Oncol 1991;42:209-216(レベルⅢ)

29) Todo Y, Yamamoto R, Minobe S, Suzuki Y, Takeshi U, Nakatani M, et al. Risk factors for postoperative lower-extremity lymphedema in endometrial cancer survivors who had treatment including lymphadenectomy. Gynecol Oncol 2010;119:60-64(レベルⅢ)

30) Homesley HD, Kadar N, Barrett RJ, Lentz SS. Selective pelvic and periaortic lymphadenectomy does not increase morbidity in surgical staging of endometrial carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1992;167:1225-1230(レベルⅢ)


CQ 04

 
傍大動脈リンパ節郭清(生検)の意義は?
推奨

①傍大動脈リンパ節郭清(生検)は手術進行期決定に必要である(グレードA)

②傍大動脈リンパ節郭清(生検)の治療的意義は確立されていないが,中・高リスク群と予想される症例では郭清(生検)が考慮される(グレードC1)

フローチャート1 参照


【目的】

骨盤リンパ節や傍大動脈リンパ節の郭清(生検)はFIGO の手術進行期決定に必要な手技であり,NCCN ガイドライン2012 年版やNCI のPDQ では,筋層浸潤の有無にかかわらず骨盤および傍大動脈リンパ節郭清を行うことを推奨している。傍大動脈リンパ節郭清(生検)の診断・治療上の意義と適応についてCQ03 の骨盤リンパ節郭清の意義と並行して検討する。

【解説】

傍大動脈リンパ節転移は予後を左右する重要な因子であることが報告されている 1, 2)。この観点からも,傍大動脈リンパ節郭清(生検)により正確な手術進行期を決定した後,追加治療の方針を決定することは重要なことと考えられる。

米国における281 例(類内膜腺癌で浸潤がないか,G1 またはG2 で筋層浸潤1/ 2 以下,腫瘍径2 cm 以下の低リスク群を含まない。うち特殊組織型は82 例)の検討では,類内膜腺癌の16%,特殊組織型の40% にリンパ節転移を見出している 3)。これら転移陽性症例の62%(全体の14%)に傍大動脈リンパ節転移がみられ,骨盤・傍大動脈リンパ節の両方に転移のあったものが46%(全体の10%),傍大動脈リンパ節にのみ転移がみられたものは16%(全体の4%)であったとされる。この検討のように多くの傍大動脈リンパ節転移は骨盤リンパ節転移を伴っているとする報告が多く,骨盤リンパ節転移リスク群は同時に傍大動脈リンパ節転移リスク群でもある。骨盤リンパ節郭清を施行した上で,骨盤リンパ節転移がなく腹腔細胞診が陰性であれば,傍大動脈リンパ節郭清の必要はないという報告 4)もある。一方,傍大動脈リンパ節への単独転移が少ないながら2〜4% あることが多くの報告で明らかにされている 2, 5-7)。しかし,この頻度から骨盤リンパ節に転移がない場合に傍大動脈リンパ節郭清を省略することについては,未だコンセンサスが得られていない。さらに,傍大動脈リンパ節転移のあった例のうち77%が下腸間膜動脈レベルより上(腎静脈下)に存在し,46% には下腸間膜動脈より下には転移がみられなかったとの報告もあることより 3),傍大動脈リンパ節郭清を施行すると決断された場合は腎静脈下まで行うべきであると考えられる。また,2008 年のFIGO の手術進行期分類では骨盤リンパ節と傍大動脈リンパ節転移の有無により進行期がⅢC1 期とⅢC2 期に亜分類されることとなった。これに際し,傍大動脈リンパ節まで郭清し転移が見出せなかった群と,傍大動脈リンパ節郭清を省略し骨盤までの郭清を行った群で転移陰性であれば双方ともⅢC 期にはステージングされないが後者にはⅢC2 期症例が含まれ,その後のリスク評価や予後に誤謬をもたらす可能性も指摘されている 8)。傍大動脈リンパ節転移のリスク因子は上記の骨盤リンパ節転移 4, 9, 10)をはじめとして,筋層浸潤1 / 2 以上で10〜17% 1, 5, 9),子宮頸部浸潤で24% 程度 9),腹腔細胞診陽性で20% 程度 1, 11),組織学的分化度 1, 5, 9, 12)ではG3 で15〜50%,リンパ管侵襲 9)がある場合では17% に転移がみられ,重要であるとされる。骨盤リンパ節転移の独立したリスク因子は血清CA125 値とvolume index であり,これらと1 / 2以上の筋層浸潤とG3,漿液性腺癌をリスク因子として,リスク因子のない症例では傍大動脈リンパ節郭清は不要との意見もある 12)。以上の傍大動脈リンパ節転移のリスク因子から考えると,骨盤リンパ節郭清を省略し得る群(CQ03 参照)同様に,類内膜腺癌G1またはG2 相当で,子宮頸部浸潤を伴わない筋層浸潤1 / 2 未満,術前画像検査や術中の観察で細胞診を含めた子宮外病変のみられない症例で傍大動脈リンパ節郭清(生検)を省略することは可能かもしれない。

傍大動脈リンパ節郭清(生検)が5 年生存率や5 年無増悪生存の予測因子であるとする報告があるが 13),現在までランダム化比較試験によるエビデンスは得られておらず,治療的意義は確立されていない。骨盤リンパ節郭清の場合と同様に,傍大動脈リンパ節郭清による完全な進行期決定によって術後治療の個別化が可能になり,予後改善につながるため,傍大動脈リンパ節郭清を施行すべきであるとする報告 1, 5, 14)も散見される。傍大動脈リンパ節転移例に術後化学療法,ついで放射線治療を施行することによって,傍大動脈リンパ節転移例でも良好な生存率が得られたとする報告もある 14)。12 個以上の骨盤リンパ節の摘出は早期癌の予後を改善するとしながらも,傍大動脈リンパ節郭清を施行することと予後とは関係しなかったとする報告もある 15)CQ03 で骨盤リンパ節郭清が不要であると結論づけている論文では,当然,傍大動脈リンパ節郭清(生検)も不要としている。海外の2 つのグループからのリンパ節郭清(生検)の有無に関するランダム化比較試験 16, 17)では,傍大動脈リンパ節郭清(生検)も行われているがその数は少なく,傍大動脈リンパ節郭清(生検)の治療的意義に関しての独立した解析はなされていない。低リスクの子宮体癌でのリンパ節郭清の治療的意義は少ないという結論から,この群では骨盤リンパ節はもとより傍大動脈リンパ節の郭清(生検)の治療的意義も少ないと考えられる。一方,最近の671 症例に対する比較的大規模な後方視的検討では,中リスク群や高リスク群では傍大動脈リンパ節郭清の追加が予後改善に貢献するとしている 18)

以上のことをCQ03 の解説とあわせて考えると,低リスク群では,リンパ節郭清そのものが省略可能であるが,術前にリスクが高いと評価された症例は,系統的に傍大動脈リンパ節まで郭清(生検)すべきかもしれない。ただしこの場合,術前に筋層浸潤,適切な術前病理組織学的診断,子宮外病変の存在などのリスクを正しく評価するシステムの開発も不可欠と考えられる。傍大動脈リンパ節郭清(生検)の治療的意義に関しては今後,後方視的検討やランダム化比較試験を含めた前方視的検討の集積が待たれる。

【参考文献】

1) Yokoyama Y, Maruyama H, Sato S, Saito Y. Indispensability of pelvic and paraaortic lymphadenectomy in endometrial cancers. Gynecol Oncol 1997;64:411-417(レベルⅢ)

2) Nishiya M, Sakuragi N, Hareyama H, Ebina Y, Furuya M, Oikawa M, et al. Cox multivariate regression models for estimating prognosis of patients with endometrioid adenocarcinoma of the uterine corpus who underwent thorough surgical staging. Int J Cancer 1998;79:521-525(レベルⅢ)

3) Mariani A, Dowdy SC, Cliby WA, Gostout BS, Jones MB, Wilson TO, et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer:a paradigm shift in surgical staging. Gynecol Oncol 2008;109:11-18(レベルⅢ)

4) Faught W, Krepart GV, Lotocki R, Heywood M. Should selective paraaortic lymphadenectomy be part of surgical staging for endometrial cancer ? Gynecol Oncol 1994;55:51-55(レベルⅢ)

5) Ayhan A, Tuncer R, Tuncer ZS, Yüce K, Küçükali T. Correlation between clinical and histopathologic risk factors and lymph node metastases in early endometrial cancer (a multivariate analysis of 183 cases). Int J Gynecol Cancer 1994;4:306-309(レベルⅢ)

6) Lo KW, Cheung TH, Yu MY, Yim SF, Chung TK. The value of pelvic and para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer to avoid unnecessary radiotherapy. Int J Gynecol Cancer 2003;13:863-869(レベルⅢ)

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11) Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, Homesley HD, Graham JE, Heller PB. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer:a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 1987;60: 2035-2041(レベルⅡ)

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13) Mariani A, Webb MJ, Galli L, Podratz KC. Potential therapeutic role of para-aortic lymphadenectomy in node-positive endometrial cancer. Gynecol Oncol 2000;76:348-356(レベルⅢ)

14) Onda T, Yoshikawa H, Mizutani K, Mishima M, Yokota H, Nagano H, et al. Treatment of node-positive endometrial cancer with complete node dissection, chemotherapy and radiation therapy. Br J Cancer 1997;75:1836-1841(レベルⅢ)

15) Cragun JM, Havrilesky LJ, Calingaert B, Synan I, Secord AA, Soper JT, et al. Retrospective analysis of selective lymphadenectomy in apparent early-stage endometrial cancer. J Clin Oncol 2005;23:3668-3675(レベルⅢ)

16) ASTEC study group, Kitchener H, Swart AM, Qian Q, Amos C, Parmar MK. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer(MRC ASTEC trial):a randomised study. Lancet 2009;373:125-136(レベルⅡ)

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CQ 05

 
大網切除は必要か?
推奨

①全ての症例において慎重な視診や触診による大網の検索が必要であり,転移が疑われる場合には大網切除を行い正確な病期を決定する(グレードA)

②深い筋層浸潤,術中迅速腹腔細胞診陽性,組織型が類内膜腺癌G3 や特殊組織型,肉眼的な子宮外病変の存在がある場合には,大網に所見がなくとも大網切除を行うことが考慮される(グレードC1)

フローチャート1 参照


【目的】

病理組織学的に大網転移が確認された場合は手術進行期ⅣB 期となり,術後の治療法を検討する上で重要な情報となる。このため,大網切除の診断的・治療的意義と適応について検討する。

【解説】

各種病理組織学的因子と大網転移との関連を検討した報告には以下のようなものがある。①前方視的に術前にⅠ期と考えられる84 例を検討した結果 1)によると7 例(8.3%)に大網転移を認めたが,大網以外に肉眼的に子宮外病変を認めたのは2 例のみであったとされる。組織型は5例が漿液性腺癌で,残りの2例は類内膜腺癌G2,G3 であった。大網転移は漿液性腺癌,付属器転移,ダグラス窩播種,リンパ節転移,組織学的分化度G3 と相関があったとし,大網切除はT期の子宮体癌であっても基本手技の一部とすべきであり,さらにこれらのリスクを持った症例では大網の完全摘出を行うべきであるとしている。②後方視的に術前にⅠ期と考えられる97 例を検討した報告 2)では,大網転移は6%(うち2 / 3 が顕微鏡的転移)に認め,さらに筋層浸潤が1 / 2 をこえる症例の20% に,G3 症例の22%,明細胞腺癌の40%,付属器転移症例の33%,腹水細胞診陽性症例の45%,骨盤リンパ節転移症例の30% にそれぞれ大網転移を認めている。統計学的に有意差を認めた筋層浸潤の深い症例やG3に対しては大網切除が必要であり,その他のケースでは疑われるときに行うとしている。③類内膜腺癌51 例の後方視的検討 3)では,顕微鏡的大網転移が3例(6%)にみられ,付属器転移,リンパ節転移,深い筋層浸潤との相関が認められている。さらに,類内膜腺癌症例で術中に肉眼的に明らかな子宮外病変を認めなかった65 例の後方視的検討 4)では,6 例(9.2%)に大網転移を認め,そのうち2 例は顕微鏡的陽性例であった。大網転移は子宮頸部浸潤例2例(10%),深い筋層浸潤例2例(4.9%),リンパ節転移陽性例2 例(20%),付属器転移例2 例(20%),細胞診陽性例3 例(43%)に認められた。多変量解析で大網転移と細胞診陽性との間に有意な相関を認めたとされる。これらから,術中迅速細胞診陽性例には視診,触診で大網転移を疑わなくとも大網切除を行うべきであり,細胞診の結果が術中に判明しない場合は全例に大網切除すべきであるとしている。④肉眼的に播種の疑いが明らかではない術前にⅠ期と考えられる134 例の前方視的検討 5)では,4 例(3%)のみに大網転移を認め,単変量解析により腹腔細胞診陽性と付属器転移とに関連を認めているが,大網切除を標準術式とすることには慎重な立場をとっている。しかし,類内膜腺癌以外の組織型には大網切除を行うべきであり,大網転移の予後は極めて悪いため術中に慎重な視診,触診と同様に可能なら組織検索が望まれるとしている。

NCCN ガイドライン2012 年版 6)では,類内膜腺癌では組織学的分化度に関係なく腫瘍が子宮内に限局していると考えられる場合でも術中の横隔膜,肝臓,大網,骨盤と腸管腹膜を含めての注意深い視診,触診を行い,疑わしいところがあれば生検をするとされている。CA125 が高値を示す場合や,MRI やCT により子宮外進展が示唆される場合においては,腹腔内病変の検索の一環として,腹水細胞診や腹膜生検(横隔膜生検)などと並んで,大網切除は播種の範囲を確認するために有用であるとしている。また,漿液性腺癌,明細胞腺癌,癌肉腫に対しては卵巣と同様の大網切除を含めた術式を奨めている(CQ07 参照)。同様に漿液性腺癌,明細胞腺癌などの特殊組織型に対しては大網完全摘出,11 カ所の腹膜生検を加えるとしている施設もある 7)。ESMOガイドライン2011 年版 8)でも類内膜腺癌に対してはNCCN ガイドライン2012 年版と同様の推奨が行われている。

これらのエビデンスより,大網切除は進行期確定の手段として有用な方法であるといえる。特に,低分化型類内膜腺癌,漿液性腺癌または明細胞腺癌などの特殊組織型である場合や肉眼的に骨盤腔または腹腔内に播種が認められる場合は大網切除を行い,転移の有無を病理組織学的に検索すべきであろう。一方,筋層浸潤が浅い場合や,悪性度の高い組織型ではない場合についての大網切除の意義は,明確に肯定されているとはいえない。しかし,いずれの文献も大網切除による不利益がないことを述べており,大網転移例の予後の悪さ 3-5)などを考えると大網切除は標準手術手技の一部として検討すべき時期にきているものと考えられる。

【参考文献】

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CQ 06

 
卵巣温存は可能か?
推奨

①初回治療において原則として両側付属器摘出術を行い,手術進行期を決定する(グレードA)

②高分化型で筋層浸潤の浅い若年症例では卵巣温存に伴う危険性を十分に説明した上で温存が考慮される(グレードC1)

フローチャート1 参照


【目的】

子宮体癌症例における卵巣温存の問題点と温存の適応について検討する。特に,閉経前症例における最近の報告について言及する。

【解説】

卵巣を温存する場合に問題になるのは,卵巣への転移の危険性,卵巣癌の重複の危険性などである。若年症例も増加しつつある今日,両側卵巣摘出術後の卵巣欠落症状に加え,心血管系疾病,骨粗鬆症などの病態が若年から生ずることを鑑みると,若年子宮体癌症例における卵巣温存の可否は一つの大きな問題である。

術前にⅠ・Ⅱ期と診断された症例の卵巣転移率は,それぞれ,5% 前後 1, 2),10% 前後 3-7)と報告されている。子宮体癌の卵巣への転移は臨床的に無視できない頻度である。そのため進行期にかかわらず一般に両側付属器摘出術が選択されているが,早期癌における両側付属器摘出術の治療的意義を前方視的に検討した報告はみられない。術前診断Ⅱ期では卵巣転移の頻度が高いので,両側付属器摘出術が選択されるべきであろうが,これに関してもレベルの高いエビデンスは認められない。なお,卵巣温存が問題になる若年症例における卵巣転移について,45 歳以下と46 歳以上の2 群では差がないと報告されている 8, 9)。最近,米国SEER のデータベースを用いて,45 歳以下のⅠ期子宮体癌3,269 例以上を後方視的に検討した報告が発表された 10)。それによると,卵巣温存群と摘出群では生存率に有意差がなかったこと,最も予後に影響する因子は組織学的分化度と筋層浸潤であることが示された。

子宮体癌と卵巣癌の重複の頻度については,若年症例では高いとする報告が多い 9, 11)。特に45 歳以下の子宮体癌17 例中5 例(29%) 11)に,また閉経前の子宮体癌102 例中26 例(25%) 12)に卵巣腫瘍(23 例は重複卵巣癌,3 例は転移が認められ,15% は肉眼的に異常を認めず)を認めたという報告がある。スウェーデンでの1961〜1998 年に登録されたほぼ全ての子宮体癌(19,128例)と卵巣癌(19,440例)における検討 13)では,子宮体癌が卵巣癌と強い相関を示すことが明らかにされている。特に,40 歳以下の類内膜腺癌では卵巣癌を合併する頻度が非常に高くなることが指摘されている。本邦では,子宮体癌と卵巣癌との重複の頻度は2〜10% と報告されている 14-16)が,いずれも年齢との関連での検討はなされていない。最近,韓国の単施設による後方視的調査研究が報告され 17),子宮全摘出術を施行した260 例(45 歳以下が30%,Ⅰ・Ⅱ期が84%)のうち,19 例(7.3%)の付属器に悪性所見が認められた。このうち,術中に肉眼的異常が17 例の付属器またはその近辺に認められ,術中に子宮外進展を認めなかった206 例では2 例(1.0%)の卵巣に悪性所見を認めただけであった。肉眼的に卵巣に異常のない35 例に卵巣温存が行われ,中央値6 年以上の経過観察中には再発や原病死は確認されていない。さらに,韓国から多施設による後方視的検討がなされた 18)。卵巣を温存した子宮体癌症例175 例(Ⅰ・Ⅱ期が99%,45 歳以下が83%)において,中央値55 カ月の観察期間では,無再発生存率94%,全生存率93% であり,Ⅰ期の類内膜腺癌症例では再発を認めていない。卵巣温存は再発率上昇には関与しないと結論づけ,卵巣温存条件として,①卵巣機能温存の強い希望,②術中観察にて腫瘍の子宮外進展がない,③肉眼的に両側卵巣が正常である,④転移が疑われるリンパ節が迅速病理組織学的検査にて陰性である,⑤術前の組織学的検索にて類内膜腺癌である,⑥乳癌・卵巣癌の家族歴がない,ことを挙げている。また,米国の後方視的検討では 19),単施設における45歳以下の子宮体癌症例251 例(Ⅰ・Ⅱ期が87%)において,Ⅰ期が推定される症例では,両側付属器摘出術を施行した症例のほうが卵巣温存症例(10%)より有意に高い無再発生存率を示したが,全生存率については差異を認めなかった。リスクを伴わないⅠ期の高分化症例での卵巣温存は個別に検討し得る可能性を示している。

以上を踏まえると,明らかに高分化型で筋層浸潤の浅い若年子宮体癌症例では卵巣温存が考慮されるが,現時点では慎重に対応する必要がある。エストロゲン欠乏による様々な病態を改善する目的のホルモン補充療法(HRT)の安全性と有効性の検討結果(CQ25 参照)が卵巣温存の議論へも影響を与える。さらに,海外では温存卵巣からの卵子を用いた生殖医療の可能性を残すというメリットがあり得るが,代理懐胎の議論が未だ十分でない本邦の現状では,このメリットは除外して考える必要がある。なお,卵巣転移の有無を確認するために施行される場合がある卵巣楔状切除術に関しては,その有用性を証明する報告はみられない。

【参考文献】

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CQ 07

 
漿液性腺癌または明細胞腺癌に対して推奨される手術術式は?
推奨

①子宮全摘出術,両側付属器摘出術を行う(グレードB)

②上記術式に加えて,骨盤・傍大動脈リンパ節郭清(生検)と大網切除が考慮される(グレードC1)

フローチャート1 参照


【目的】

転移・再発のリスクの高い漿液性腺癌ならびに明細胞腺癌において推奨される手術術式を検討する。

【解説】

漿液性腺癌や明細胞腺癌は,類内膜腺癌に比較して予後不良であることが知られている 1)。漿液性腺癌では18% の症例で上腹部に顕微鏡的病巣がみられ 2),26% にリンパ節転移が認められる 3)。さらに,傍大動脈リンパ節への転移も16〜18% と報告されており 4),手術時に高頻度に子宮外病変を認めることが予後不良の原因の一つに挙げられる。子宮筋層浸潤の程度と子宮外病巣の有無について相関が強くないことは,漿液性腺癌のもう一つの特徴である。漿液性腺癌で病理組織学的に筋層浸潤がない症例であっても,リンパ節転移は6〜36% に,卵巣転移や大網転移を含む腹腔内病巣は19〜43% に認められる 3-6)。手術術式を決定するときには,漿液性腺癌におけるこれらの臨床的特徴を考慮する必要がある。後方視的に手術術式を検討している報告に共通した結論として,手術時に子宮外病巣の有無を把握し手術進行期を決定することが追加治療の選択の上でも非常に重要であるという点で,子宮全摘出術,両側付属器摘出術に加え,骨盤・傍大動脈リンパ節郭清(生検),大網切除を推奨している。

骨盤・傍大動脈リンパ節郭清(生検)ならびに大網切除の予後改善への寄与については,今後さらなるエビデンスの集積が必要である。系統的リンパ節郭清施行群においては,再発率が未施行群に比較し低下する傾向がみられ,さらに系統的リンパ節郭清を行ったⅠ期34 例ではリンパ節再発が認められなかったことから,リンパ節郭清には治療的意義があり,予後改善に寄与する可能性が示唆されている 7)。同様にⅠ期でリンパ節郭清ならびに大網切除まで行い完全なステージングが行われた症例の5年生存率は95% に達したのに対し,不完全な手術例は45% であったという報告もある 8)。しかし,大網転移については肉眼的病巣がない症例では顕微鏡的レベルの転移も認められなかったことから,肉眼的播種がない場合の大網切除は省略してもよいとする意見もある 7)。一方で,漿液性腺癌でリンパ節転移のなかった症例の4 人に1 人が,大網か腹膜に転移があったとする報告もある 2)。大網切除が予後を改善するという明らかなエビデンスは現在までないが 9),大網転移の頻度の高さや切除の侵襲度の低さを鑑み,手術的に摘出し病理組織学的に転移の有無を判断することは臨床上有用であると考えられる。特に,進行した漿液性腺癌では子宮全摘出術,両側付属器摘出術に加え,骨盤・傍大動脈リンパ節郭清,大網切除ならびに転移・播種巣の切除で病巣をほぼ残さない,卵巣癌と同様のoptimal cytoreductive surgery(OCS)が予後改善に貢献することが指摘されている。Ⅳ期の漿液性腺癌においてOCSが施行された症例の中間生存期間が26.2 カ月だったのに対し,未施行例のそれはわずか9.6カ月であった 10)。また,Ⅲc〜Ⅳ期のOCS 症例で40 カ月に対し未施行例は10 カ月であった 11)。さらに,Ⅲc〜Ⅳ期のOCS 症例で中間生存期間52 カ月だったのに対し未施行例は16 カ月であり,Ⅲ期の3 年生存率は75% vs. 5% と大きな差があった 12)CQ26 参照)。

99 例の子宮体部明細胞腺癌の手術所見ならびに治療法について解析した報告では,子宮外病巣を有する症例は67% に達しており,さらに術中評価で肉眼的病巣が子宮体部に限局していると判断された症例のうち,52% が術後の病理組織学的検索により進行期が上がっている 13)。この中には20% のリンパ節転移症例と11% の腹水細胞診陽性例が含まれており,正確な進行期を決定する手術術式が必須であると結論づけている。明細胞腺癌は漿液性腺癌よりも頻度が少ないために術式と予後に関する報告が限られているが,手術進行期別分布,5 年生存率や子宮外病巣の頻度が両者でほぼ同じであることから,明細胞腺癌に対しても漿液性腺癌と同じ手術術式が望ましいと考えられる。ただし,子宮全摘出術の術式については,いずれの組織型においても広汎子宮全摘出術が単純子宮全摘出術に比べて予後を改善するという報告はない。

【参考文献】

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CQ 08

 
手術進行期分類にある鼠径リンパ節の生検は必要か?
推奨

①術前にCTなどの画像検査にて腫大が判明している場合は,生検を行い進行期を確定する(グレードA)

②腫大が認められない場合に生検を施行する意義は明らかではなく,日常診療での実践は奨められない(グレードC2)

フローチャート1 参照


【目的】

本邦の『子宮体癌取扱い規約 第3 版』では,鼠径リンパ節(図1 .9)は鼠径靱帯より足方にあるものと定義され,子宮体癌の所属リンパ節には含まれていない。鼠径リンパ節生検の治療上の意義と適応について検討する。

【解説】

鼠径リンパ節は子宮体癌の所属リンパ節には含まれていないことから,鼠径リンパ節転移は遠隔転移として捉えられており,本邦の『子宮体癌取扱い規約 第3 版』やFIGO 分類(2008)では,鼠径リンパ節転移が認められた場合はⅣB 期となる。鼠径リンパ節のみの報告はないが,Ⅳ期の子宮体癌を検討した報告では,13〜22% で所属リンパ節以外へのリンパ節転移(鎖骨上節や縦隔など)を認めたとしている 1, 2)

一般的に,子宮からのリンパ行性転移の経路は,①子宮頸部から基靱帯を経由して骨盤リンパ節,さらには傍大動脈リンパ節へ達する経路,②骨盤漏斗靱帯,すなわち卵巣動静脈に沿って傍大動脈リンパ節に達する経路,③子宮円靱帯に沿って鼠径リンパ節に至る経路の3つが考えられるが 3-5),前2 者が主なルートであり,円靱帯経路による転移頻度は低く,鼠径リンパ節転移陽性の症例の多くは骨盤リンパ節転移を認める場合が多い 6, 7)。しかし,鼠径リンパ節腫大以外に症状を認めなかった症例も報告されており 8),鼠径リンパ節腫大の有無に留意することは重要である。鼠径リンパ節生検の意義についての多数例の検討は未だ報告されていないが,腫大鼠径リンパ節に対する生検は比較的侵襲が少ないことから,CT などの画像検査で腫大が判明している場合は生検を行い,進行期決定に供することが望ましい。

【参考文献】

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CQ 09

 
術式決定における画像検査の意義は?
推奨

①術前にMRIを行い,筋層浸潤・子宮頸部浸潤を評価することが奨められる(グレードA)

②リンパ節転移・遠隔転移をCT,MRIなどで評価することが奨められる(グレードA)

フローチャート136 参照


【目的】

術前に画像評価を行い,正確に筋層浸潤,子宮頸部浸潤またはリンパ節転移,遠隔転移を判定できれば,手術術式の内容を決定するのに役立つ可能性がある。経腟超音波断層法検査,CT,MRI,PET / CT について,その有用性と可能性を検討する。

【解説】
筋層浸潤・子宮頸部浸潤の画像評価

1999 年の47 の論文によるメタアナリシスでは,筋層浸潤の評価に対して造影MRI が単純MRI や超音波断層法検査よりも有意に有用であり,CT に対しても有用である傾向が示された。しかし,子宮頸部浸潤については評価するデータが不足していた 1)。その後もMRI に関する報告が多くみられる。その中で,MRI は深部に及ぶ筋層浸潤に対して有用であるが,筋層浸潤がないか浅い症例に対しては有用性が低下するという報告 2-4)や子宮頸部浸潤に対してMRI が有用であるとする報告がみられる 5)。一方で,その反対を述べた論文もある 6)。また経腟超音波断層法検査は筋層浸潤・子宮頸部浸潤に対してMRI と感度,特異度ともに差がないとする論文もあり,検査費用の面からも注目される 7)。しかし,筋層浸潤や子宮頸部浸潤の評価にMRI が有用であることを示している論文が多く 8, 9),最近では,T2 強調画像のみの筋層浸潤深達度に関する正診率が78% であったのに対し,ダイナミック造影を加えることで92% まで有意に向上したという報告 10)がみられる。また,3 テスラのMRI を用いた場合では,T2 強調画像と拡散強調画像の癒合画像を加えたほうが,ダイナミック造影画像単独よりも有意に筋層浸潤に関する正確な評価が可能であったとの報告 11)や,拡散強調画像の子宮体癌のapparent diffusion coefficient(ADC)値(見かけ上の拡散の度合いを表す値)は正常内膜や良性病変より有意に低値であったとの報告がみられ,浸潤の評価に有用であるとされる 12)

リンパ節転移・遠隔転移の画像評価

経腟超音波断層法検査,CT,MRI はリンパ節の腫大を転移の根拠としている。画像上,通常,短径1 cm がリンパ節転移の測定限界と考えられているが,1 cm 未満のリンパ節にも組織学的転移が認められることがあり,画像検査でリンパ節転移を評価する限界となっている 13)。それに対して,FDG-PET / CT は糖代謝をターゲットにした転移検出方法である。その有用性が期待され,リンパ節転移に対して従来の画像検査より有用であるとする論文が多い 14-16)。ただし微小転移巣に対しては検出できない例が報告されており,FDG-PET / CT が陰性という根拠だけでは後腹膜リンパ節郭清(生検)を除外できない。遠隔転移に対してもFDG-PET / CT を推奨する論文がある 15)。しかしリンパ節と同様に微小な遠隔転移巣についての診断精度には注意が必要である。さらに,MRI において増感剤の使用 13),機器の性能の向上 17)によって診断精度が上がる可能性が示唆される。NCCN ガイドライン2012 年版によれば,子宮外進展が疑われる場合にMRI,CT を推奨している 18)

現段階では,1 cm 以上の腫大があるリンパ節には,術前画像評価が感度,特異度ともに高く有用性は高いと考えられるが,微小転移巣の描出には限界がある。

今後,画像検査はさらに進歩する可能性を秘めている。例えば,MRI の拡散強調画像におけるADC 最低値が予後と相関することや,PETのFDG 集積の最高値(SUVmax)が悪性度と関連することが示されている 19, 20)。また,エストロゲン受容体の発現を表すFES(fluoro-estradiol)-PET とFDG-PETの両者を施行し,子宮体部腫瘍における両者のSUV比率(18 F-FDG / 18 F-FES)が悪性度の高リスクと相関するとの報告もある 21)

【参考文献】

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18) Uterine Neoplasms(Version 2. 2012)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

19) Nakamura K, Imafuku N, Nishida T, Niwa I, Joja I, Hongo A, et al. Measurement of the minimum apparent diffusion coefficient(ADCmin) of the primary tumor and CA125 are predictive of disease recurrence for patients with endometrial cancer. Gynecol Oncol 2012;124: 335-339(レベルⅢ)

20) Nakamura K, Kodama J, Okumura Y, Hongo A, Kanazawa S, Hiramatsu Y. The SUVmax of 18 F-FDG PET correlates with histological grade in endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer 2010;20:110-115(レベルⅢ)

21) Tsujikawa T, Yoshida Y, Kudo T, Kiyono Y, Kurokawa T, Kobayashi M, et al. Functional images reflect aggressivenes of endometrial carcinoma:estrogen receptor expression combined with 18 F-FDG PET. J Nucl Med 2009;50:1598-1604(レベルⅢ)


CQ 10

 
子宮摘出標本の術中迅速病理組織学的診断は術式決定に有用か?
推奨

①術中迅速病理組織学的診断を行うことは,リンパ節郭清(生検)や大網切除を考慮する上で有用な場合もある(グレードC1)

②組織型,組織学的分化度,筋層浸潤の程度の確定診断には奨められない(グレードC2)

フローチャート1 参照


【目的】

組織型,組織学的分化度,筋層浸潤の程度の術中診断の術式,特にリンパ節郭清(生検)や大網切除の適応決定に対する有用性を検討する。

【解説】

病理組織学的診断の中でも,組織型たとえば類内膜腺癌G3,漿液性腺癌,明細胞腺癌,癌肉腫の診断は転移の可能性が高く予後が悪いので重要である。術前の子宮内膜掻爬による組織検査でもある程度は推定できるが確実ではない。最近の報告では,子宮内膜掻爬による術前病理組織学的診断正診率は35〜96% で,類内膜腺癌G3,漿液性腺癌や明細胞腺癌では45〜74% と報告されている 1-6)。術前の子宮内膜掻爬も麻酔下で全面掻爬すれば高い正診率で組織学的診断を確定することは可能であるが,全例に施行することは現実的ではない。そこで,術中迅速病理組織学的診断の有用性が問題になる。術中迅速病理組織学的診断による類内膜腺癌の分化度診断正診率に関する報告 7-10)では,G1 で93〜97%,G2 で66〜92%,G3 で40〜86%,全体では84〜92% であり,組織学的分化度が低いほど正診率が低く,術中迅速病理組織学的診断にも問題点が残る。施設間格差についても65〜92% とばらつきがあることが指摘されている 2, 5, 11, 12)。予後不良の組織型の71% は術中迅速病理組織学的検査では診断できず,組織型診断の正確性を上げるためには術前の子宮内膜掻爬と組み合わせる必要性もあるとの報告もある 13)。筋層浸潤診断は術中の肉眼的診断でも64〜90% の正診率で行えるとの報告があるが 1, 4, 14-16),類内膜腺癌G3 では59% と低い。しかし,病変が2 cm 以下の類内膜腺癌G1 の診断は89〜99% と正確性が高いことが報告されている 15, 17)。また,肉眼診断は多発病変や漿液性腺癌などの特殊組織型の時に過小評価され,一方,筋層内筋腫や腺筋症の時は過大評価される可能性があることも指摘されている。また,筋層浸潤の程度の診断については,外方(隆起性)発育部分を除いて内方(浸潤性)発育部分の厚さを子宮壁の厚さと比較するが,広範囲に病変が存在する場合は,本来の壁の厚さが明らかでないこともある。

一方,術中迅速病理組織学的診断での筋層浸潤程度の正診率は87〜91%(内膜限局,内側1 / 3,中1 / 3,外側1 / 3 に分類した場合) 7, 8, 13),95%(1 / 2 未満,1 / 2 以上に分類した場合) 10)とされる。しかしながら,術中迅速病理組織学的診断によるG3例での筋層浸潤診断は33% で,永久標本を用いた診断と不一致であったとされる 18)

術中迅速病理組織学的診断を行わず,術前生検での組織学的分化度と術中の肉眼所見による筋層浸潤の2 点をリンパ節郭清の基準とした前方視的検討では,11% に誤った判断がなされていたという 1)。術前生検での組織学的分化度と術中の筋層浸潤の肉眼所見は進行期決定には有用でないとの報告もある 19)。 また,別の前方視的検討では,術中迅速標本での組織学的分化度,筋層浸潤の診断と永久標本のそれとを比較すると,一致率はそれぞれ58%,67% で,多くは過小評価され,適切な治療が行われない危険性が指摘されている 20)。術中迅速で組織学的分化度と筋層浸潤を診断して低・中・高リスク群に分類すると16% が過小評価された 21)。MRI などの画像検査で,ある程度深く浸潤する部位を術前に予測可能である。そのため摘出子宮の肉眼所見と比較して術中のサンプリングする部位や個数を決定して病理組織学的診断に協力することで診断精度が向上する可能性が考えられるが,これは今後の臨床研究の課題であろう。

ACOG Practice Bulletin 22)ではover-,under-treatment による不利益を最小限にするために術中迅速病理組織学的診断が推奨されるとしている。また近年,後方視的な多数例のリンパ節郭清(生検)とリンパ節転移頻度に関する臨床病理組織学的な報告がなされ 23-26),術中の組織学的分化度と筋層浸潤の程度により,リンパ節郭清の適応を決定する報告がみられるが,術前・術中診断の不正確さから基準は一定していない。また,迅速病理組織学的検査を用いて,予後が改善するか否かを前方視的に検討した研究は未だ報告されていない。後方視的研究であるが,婦人科病理診断に精通する病理医の迅速病理組織学的診断をもとに中・高リスクを判断して系統的にリンパ節郭清をしても,郭清を行わず術後追加放射線照射を行った症例を凌駕して有意に生存率が改善されることはなかったとされる 27)

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CQ 11

 
リンパ節転移の判定に術中迅速病理組織学的診断を施行すべきか?
推奨

①明らかな腫大を認める場合は,転移の診断に有用である(グレードC1)

②リンパ節転移の有無を術中迅速病理組織学的診断で検索し,その結果によって術式の変更を決定するだけの根拠はなく,日常診療での実践は奨められない(グレードC2)

【目的】

子宮体癌手術を個別化し,骨盤ならびに傍大動脈リンパ節郭清(生検)を省略できる症例を抽出することによって,その術中術後の合併症や有害事象を少なくすることが試みられている。術中の迅速病理組織学的検査によるリンパ節転移の有無の正確な診断の可能性について,今までの報告を検討する。

【解説】

骨盤リンパ節の術中迅速病理組織学的診断を行った子宮体癌72 例の検討がある 1)。骨盤リンパ節(1,063 個)の術中迅速病理組織学的診断の結果7 例(10%)に転移が陽性であるが,永久標本による病理組織学的診断(2,666 個)では17 例(24%)に転移があった。つまり,偽陰性率59% で偽陽性はなかった。さらに,術中迅速病理組織学的診断陽性のリンパ節の平均サイズは9.0 mm で,永久標本による病理組織学的診断陽性リンパ節では平均4.3 mm であり,術中迅速病理組織学的診断で偽陰性であったリンパ節は平均2.0 mm であった。これは術中迅速病理組織学的診断のために摘出するリンパ節の選択には限界があることを示す報告と考えられる。 また,子宮体癌52 例と子宮頸癌134 例をまとめて術中迅速病理組織学的診断(2,718 個)と永久標本での診断(6,710 個)を比較検討した報告もある 2)。術中迅速病理組織学的診断では19 例(10%)が陽性で,永久標本による病理組織学的診断では29 例(15%)が陽性と診断された。また,術中迅速病理組織学的診断は152 例(82%)が陰性であったが,永久標本による病理組織学的診断は157 例(85%)で陰性であった。偽陰性率は35% で,偽陽性率は3% であった。そして,10 例の偽陰性のうち6 例と,5 例の偽陽性のうち2 例が子宮頸癌のネオアジュバント化学療法後の症例であった。

子宮頸癌では郭清したリンパ節を凍結標本と永久標本で検討した報告があり,凍結標本の特異度は100% であるが,感度は68% と低く,リンパ節の転移巣が微小であると凍結標本では診断に限界があるとの指摘もある 3)。その他の臓器では前立腺癌と乳癌において同様の検討がなされているが,統一した見解は出されていない 4-6)

リンパ節転移の有無を術中迅速病理組織学的診断で検索し,その結果によって術式の変更を行う根拠とするためには,術者が転移しているリンパ節を術中に正確に判断できる方法があるかという問題と 7),凍結標本によるリンパ節の切り出し方法の標準化,病理組織学的診断の精度等の問題があり,現状ではその全てが未解決である。しかしながら,術中に明らかに硬く腫大したリンパ節を生検して転移陽性であった場合は高リスク群としての術式の決定に役立つことも考えられる。

【参考文献】

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CQ 12

 
センチネルリンパ節生検によりリンパ節郭清(生検)を省略できるか?
推奨

センチネルリンパ節生検によって後腹膜リンパ節郭清(生検)を省略することを決定するだけの十分な根拠はなく,日常診療での実践は奨められない(グレードC2)

【目的】

悪性黒色腫や乳癌では,センチネルリンパ節生検は保険適用となっており,子宮体癌においてもセンチネルリンパ節の検出手技,検出成功率や感度などが検討されている。センチネルリンパ節の概念を子宮体癌の診療に導入する可能性について検討する。

【解説】

センチネルリンパ節を同定するトレーサーの種類にはパテントブルーなどを用いる色素法 1-3)99 m-テクネチウムなどを用いるRI 法 4),両者の併用法 5-9)があるが,最近の報告では併用法を用いているものがほとんどである。乳癌においては,センチネルリンパ節検出の手技に習熟するまでは併用法のほうがより高い検出率が得られると報告されており 10),子宮体癌においても併用法による検討を行うのが望ましい。

トレーサーをどの部位に投与するかは議論のあるところである。子宮体部の腫瘍周囲内膜にトレーサーを投与することが生理的なリンパ流を検出し得ると考えられ,最初の報告では子宮鏡下で99 m-テクネチウムを投与する方法が試みられた 4)。この報告では28 例中23 例に平均3. 1 個のセンチネルリンパ節を同定でき,リンパ節転移に対する感度,特異度ともに100% であったとしている。下腸間膜動脈上下の傍大動脈リンパ節,外腸骨リンパ節,閉鎖リンパ節にセンチネルリンパ節が同定されたものが多く,次いで総腸骨リンパ節,内腸骨リンパ節が多く,ごく少数で仙骨リンパ節,鼠径上リンパ節に同定されている。腫瘍周囲に直接投与する方法は傍大動脈リンパ節領域の検出には優れているが 11),手技の煩雑さや患者への侵襲の点が課題とされ,それ以外に,直視下(または腹腔鏡下)に子宮漿膜下筋層に投与する方法 2)や子宮頸部に投与する方法が報告されている 9, 12)。26 の研究を対象としたメタアナリシスでは投与方法による検出率の違いについても検討しているが,子宮頸部への投与によりセンチネルリンパ節検出率が有意に上昇し,逆に,子宮鏡下の投与では検出率が有意に低下すると報告している 13)。フランスで行われた125 例を対象とした多施設前方視的検討も子宮頸部投与(色素+RIで実施されており 9),簡便で再現性に優れている点が長所であるが,傍大動脈リンパ節領域の検出には適当とは考えられず,骨盤内のセンチネルリンパ節検出に限定した投与方法と考えるべきである。

検出したセンチネルリンパ節の病理組織学的評価方法によっても,転移の検出率は大きく異なってくる 14)。検索する断面を増やすことにより検出率も上昇し,また,サイトケラチンの免疫組織化学的染色を加えることで微小な転移の検出率が上昇することも報告されている 15, 16)。子宮体癌における最初の多施設研究では,センチネルリンパ節を3 mm ごとに切断し,それぞれにつき0.2 mm ごとに4 切片を作成し,免疫組織化学的染色を含めて検討している 9)。この研究では陰性的中率97%,感度84% と比較的良好な成績が得られているが,高リスク群での転移の的中率が悪く,術中迅速病理組織学的診断では微小転移(micrometastasis)が検出されにくいなどの問題も指摘されている。

子宮体癌に対するセンチネルリンパ節生検の妥当性については多数の報告が蓄積され,さらに,多施設前方視的検討の結果も報告される段階にきたが,センチネルリンパ節生検によりリンパ節郭清(生検)を省略できるとする根拠を得るまでには至っていない。治療の個別化への可能性を検討していく上でも,トレーサーの種類や投与方法,リンパ節転移の評価方法を統一したプロトコールにより,本邦における妥当性の評価が必要である。

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CQ 13

 
手術に際して腹腔細胞診を行うべきか?
推奨

腹腔細胞診は予後因子としての検討をさらに継続するために行われるべきであり,陽性例は進行期分類とは別に報告する(グレードA)

フローチャート13参照


【目的】

2008 年に承認された新FIGO 分類において,子宮体癌の進行期決定から腹腔細胞診が除外され,ⅢA 期は子宮漿膜または付属器に進展している症例のみとなり,腹腔細胞診の結果は進行期の決定に考慮されなくなった 1)。このような状況での術中腹腔細胞診の意義について検討する。

【解説】

腹腔細胞診の結果が新FIGO 分類の進行期決定から除外された理由は,子宮に限局した症例においては独立した予後因子とはならないとするいくつかの報告が示されたためである。しかし,一方で腹腔細胞診が独立した予後因子となるとする報告もある。予後因子としての検討をさらに継続するため,FIGO2008 分類に加え,『子宮体癌取扱い規約 第3 版』やNCCN ガイドライン2012 年版 2)において,腹腔細胞診自体は行われるべきであり,陽性例は進行期分類とは別に報告しなければならないとされている。

腹腔細胞診陽性は,子宮体癌手術症例の11% の頻度でみられる 3)。腹腔細胞診は他の予後不良因子(G3,1 / 2以上の筋層浸潤,脈管侵襲,子宮外進展)を認めた場合に陽性となる頻度が高くなる 4-7)。特に,後腹膜リンパ節転移,子宮付属器転移,腹腔内転移といった子宮外進展をきたしている進行例では腹腔細胞診が陽性となる頻度は24〜100% と明らかに高率となる 5, 7-9)。こうした進行例においては腹腔細胞診陽性は独立した予後不良因子となり 10, 11),腹腔内再発や遠隔転移と関係し生存期間を短縮させる 4)

一方で,病変が子宮に限局している症例においては,腹腔細胞診陽性は組織学的分化度や筋層浸潤,脈管侵襲とは関連がなかったとする報告もみられ 12, 13),子宮外進展を認めない初期症例においては他の予後不良因子との関連は明らかではない。

初期症例において腹腔細胞診と予後との関係について結論が得られていない。この理由としては,十分な評価が可能な前方視的検討が行われていないこと,手術進行期を確定するための手術が行われている頻度や術後治療の内容や頻度が報告により異なり,正確な答えを出すことが困難であるためであると考えられる。

後腹膜リンパ節の検索が十分に行われた(正確な手術進行期を確定するための手術が行われた)症例の検討では,腫瘍が子宮内にとどまっている場合,腹腔細胞診陽性は予後不良因子とはならないとする報告 14, 15)がある一方で,予後不良因子となるとする報告もある 13, 16)。腫瘍が子宮に限局している症例において層別解析を行った報告では,高リスク症例(1 / 2 以上の筋層浸潤,G3,類内膜腺癌以外の組織型,脈管侵襲陽性)では予後不良因子となるが低リスク症例では予後不良因子とはならないとする報告が多い 16-19)。これまでの報告をまとめると,腫瘍が子宮に限局している腹腔細胞診陽性症例のうち,高リスク症例における再発率は32% であるのに対して,低リスク症例(1 / 2 以下の筋層浸潤,G1, G2,脈管侵襲陰性,子宮頸部間質浸潤なし)では4.1% と明らかに低い 3)

腹腔細胞診陽性は後腹膜リンパ節転移や大網転移と有意に相関したとするいくつかの報告がみられる 20-22)CQ04CQ05 参照)。このことから,腹腔細胞診陽性例においては,大網転移やリンパ節転移などの子宮外進展の有無を検索し,正確な手術進行期を確定するための手術を考慮すべきと考えられる。今後,術中迅速腹腔細胞診陽性例に対して術式変更を考慮した予後の検討が必要である。

【参考文献】

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CQ 14

 
腹腔鏡下手術は標準術式の一つとなり得るか?
推奨

①子宮内膜異型増殖症や病巣が子宮に限局し子宮頸部間質浸潤がないと予想される早期子宮体癌(Ⅰ期)に対しては,症例により腹腔鏡下手術の日常診療での実践も考慮される(グレードB)

②進行子宮体癌に対する腹腔鏡下手術は奨められない(グレードC2)

フローチャート1 参照


  1. 日本産科婦人科内視鏡学会技術認定医または日本内視鏡外科学会技術認定医と日本婦人科腫瘍学会婦人科腫瘍専門医を加えたチームまたは指導体制により術式の決定および手術を行うのが望ましい。
  2. 腹腔鏡下手術の術式の決定に際してはCQ01CQ03CQ04 の基本方針に従う。
【目的】

良性疾患に対する婦人科手術においては,手術による患者負担の軽減や美容上などの観点から,また医療費に関連した入院日数の短縮のため,腹腔鏡下手術が行われることが多くなってきている。しかし,悪性腫瘍への腹腔鏡下手術の適応には慎重な意見が多い。今回,子宮体癌に対して腹腔鏡下手術が従来の開腹手術とともに標準術式となり得るかについて検討する。

【解説】

子宮内膜異型増殖症に対する治療法は,年齢,合併症,妊孕性温存の希望の有無により異なるが,手術が相対的禁忌である内科的合併症や妊孕性温存の希望がない場合には子宮全摘出術が選択される 1, 2)。子宮全摘出術の方法として腹腔鏡下手術や腟式手術は,腹式手術と比較してより低侵襲な手術として選択され得る。ただし,術前の組織診で子宮内膜異型増殖症と判断された症例における子宮全摘出術後の最終診断で癌の共存率は27〜43% で 3, 4),そのうち63% は癌が子宮内膜に限局していたが,1 / 2 以下および1 / 2 をこえる筋層浸潤を認めた症例もそれぞれ31%,11% であったと報告されている 4)。したがって,癌の共存が確認された場合には,卵巣温存に関するCQ06 や初回治療不完全ステージングに関するCQ15 を参照されたい。

子宮体癌に対する腹腔鏡下手術は,1992 年に米国アリゾナ大学のグループにより初めて報告された 5)。1989 年に良性疾患に対する腹腔鏡下子宮全摘出術の報告 6),1990 年に卵巣癌に対する腹腔鏡下リンパ節郭清の報告があり 7),こうした技術的な進歩に伴って子宮体癌に対して腹腔鏡下手術が適用されるようになった。その後,複数の論文で出血量,術後回復,入院期間が開腹手術に対して優れていることが示された。2000 年代に入り報告症例数がさらに増加し,2005 年には初めてのランダム化比較試験の結果が報告された 8)。その後,2009 年に2 つのランダム化比較試験に関する報告が追加された 9, 10)。これらの報告は腹腔鏡下手術症例数が40〜81 例と比較的少数ではあるが,予後に関しても開腹手術と差がないという結果であった。その後,より症例数が多い3 つの多施設ランダム化比較試験の結果が報告された 11-13)。これらの報告においても,手術時間は開腹手術と比較して延長するものの,術中出血量,入院期間,術後4〜6 週までの早期のQOL においては腹腔鏡下手術において優れているとされ,術中・術後合併症においては両者で差はみられないとの結果が報告された。米国GOGによって行われた1,682 名の腹腔鏡下手術症例と909 例の開腹手術症例大規模ランダム化比較試験(LAP2 study)の予後に関する結果が報告され,術後3年の時点での腹腔鏡での再発率は開腹に比して1.1% の差であり内視鏡の非劣性は統計学的に認められず,推定5 年生存率は両群ともに90% と差がみられなかった 14)。これらの結果は,腹腔鏡下手術が術後のQOL の改善や術中出血量などの軽減に寄与することを考慮すると,病巣が子宮に限局し子宮頸部間質浸潤がないと予想される早期子宮体癌に対する治療法として開腹手術に劣らないことを示唆するものである。さらに,他の2 つのランダム化比較試験の予後に関する結果も近い将来報告されると考えられ,それらの結果の報告が待たれる。

子宮体癌に対して腹腔鏡下手術を行う場合,触診や腹腔内全体を観察することができないことによる転移病変の見落とし,腎静脈までの高いレベルでの傍大動脈リンパ節転移の見落とし,気腹によるport site metastasis,子宮マニピュレーターの使用による腹腔内への腫瘍細胞の散布などの懸念が指摘されている。LAP2 study における再発部位の検討では,腹腔内再発やリンパ節再発の頻度は腹腔鏡下手術と開腹手術において差はみられなかった 14)。卵巣癌で高率であったと報告されたport site metastasis については,子宮体癌においては0.3% と低率であり,腹腔内播種などの転移性病変を有さない場合はほとんどないと報告されている 15)。子宮マニピュレーターの使用は経卵管的に腹腔内への腫瘍細胞の散布をきたす可能性があり,マニピュレーターの使用により腹腔細胞診の陽性率が約10 倍上昇するとの報告もある 16, 17)。腹腔細胞診に関してはCQ13 で述べられており,その予後に与える影響については議論の余地はあるが,子宮マニピュレーターの使用は避けるべきと考えられ,子宮に対する手術操作前に卵管の電気凝固等を行って腫瘍細胞の腹腔内への散布を予防する処置を行うことが奨められる。

これまで行われた6 件のランダム化比較試験において,子宮摘出の方法は腹腔鏡補助下腟式子宮全摘出術(LAVH),全腹腔鏡下子宮全摘出術(TLH),ロボット手術など報告により異なっており,CQ01 と同じくどの程度の摘出術が適切かも明確ではない。リンパ節摘出についても行わないとする報告や下腸間膜動脈レベルまでの傍大動脈郭清まで行うなどの報告がある。術式による予後の差については今後の検討課題ではあるが,子宮摘出やリンパ節摘出の方法については,CQ01CQ03CQ04 を参照されたい。

現時点では早期子宮体癌に対する腹腔鏡下手術は保険適用として認められていないが,腹腔鏡下子宮体癌根治手術は,2008 年8 月に先進医療として承認され,現在では承認された施設で実施されている。NCCN ガイドライン2012 年版においては,早期子宮体癌に対する腹腔鏡下手術は手術療法の一つとして考慮されている 18)。本邦においても,先進医療で内視鏡下手術が行われた症例を中心に予後の検討などを行うべきであろう。肯定的な結果であれば,今後一定の基準を設け,また日本産科婦人科内視鏡学会技術認定医または日本内視鏡外科学会技術認定医と日本婦人科腫瘍学会婦人科腫瘍専門医の連携のもとに日常診療での実践が考慮されるべき時期にきていると考えられる。

進行または転移性の子宮体癌に対して腹腔鏡下手術を行った大規模な報告は存在せず,子宮体癌に対する腹腔鏡下手術に関する報告は,ほとんどが術前の予想される進行期がⅠ期を中心としたものに限られる。LAP2 study によるサブグループ解析において,手術進行期がⅢ,Ⅳ期であっても腹腔鏡下手術と開腹手術の再発リスクは有意な差を認めなかったとされているが,これらの進行症例は全体の14% と症例数が少ないため確定的な結論を得ることはできない 14)。腹腔鏡下手術で傍大動脈リンパ節転移が見逃されたという症例報告もあり 19),転移のリスクが高い症例においてはリンパ節を含めた腹腔内の十分な観察や検索が必要であり,進行症例に対する腹腔鏡下手術を推奨できる根拠はない。

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CQ 15

 
子宮摘出術後に子宮体癌と判明した症例の取り扱いは?
推奨

①筋層浸潤1 / 2未満,G1またはG2において子宮外病変が否定的な場合には経過観察も可能である。ただし,脈管侵襲を認める場合は補助療法が考慮される(グレードC1)

②筋層浸潤1 / 2 未満でも子宮外病変が疑われるときやG3あるいは特殊組織型,またⅠB 期以上の場合は再手術による病期の再決定,転移の確認を行い,補助療法の要否を検討するのが望ましい(グレードC1)

フローチャート2 参照


【目的】

子宮筋腫や子宮腺筋症などの良性疾患や子宮内膜増殖症の術前診断で単純子宮全摘出術を行い術後に初めて子宮体癌が発見された場合や,術前検査で子宮体部類内膜腺癌G1 またはG2,浅い筋層浸潤で子宮全摘出術(± 両側付属器摘出術)のみを施行したが摘出子宮の病理組織学的検索の結果,1 / 2 をこえる子宮体部筋層浸潤あるいは子宮頸部間質浸潤が判明した場合などに,再手術を行うべきかについて検討する。

【解説】

摘出子宮の病理組織学的検査の結果,筋層浸潤を認めない症例でG1 またはG2 の場合には,リンパ節転移頻度が極めて低率で75 例中1 例,1.3% であると報告されている 1)ことから,経過観察が可能である。1 / 2 未満の筋層浸潤を認めるⅠA 期相当でG1またはG2 の症例についても,リンパ節転移頻度は393 例中8 例,2.0% である 1)。これに腫瘍サイズ2 cm 以下という因子を加えるとさらに低率で0.8% である 2)。さらにNCI のSEER program での調査でもⅠ期症例(90% 程度が旧Ⅰa〜Ⅰb 期)のうち,リンパ節郭清(生検)を行った9,009 例の5 年生存率は96% であったのに対し,それを行わなかった22,780 例の生存率は97% と全く差がなかったとの報告も出されている 3)。したがって,このような症例でも画像検査を行い,子宮外病変が否定された場合には経過観察が可能であろう。NCCN ガイドライン2012 年版ではこの場合,放射線治療(腟内小線源治療±骨盤照射)も検討するとされている。一方,画像検査で子宮外病変が疑われる場合には,再手術による病期分類の診断または転移病変の病理組織学的確認を行うことが望ましい。筋層浸潤1 / 2 未満でG1 またはG2 症例で子宮外病変が否定的な場合でも,子宮体癌における予後因子としては脈管侵襲が重要であると考えられていることから,摘出子宮において明らかな脈管侵襲を認める場合は補助治療を行うのが望ましい 4-6)。以上の中で,子宮摘出術時に卵巣摘出術が行われていない場合に残存卵巣をどのように取り扱うかについてはCQ06 を参照し個別に対応する。

摘出子宮による病理組織学的検査でⅠA 期G3 あるいは特殊組織型,ⅠB 期,Ⅱ期と診断された場合には,原則再度手術を行い正確な進行期を決定するべきである。ⅠA 期G3 あるいは特殊組織型,ⅠB 期は子宮外進展のリスク群であること,術前にⅡ期と推定される症例では実際には子宮外病変のある危険度が非常に高いことが理由として挙げられる 1, 7-9)。NCCN ガイドライン2012 年版では画像検査で子宮外病変が否定された場合には,再手術を行わずに補助療法(放射線治療:骨盤照射+腟内小線源治療± 傍大動脈リンパ節照射,G3 症例では± 化学療法)を検討することは可能としている。

再発リスクのある症例に対する補助療法として放射線治療と化学療法の有用性については現在まで両者に明らかな有意差は示されていないが 10),本邦における術後補助療法に関する調査研究の結果では放射線治療よりも化学療法を施行している施設が多く 11),再発中リスク症例の一部 10)あるいは進行・再発症例 12)においては放射線治療よりも化学療法の有用性が示されていること,最近のメタアナリシスの結果,術後補助療法として放射線治療単独に比べて化学療法単独あるいは放射線治療と化学療法併用の有用性が示されていること 13)から,補助療法として化学療法の選択肢を含めるのが妥当と考えられる。

【参考文献】

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13) Johnson N, Bryant A, Miles T, Hogberg T, Cornes P. Adjuvant chemotherapy for endometrial cancer after hysterectomy, Cochrane Database Syst Rev 2011;(10):CD003175(レベルⅠ)


CQ 16

 
根治的放射線治療の適応は?
推奨

高齢や合併症などにより手術が望ましくない症例や,切除不能な進行癌に対し放射線治療が考慮される(グレードC1)

フローチャート3 参照


【目的】

手術不能例,切除不能進行癌に対しては放射線治療が行われてきた。初回治療としての放射線治療の有用性について検討する。

【解説】

子宮体癌では手術療法が治療法の第一選択である。2009 年の日本産科婦人科学会婦人科腫瘍委員会報告では,Ⅰ・Ⅱ期の97%,Ⅲ・Ⅳ期でも75% に対し手術が行われていた 1)。子宮体癌は放射線感受性が低いと考えられる腺癌が大部分を占めることや,良好な腔内照射の線量分布が得がたいことから根治的放射線治療が行われることは少なかった。根治的放射線治療の適応は高齢や合併症のため手術が望ましくない場合や,切除不能な進行癌である。

術前にⅠ・Ⅱ・Ⅲ期と判断された症例の後方視的研究によれば,海外では根治的放射線治療による5 年生存率はそれぞれ52〜80% , 35〜74%,0〜37% 2-10)であり,本邦ではそれぞれ75〜100%,31〜100%,0〜45% である 11-13)。治療成績は一般に手術成績を下回るが,手術例とは症例の背景と病期の決定法が異なるため,一律に手術成績と比較することは難しい。

根治的放射線治療では全骨盤照射と腔内照射の組み合わせが適用されることが多いが,子宮頸癌の治療における標準治療法のような指針は未だ確立していない。 MRI,CT などの画像検査で,臨床的に腫瘍が子宮内膜に限局する症例では腔内照射単独の適応と考えられるが,画像検査による判定が困難な場合があるため腔内照射単独症例は限られる。子宮筋層の浸潤が1 / 2 をこえる症例や,子宮外への浸潤が疑われる症例,骨盤リンパ節転移が疑われる症例では全骨盤照射を併用する必要があると考えられる。進行癌で腫瘍の局所制御を目標にする場合には,全骨盤照射と腔内照射の併用を原則とする。

腔内照射では,子宮底部の線量分布を広げ,子宮体部の輪郭に合わせた線量分布を作成することが重要である。欧米では子宮腔内に小型の線源を多数充填する照射法(パッキング法 14))で良好な線量分布が得られているが,日本人女性では子宮が小さいため子宮腔内に複数本のタンデムを挿入する方法が本邦では一般的である。近年では,改良したパッキング 15)やアプリケータを用いて 16)3 次元小線源治療計画を施行し,良好な線量分布と良好な局所制御率(100%,94%),Grade 2以下の晩期有害事象が得られている。また,本邦からはⅠ・Ⅱ期の比較的小さな腫瘍に対して,タンデム1 本のみを挿入し,CT ベースの3 次元治療計画で,良好な成績が報告されている 17)

根治照射法についての代表的な治療スケジュールや手技は,放射線治療計画ガイドライン 18, 19)に紹介されている。

【参考文献】

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http://www.kkr-smc.com/rad/guideline/2008/uterine_body.pdf(ガイドライン)


第3章 術後治療(特殊組織型を含む)

総 説

術後再発リスクと補助療法

子宮体癌の治療の第一選択は手術療法である。子宮全摘出術,両側付属器摘出術,骨盤および傍大動脈リンパ節郭清(生検),大網切除,腹腔細胞診などが行われる。

子宮体癌の術後治療は個々の症例の再発リスクの評価に基づいて決定される。リスク因子は,年齢1-4),手術進行期 2, 5),組織型 2, 6-8),組織学的分化度 3, 4, 9, 10),腫瘍発生部位(lower uterine segment) 11), 骨盤ならびに傍大動脈リンパ節転移 4, 7, 12, 13),腹腔細胞診 14, 15),腫瘍径 16),筋層浸潤 4),脈管侵襲 4, 7, 17),子宮頸部浸潤 4, 18),付属器・漿膜・基靱帯進展,腟壁浸潤,膀胱・直腸浸潤,腹腔内播種,遠隔転移などが挙げられ,これらの因子の組み合わせから再発リスクは低リスク群,中リスク群,高リスク群に分類される 19)表1 参照)。また,中リスク群での術後治療の遠隔成績を考慮して,中リスク群をさらにlow-intermediate リスク群,high-intermediate リスク群に分類することも行われている 20, 21)

手術療法のみで治療されたⅠ期(旧FIGO 分類) 子宮体癌の再発率はおよそ10%である。低リスク群では再発率は低く,補助療法の有用性は認められない。組織学的分化度がG3 であったり,筋層浸潤が1 / 2 をこえる(Ⅰc 期)場合には再発リスクは高まる。Ⅰ期子宮体癌に対する術後放射線治療についての系統的レビュー 22)によれば,術後放射線治療(全骨盤照射)は局所再発を減少させる。しかし,生存率改善効果は明らかではない。サブグループ解析の結果からは,G3,Ⅰc 期などのリスク因子を複数認める症例に対する術後放射線治療は生存率改善に寄与する可能性がある。リスク因子が1 つだけの場合の術後治療の意義は不明である(CQ19)。

術後放射線治療に化学療法を併用することの有用性については,化学療法を追加することによる付加的なメリットがあるという報告もある 23)

術後放射線治療と化学療法との比較では,JGOG はⅠc〜Ⅲc 期(旧FIGO 分類)症例を対象に,術後全骨盤照射と化学療法のランダム化比較試験(JGOG2033)を行った 24)。両群間に無再発生存,全生存ともに差を認めなかった。サブグループ解析ではあるが,Ⅰc 期,G3 で70 歳をこえる症例,Ⅱ〜Ⅲa期患者の中・高リスク症例では,化学療法がより長い生存期間をもたらした。イタリアのグループは,Ⅰc 期G3,Ⅱ期G3 で筋層浸潤が1 / 2 をこえる症例,Ⅲ期症例を対象に,術後放射線治療と化学療法をランダム化比較した 25)。その結果,化学療法が放射線治療を上回るデータは得られなかった。臨床試験において化学療法の優越性は証明されなかったが,同等である可能性が示唆された(CQ17CQ19)。

子宮外進展を伴う高リスク群の予後は不良である。Ⅲ・Ⅳ期(旧FIGO 分類)症例を対象として,全腹部照射と化学療法をランダム化比較したGOG122 の結果は,化学療法が無再発生存,全生存ともに全腹部照射を上回っていたが 26),この試験では照射量に問題があるとの指摘もある 27)。化学療法については,シスプラチンとアドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)にパクリタキセルを加えても無再発生存期間の延長は認められなかった 28)。また,Ⅲ・Ⅳ期あるいは再発癌を対象としたJGOG2041 では,タキサン製剤とプラチナ製剤の併用療法の有用性が示唆されており 29),今後化学療法のレジメンのさらなる検討が望まれる(CQ17CQ19CQ20)。

術後再発部位

子宮体癌の術後再発の好発部位は腟,骨盤内,腹腔内,遠隔臓器である。組織型別では,類内膜腺癌G3 はG1 に比べ再発率も高く,遠隔再発をきたしやすい 30, 31)。また,漿液性腺癌はⅠ・Ⅱ期(旧FIGO 分類)の症例でも再発率が高く,遠隔再発をきたしやすく予後不良である 32)

子宮体癌の手術療法により再発率と再発部位に違いがみられる。子宮全摘出術+骨盤リンパ節郭清のみの群とさらに傍大動脈リンパ節郭清を加えた群で後方視的に比較検討を行った結果,骨盤内の再発率には差を認めなかったが,骨盤リンパ節郭清のみでは骨盤外再発率が優位に高く,また,傍大動脈リンパ節への再発も優位に多く認められた 33, 34)。結論として,骨盤リンパ節郭清に傍大動脈リンパ節郭清を加えたほうが,予後は改善されることが示された。一方,手術療法に関して子宮全摘出術+両側付属器摘出術のみの群と骨盤リンパ節郭清を加えた群とのランダム化比較試験が2 つ報告されている 35, 36)。いずれの報告も,再発部位は,骨盤リンパ節郭清を加えても,骨盤内再発率・遠隔再発率とも変わらず,予後も同じであった。

術後治療の種類によっても再発部位は異なる。術後放射線治療の有無による2 群間での比較試験がいくつか報告されている 21, 37, 38)。術後放射線治療はいずれの試験でも局所再発は有意に抑えることができたが,生存率を改善するまでには至っていない。また,子宮体癌に対する術後治療に関する系統的レビュー 23)によれば,術後化学療法は術後放射線治療に比べ,骨盤内再発が多い傾向が認められるが遠隔再発は有意に抑えられ,結果的には生存率改善に寄与すると報告されている。

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33)Todo Y, Kato H, Kaneuchi M, Watari H, Takeda M, Sakuragi N. Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer(SEPAL study):a retrospective cohort analysis. Lancet 2010;375:1165-1172(レベルⅡ)

34)Todo Y, Kato H, Minobe S, Okamoto K, Suzuki Y, Sudo S, et al. Initial failure site according to primary treatment with or without para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer. Gynecol Onocol 2011;121:314-318(レベルⅡ)

35)Kitchener H, Swart AM, Qian Q, Amos C, Parmar MK. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer(MRC ASTEC trial):a randomised study. Lancet 2009;373:125-136(レベルⅡ)

36)Benedetti Panici P, Basile S, Maneschi F, Alberto Lissoni A, Signorelli M, Scambia G, et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma:randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008;100:1707-1716(レベルⅡ)

37)Blake P, Swart AM, Orton J, Kitchener H, Whelan T, Lukka H, et al. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer(MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials):pooled trial results, systematic review, and meta-analysis. Lancet 2009; 373:137-146(レベルⅡ)

38)Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, Wárlám-Rodenhuis CC, et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma:multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet 2000;355:1404-1411(レベルⅡ)


Ⅰ 化学療法・ホルモン療法

子宮体癌の術後には,再発リスクに応じて放射線治療や化学療法が補助療法として用いられている。本邦では,骨盤リンパ節の郭清が多くの症例に行われており,化学療法が積極的に行われている。

化学療法の有用性についてのエビデンスを示す臨床試験が報告されつつあり,その詳細はCQ17 で解説する。特筆すべき結果としては,残存腫瘍が2 cm 以下の進行子宮体癌に対しては化学療法が放射線治療に対して有意に全生存期間を延長したとするものである 1)。一方,子宮外進展のない中リスク群を含んだ症例に対する化学療法と放射線治療の有用性を検討したランダム化比較試験はこれまで4 つ報告されている 2-5)。最近発表されたメタアナリシス 6)によると,上記5つの臨床試験を総合して解析した結果,化学療法は放射線治療に比較して無増悪生存期間ならびに全生存期間を延長することが示唆された。しかし,骨盤内制御に関して化学療法は放射線治療と比べて不十分であることも指摘された。また,中リスク群に関しては化学療法の有用性を論じるだけのエビデンスに関しては未だ不十分であると考えられ,今後の臨床試験が望まれる。また,低リスク群では化学療法,放射線治療ともに補助療法の有用性を示唆する報告はない。

術後のホルモン療法としてメドロキシプロゲステロン酢酸エステル(medroxyprogesterone acetate;MPA)やタモキシフェンなどが試みられてきたが,再発予防効果は証明されていない(CQ18)。

【参考文献】

1) Randall ME, Filiaci VL, Muss H, Spirtos NM, Mannel RS, Fowler J, et al. Randomized phase Ⅲ trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2006;24:36-44(レベルⅡ)

2) Hogberg T, Rosenberg P, Kristensen G, de Oliveira CF, de Pont Christensen R, Sorbe B, et al. A randomized phase-Ⅲ study on adjuvant treatment with radiation(RT) ± chemotherapy(CT) in early-stage high-risk endometrial cancer(NSGO-EC-9501 / EORTC 55991). J Clin Oncol 2007;25(Suppl):5503(レベルⅡ)

3) Susumu N, Sagae S, Udagawa Y, Niwa K, Kuramoto H, Satoh S, et al. Randomized phase Ⅲ trial of pelvic radiotherapy versus cisplatin-based combined chemotherapy in patients with intermediate-and high-risk endometrial cancer:a Japanese Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2008;108:226-233(レベルⅡ)

4) Maggi R, Lissoni A, Spina F, Melpignano M, Zola P, Favalli G, et al. Adjuvant chemotherapy vs radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma:results of a randomised trial. Br J Cancer 2006;95:266-271(レベルⅡ)

5) Hogberg T, Signorelli M, Freire de Oliveira C, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, et al. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer:results from two randomised studies. Eur J Cancer 2010;46 :2422-2431(レベルⅡ)

6) Johnson N, Bryant A, Miles T, Hogberg T, Cornes P. Adjuvant chemotherapy for endometrial cancer after hysterectomy. Cochrane Database Syst Rev 2011;(10) :CD003175(レベルⅠ)


CQ 17

 
術後化学療法を行う適応と推奨される薬剤は?
推奨

①高リスク群に対しアドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)とシスプラチンの併用療法(AP 療法)が奨められる(グレードB)

②TC 療法等のタキサン製剤とプラチナ製剤併用療法も考慮される(グレードC1)

③中リスク群に対し術後化学療法が考慮される(グレードC1)

④低リスク群に対する術後化学療法は奨められない(グレードD)

フローチャート2〜4 参照


【目的】

術後化学療法の有用性と薬剤の組み合わせについて検討する(レジメンの詳細は本ガイドラインにおける基本事項 III 化学療法参照)。

【解説】

術後化学療法の適応については,再発リスクをまず高・中・低リスク群に分けて考えるが,高リスク群においては適応が明瞭に示されている。

進行・再発子宮体癌に対して単剤での奏効率が20% をこえると報告されている抗がん剤は,シスプラチン,カルボプラチン,アドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩),エピルビシン,パクリタキセル,ドセタキセル,フルオロウラシルなどである1-5)CQ29 参照)。

GOG34 は,アドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)単独を,術前にⅠ期と考えられた症例で筋層浸潤1 / 2 をこえる,骨盤あるいは傍大動脈リンパ節転移,子宮頸部浸潤,付属器転移の再発リスク因子を少なくとも1 つ有する181 例を対象に検証した試験である。術後放射線治療(全骨盤照射,傍大動脈リンパ節転移がある場合には傍大動脈照射を追加)にアドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)60 mg / m2 を総量で500 mg / m2まで追加投与する群と投与しない群とにランダム化割付して比較した結果,化学療法を追加することの有用性は示されなかった 6)

GOG122 は,2 cm 以上の残存腫瘍を有しないⅢ・Ⅳ期(旧FIGO 分類)の進行子宮体癌を対象にした術後全腹部照射群とAP 療法(アドリアマイシン〔ドキソルビシン塩酸塩〕60 mg / m2+シスプラチン50 mg / m2)とのランダム化比較試験で,AP 療法の予後改善効果が示された 7)。ただし,本試験でのAP 療法は3 週毎,7 サイクルの後にシスプラチン単剤を追加し,計8 サイクルを施行するデザインであり,有害事象による治療中止例も17% と多く,治療完遂率は63% と低かった。

GOG184 は,進行子宮体癌の放射線照射後の追加治療として行うAP 療法6 サイクルと,AP 療法+パクリタキセル併用(TAP)療法6 サイクルの効果を比較検討したが,TAP 療法は無再発生存期間を延長することができず 8),神経障害を含む毒性が有意に増加した 9)。この試験でのTAP 療法の用量はパクリタキセル160 mg / m2,アドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)45 mg / m2,シスプラチン50 mg / m2を用いているが,照射後の化学療法であること,ならびにday 2 から11 までG-CSF 製剤を併用をしていることから,本邦で用いる場合には投与量に十分留意する必要がある。

これらのGOG の試験からは,術後化学療法としての標準治療はAP 療法6 サイクルであると考えられる。

中リスク群を含んだ症例を対象にしたランダム化比較試験はこれまでに4 つ行われている。その中でJGOG2033 は本邦で実施されたランダム化比較試験である。中・高リスク群(Ⅰc〜Ⅲc 期〔旧FIGO分類〕で筋層浸潤1/ 2 以上)を対象(385 例)に,術後全骨盤照射(45〜50Gy)を標準治療としてCAP 療法(シクロホスファミド333mg/ m2+アドリアマイシン〔ドキソルビシン塩酸塩〕40 mg / m2+シスプラチン50mg / m2)とランダム化比較した。主要評価項目である5 年生存率は全骨盤照射群(186 例)で86%,CAP 療法群(188 例)で87% と有意差はなかった 10)。この試験においては特殊組織型については検討されていない。同様のデザインで中・高リスク群(Ⅰc 期G3,Ⅱ期G3 で筋層浸潤1 / 2 以上,Ⅲ期)を対象(345 例)に,術後全骨盤照射(45〜50 Gy)とCAP 療法(シクロホスファミド600 mg / m2+アドリアマイシン〔ドキソルビシン塩酸塩〕45 mg / m2+シスプラチン50 mg / m2)にランダム化割付した試験も報告された 11)。主要評価項目である5 年生存率は,全骨盤照射群66%,CAP 療法群69% で有意差はなかった 11)。この試験においても特殊組織型については検討されていない。NSGO / EORTC グループが発表したNSGO-EC-9501 12)は,Ⅰ〜Ⅲc 期(旧FIGO 分類)を対象(傍大動脈リンパ節転移は除外)に全骨盤照射単独群vs. 全骨盤照射+化学療法群に割り付け,1996〜2007年に382例が登録された(目標症例数は400 例であったが,登録速度が遅かったため登録を途中で中止した)。放射線照射は44 Gy 以上の照射が規定され,92% が完遂した。化学療法はAP 療法,TC 療法,TAP 療法,TEP 療法(パクリタキセル+エピルビシン+シスプラチン)などが行われた。4 サイクルの化学療法が予定されたが,30% が完遂できなかった。プライマリーエンドポイントである無増悪生存期間は,全骨盤照射 +化学療法群が優っていた(ハザード比 0.64, p=0.04)。しかし,全生存期間では化学療法追加群が優れる傾向が示されたものの有意差はみられなかった(5 年生存率:76 vs. 83%) 。ほぼ同様のプロトコールで行われたイタリアの試験との統合解析 12)でも,生存についても有意差は示されていない。

2011 年に発表されたCochrane Library 13)では,上記5つの臨床試験を総合して解析した結果,化学療法は放射線治療に比較して無増悪生存期間ならびに全生存期間を延長することが示唆された。

以上から,化学療法の有用性は高リスク群に関しては十分に証明されているが,中リスク群に関しては,患者選択の面でさらなる検討が必要である。なお,漿液性腺癌や明細胞腺癌については,メタアナリシスでは言及がない。以上から,現時点で特殊組織型が術後化学療法の適応に影響するといえるデータは示されていない。

一方,本邦で2005 年にJGOG が行った全国調査 14)では,術後化学療法として過半数の施設がTC 療法を第一選択としていた。進行・再発子宮体癌に対するTC 療法の奏効率は60〜87% 15-18)と報告されており,その有効性,かつ安全性から実地臨床での使用は許容されるものと判断される。最近になって,進行・再発子宮体癌を対象にしたGOG209 の中間解析では,無増悪生存の検討でTAP 療法に対するTC 療法は非劣性であると報告されている 19)。TC 療法はTAP 療法よりも神経障害等の毒性が有意に低いとされ,術後化学療法として考慮される。また,本邦で子宮体癌術後再発の中・高リスク群に対する第Ⅲ相ランダム化比較試験JGOG2043(AP 療法 vs. DP 療法 vs. TC 療法)が行われ,症例登録を終え経過観察中である 20)。この結果により,中・高リスク群に対する術後化学療法の標準治療が決定されることが期待される。

【参考文献】

1) Muss HB. Chemotherapy of metastatic endometrial cancer. Semin Oncol 1994;21:107-113(レベルⅢ)

2) Ball HG, Blessing JA, Lentz SS, Mutch DG. A phase Ⅱ trial of paclitaxel in patients with advanced or recurrent adenocarcinoma of the endometrium:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1996;62:278-281(レベルⅢ)

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4) Katsumata N, Noda K, Nozawa S, Kitagawa R, Nishimura R, Yamaguchi S, et al. Phase Ⅱ trial of docetaxel in advanced or metastatic endometrial cancer:a Japanese Cooperative study. Br J Cancer 2005;93:999-1004(レベルⅢ)

5) Hirai Y, Hasumi K, Onose R, Kuramoto H, Kuzuya K, Hatae M, et al. Phase Ⅱ trial of 3-h infusion of paclitaxel in patients with adenocarcinoma of endometrium:Japanese Multicenter Study Group. Gynecol Oncol 2004;94:471-476(レベルⅢ)

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7) Randall ME, Filiaci VL, Muss H, Spirtos NM, Mannel RS, Fowler J, et al. Randomized phase Ⅲ trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2006;24:36-44(レベルⅡ)

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10) Susumu N, Sagae S, Udagawa Y, Niwa K, Kuramoto H, Satoh S, et al. Randomized Phase Ⅲ trial of pelvic radiotherapy versus cisplatin-based combined chemotherapy in patients with intermediate- and high-risk endometrial cancer:a Japanese Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2008;108:226-233(レベルⅡ)

11) Maggi R, Lissoni A, Spina F, Melpignano M, Zola P, Favalli G, et al. Adjuvant chemotherapy vs radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma:results of a randomised trial. Br J Cancer 2006;95:266-271(レベルⅡ)

12) Hogberg T, Rosenberg P, Kristensen G, de Oliveira CF, de Pont Christensen R, Sorbe B, et al. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer:results from two randomized studies. Eur J Cancer 2010;46:2422-2431(レベルⅡ)

13) Johnson N, Bryant A, Miles T, Hogberg T, Cornes P. Adjuvant chemotherapy for endometrial cancer after hysterectomy. Cochrane Database Syst Rev 2011;(10) :CD003175(レベルⅠ)

14) Watanabe Y, Kitagawa R, Aoki D, Takeuchi S, Sagae S, Sakuragi N, et al. Practice pattern for postoperative management of endometrial cancer in Japan:a survey of the Japanese Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2009;115:456-459(レベルⅣ)

15) Michener CM, Peterson G, Kulp B, Webster KD, Markman M. Carboplatin plus paclitaxel in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2005;131: 581-584(レベルⅢ)

16) Akram T, Maseelall P, Fanning J. Carboplatin and paclitaxel for the treatment of advanced or recurrent endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 2005;192:1365-1367(レベルⅢ)

17) Hoskins PJ, Swenerton KD, Pike JA, Wong F, Lim P, Acquino-Parsons C, et al. Paclitaxel and carboplatin, alone or with irradiation, in advanced or recurrent endometrial cancer:a phase Ⅱ study. J Clin Oncol 2001;19:4048-4053(レベルⅢ)

18) Nomura H, Aoki D, Takahashi F, Katsumata N, Watanabe Y, Konishi I, et al. Randomized phase Ⅱ study comparing docetaxel plus cisplatin, docetaxel plus carboplatin, and paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma:a Japanese Gynecologic Oncology Group study(JGOG2041). Ann Oncol 2011;22:636-642(レベルⅢ)

19) Miller D, Filiaci V, Fleming G, Mannel R, Cohn D, Matsumoto T, et al. Randomized phase Ⅲ noninferiority trial of first-line chemotherapy for metastatic or recurrent endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2012;125:771-773(Abstract)(レベルⅡ)

20) JGOGホームページ http://www.jgog.gr.jp/(レベルⅣ)


CQ 18

 
術後の補助療法としてホルモン療法は有用か?
推奨

術後補助療法としての黄体ホルモン療法は奨められない(グレードD)

【目的】

術後の補助療法としてのホルモン療法の有効性を検討する。

【解説】

術後ホルモン療法として,MPA やタモキシフェンなどが1970 年代より試みられてきた。MPA を使用した956 例での成績 1)では,MPA 使用群とプラセボ群の生存率の間に差はなかった。英国 2)やノルウェー 3)からの報告では,黄体ホルモン療法は生存率の改善効果に乏しかった。さらに,1990年代のイタリアでの検討 4)で生存率改善の効果はなかった。また,オーストラリアなどでの1,000 例をこす症例での術後MPA 補助療法の検討 5)でも予後改善効果は乏しかった。2000 年代に入って行われたMPAとタモキシフェンの比較 6)では,補助ホルモン療法の効果は乏しいがタモキシフェンは合併症を有する症例には有用である可能性が報告された。

以上の報告をまとめたものとして,2011 年のCochrane Library 7)において,子宮体癌における術後再発予防に黄体ホルモン剤投与が有効か否かの評価がなされた。子宮体癌の術後に黄体ホルモン剤の投与をランダム化して行われた7 臨床試験に含まれた4,556 例(3 試験は進行期Ⅰ期のみ,4 試験は進行癌も含む)を対象に,生存率,死亡原因,再発を評価した。生存率は,6 試験において術後黄体ホルモン療法で改善されなかった。子宮体癌による再発は,Ⅰ〜Ⅲ期を含む1 試験において黄体ホルモン療法で減少傾向はあるものの,子宮体癌による死亡や子宮体癌に関連しない心血管障害等による死亡に差を認めなかった。

【参考文献】

1) Lewis GC Jr, Slack NH, Mortel R, Bross ID. Adjuvant progestogen therapy in the primary definitive treatment of endometrial cancer. Gynecol Oncol 1974;2:368-376(レベルⅢ)

2) Mcdonald RR, Thorogood J, Mason MK. A randomized trial of progestogens in the primary treatment of endometrial carcinoma. Br J Obstet Gynaecol 1988;95:166-174(レベルⅡ)

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5) COSA-NZ-UK Endometrial Cancer Study Groups. Adjuvant medroxyprogesterone acetate in high-risk endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer 1998;8:387-391(レベルⅢ)

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7) Martin-Hirsch PL, Bryant A, Keep SL, Kitchener HC, Lilford R. Adjuvant progestagens for endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev 2011;(6):CD001040(レベルⅠ)


Ⅱ 放射線治療

子宮体癌の術後治療として,欧米では放射線治療が広く用いられている。欧米では婦人科腫瘍専門医でも,その45% が標準的に骨盤リンパ節郭清を行っているに過ぎない 1)。本邦では,一般に骨盤リンパ節郭清が行われており,術後放射線治療について検討する際にはこの点に留意する必要がある。

子宮体癌の術後照射として腔内照射と外部照射が用いられる(CQ19)。術後の再発リスクにより,それぞれ単独あるいは併用にて適用される。NCCN ガイドライン2012 年版にリスク別の適応が示されている 2)。米国SEERによると,Ⅰ・Ⅱ期(旧FIGO分類)に対する術後照射において腔内照射単独での実施が近年増加していると報告されている 3)。術後照射により全生存の改善を明らかにした報告はないが,照射範囲内の再発率を有意に低下させる 4, 5)。これまで術後照射に伴う晩期合併症が問題とされ,術後照射を回避する方向性が探られてきた。本邦では,JGOG2033 の結果 6)を受けて術後照射実施率は低下してきている。日本産科婦人科学会婦人科腫瘍委員会の2009 年度子宮体癌患者年報によると,子宮体癌Ⅰ〜Ⅳ期(旧FIGO 分類)6,113 例中,術後照射は181 例(3%)のみに施行されていた 7)。その一方で,近年の放射線治療技術の進歩は著しく,毒性の軽減が期待されている。

腔内照射の方法は,NCCN 2),American Brachytherapy Society(ABS) 8, 9),日本放射線腫瘍学会のガイドライン 10)を参考にする(CQ19)。

外部照射は通常全骨盤領域に対して行われる(CQ19)。従来,骨構造を指標として平面的に照射範囲(照射野)を設定する2次元治療計画が行われてきたが,近年ではCT を用い直接臨床標的体積(clinical target volume;CTV)を定義した3 次元治療計画が広く行われている。さらに,強度変調放射線治療(intensity modulated radiotherapy; IMRT)により,早期・晩期の合併症発現率は低減されることが報告されている 11, 12)。IMRT は,通常の高エネルギーX線を用いた腫瘍への線量集中性を高めた治療方法として開発され,空間的・時間的に不均一な放射線強度を有するビームを多方向から照射するものである。それにより,腫瘍形状に合致した線量分布が作成され,同時に周囲臓器への線量軽減を可能とする。

通常,放射線治療は術後1〜2 カ月の時期に開始される。手術と術後照射開始の間隔,総治療期間による局所制御率等の治療成績に与える影響について十分なエビデンスはないが,近年手術療法と術後照射開始の間隔が9 週間をこえると局所制御に悪影響を与えるとの報告がある 13)。通常,1 回1. 8〜2. 0 Gy,45〜50 Gy / 5 週程度が照射される。

傍大動脈リンパ節転移が陽性の症例には同部位を含めた拡大照射が行われることがある(CQ2014)。全骨盤照射に連続して腎静脈分岐部付近までCTV を延長し45 Gy 程度まで照射される。直交4 門照射にて行う場合には腎臓への線量が最小になるように留意する。Ⅲ・Ⅳ期(旧FIGO 分類),漿液性腺癌および明細胞腺癌などでは,再発形式として腹腔内再発が少なからずみられることから,全腹部照射が行われることがある(CQ2015)

【参考文献】

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2) Uterine Neoplasms(Version 2. 2012)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

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CQ 19

 
術後の放射線治療の適応は?
推奨

①全骨盤照射は,再発のリスク因子を有する場合には考慮される(グレードC1)

②腔内照射は,腟再発率を下げる目的で考慮される(グレードC1)

フローチャート2〜4 参照


【目的】

術後の全骨盤照射,腔内照射の意義について検討する。

【解説】

子宮体癌に対する術式の異なる欧米において確立した術後放射線治療に関するエビデンスを,本邦の臨床に適応することはできない点に留意する必要がある。

子子宮体癌の筋層浸潤が1 / 2 未満でG1,G2 の低リスク群では,再発率が低く,術後全骨盤照射は必要ない。

子再発のリスクがより高い群では,全骨盤照射によって骨盤内再発率が低下するが,全生存期間の延長は証明されていない 1-3)。術後に腔内照射を施行された症例を対象に全骨盤照射の有用性がランダム化比較試験で検討され 1),術前にⅠ期と考えられた子宮体癌に対する全骨盤照射が,骨盤内再発を有意に減少させることが示された。PORTEC-1 は,リンパ節検索を実施していない子宮体癌症例に対する術後全骨盤照射の有用性について検討した大規模ランダム化比較試験で,主な対象は中リスク群(G1 で筋層浸潤が1/ 2 をこえる,G2 ならば筋層浸潤の程度を問わない,G3 では筋層浸潤が1/ 2 以内)であった。全骨盤照射群と非照射群の5 年骨盤内再発率は4%,14% と照射群で有意に良好であったが 2),全生存率に差は認められなかった。GOGでは,子宮全摘出術と両側付属器摘出術に骨盤および傍大動脈リンパ節郭清(生検)を施行したⅠb〜Ⅰc,Ⅱa〜Ⅱb 期(旧FIGO 分類)を対象に,全骨盤照射群と非照射群のランダム化比較試験を行った(GOG99)。全骨盤照射群と非照射群の2 年再発率は3%,12% で,2 年骨盤内単独再発率は1.6%,7.4%,無病生存率は94% と85% で,照射群で有意に良好であった。しかし,生存率の有意な向上は認められなかった 3)。GOG99 では中リスク群の中で,G2 またはG3 症例,脈管侵襲あり,外側1 / 3 をこえる筋層浸潤の3 因子に注目し,3 因子全て,50 歳以上で2 因子,あるいは70 歳以上で1 因子の群を高〜中リスク群と定義すると,術後放射線治療の再発予防効果は高〜中リスク群でより顕著であり,術後放射線治療は高〜中リスク群に限って施行されるべきであると結論づけた。2007 年に上記3 つのランダム化比較試験を含む複数のメタアナリシスの結果が報告された 4, 5)。いずれも,術後放射線治療は骨盤内再発を減らすが,生存率の向上には寄与しないという結論であり,高リスク群に限って推奨されると結論づけた。

術後再発のうち,骨盤内における好発部位の一つは腟である。PORTEC-1のランダム化比較試験では,再発例の73% が腟に限局した再発であった 2)。リンパ節など他の骨盤内再発や遠隔転移のリスクの少ない症例では,術後に腔内照射を施行することで骨盤内再発率の低下が期待される。ただし,腟単独の再発であれば再発後の救済率が高いため 2, 6),術後腔内照射が生存に寄与するかどうかは不明である。PORTEC-1 の結果をもとに,高〜中リスク群(60 歳をこえるⅠc 期〔旧FIGO 分類〕でG1〜G2 またはⅠb 期でG3,年齢によらずⅡa 期でG1〜G2 あるいはG3 で筋層浸潤が1 / 2 未満)を対象に術後の腔内照射と全骨盤照射とを比較するPORTEC-2のランダム化比較試験が行われた。両群で5 年腟再発(1.8% vs. 1.6%),骨盤内再発率(5.1% vs. 2.1%),全生存率(85% vs. 80%)ともに有意な差は認められず,術後の腔内照射によって,全骨盤照射を施行した場合と同等の制御率が得られることが示された。また,Grade 1〜Grade 2 の急性消化管毒性は腔内照射群で有意に少なかった(13% vs. 54%) 7)。術後に全骨盤照射を行うと有害事象の発症率が上昇するため,術後照射を行うとすれば腔内照射が望ましいとする意見がある 8-10)。GOG では,Ⅰ・Ⅱ期の高〜中リスク群に対して,術後の腔内照射に補助化学療法を加えた治療法を術後の全骨盤照射と比較する臨床試験(GOG 249)を施行中である。

術後補助療法として,放射線治療と化学療法とのランダム化比較試験結果が報告されている。JGOG による,Ⅰc〜Ⅲc 期(旧FIGO 分類)の筋層浸潤が1 / 2 をこえる症例を対象とした全骨盤照射と化学療法(CAP 療法)とのランダム化比較試験(JGOG2033)では,5 年無再発生存率,5 年全生存率とも差が認められなかった 11)。同様に,Ⅰc 期G3 からⅢ期までを対象としたイタリアでの放射線治療と化学療法(CAP 療法)のランダム化比較試験でも,無増悪生存率,全生存率とも差が認められなかった 12)。Ⅰc 期(旧FIGO 分類)やG3 症例,あるいはより再発のリスクが高いⅡ期以上の進行例では,骨盤内再発と遠隔転移の発症率が高いため,化学療法と放射線治療の併用が報告されるようになった 13, 14)。現在,このような高リスク群を対象として術後の全骨盤照射単独と同時化学放射線療法および補助化学療法とを比較する臨床試験(PORTEC-3)が行われている。

【参考文献】

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CQ 20

 
術後の傍大動脈リンパ節領域への照射,全腹部照射の適応は?
推奨

①術後の傍大動脈リンパ節領域への照射は,進行癌では考慮される(グレードC1)

②術後の全腹部照射は,特殊組織型の症例では用いられることがあるが,国内での日常診療では一般的ではない(グレードC2)

フローチャート2〜4 参照


【目的】

術後の傍大動脈リンパ節領域への照射,全腹部照射の臨床的意義について検討する。

【解説】

本邦では,手術時に骨盤あるいは傍大動脈リンパ節転移の検索を行うため,術後に傍大動脈リンパ節領域まで照射することは少ない。また,全腹部照射を積極的に行うことは稀である。

骨盤および傍大動脈リンパ節郭清(生検)を行った術前にT・Ⅱ期と考えられた895症例中,傍大動脈リンパ節転移陽性例はわずか48 例(5%)であった。このうちの47 例(98%)は骨盤リンパ節転移陽性,筋層浸潤が外側1 / 3 に及ぶ,付属器あるいは腹腔内転移陽性などの因子を持つものであった 1)。逆に上記予後不良因子がある場合には,5%前後で傍大動脈リンパ節転移が陽性である 2)。したがって,これらの症例では傍大動脈リンパ節領域に潜在的な病変がある可能性が高く,骨盤および傍大動脈リンパ節領域への照射がこれらの領域の制御に有用である可能性がある。NCCN ガイドライン2012 年版では,傍大動脈リンパ節領域への照射をtumor-directed な外部照射と位置づけ,完全手術ステージングによりⅢ期と診断された症例における術後補助療法の選択肢に挙げている 3)。しかし,傍大動脈リンパ節領域への照射についての報告は,症例の少ない後方視的研究のみである 4-6)。傍大動脈リンパ節領域まで照射しても,遠隔転移など照射野外に再発することが多く,傍大動脈リンパ節領域への照射がどのような症例に有用であるかは不明である。

病変が子宮外に及ぶⅢ期症例や漿液性腺癌,明細胞腺癌など悪性度が高いとされる組織型の場合には,20〜30% 程度の症例で腹腔内や遠隔転移など骨盤外に再発がみられるとされる 4-8)。したがって,補助療法として全骨盤照射では不十分である。これらの症例の再発が腹腔内に最も多いことから,全腹部照射の有用性を提唱している 9-11)。しかし,全腹部照射の後方視的報告によると,照射にもかかわらず多くの症例で腹腔内に再発を生じている。また,これらの予後不良群では,腹部まで照射を行っても,さらに照射野外に再発する症例が多い。一般に病変が子宮外に及ぶ症例では,30〜50% が全身的な再発であるとされる 。したがって,広範囲に及ぶ放射線治療が生存に寄与するかどうかは不明である。全腹部照射では,腎臓や消化管などへの毒性を考慮して総線量が制限される。Ⅲ・Ⅳ期(旧FIGO 分類)症例に対しては化学療法の有用性が示されている 12)

【参考文献】

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3) Uterine Neoplasms(Version 2. 2012)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
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第4章 治療後の経過観察

総 説

子宮体癌治療後の経過観察の目的は再発の早期発見による予後の改善と治療により損なわれたQOL の維持・向上にある。前者に関して,本邦では標準的経過観察として,内診,腟断端細胞診,経腟超音波断層法検査,腫瘍マーカー測定,胸部X線検査,CT あるいはMRI といった画像検査などを組み合わせて行うことが一般的となっている(CQ21〜CQ24)。しかし,これが再発の早期発見や予後の改善に貢献するかどうかに関するエビデンスは少なく,施設ごとの基準や担当医の判断に従って施行されているのが現状である。欧米においては,標準的経過観察による再発診断率より患者の自覚症状によって病院を訪れ再発と診断される率のほうが高く,標準的経過観察の必要性を問う報告が蓄積されてきた。自覚症状に加えて,いわゆるphysical examination のみで80%以上の再発が発見されていると報告されており 1),内診については一定の有用性が示されているものの,検診間隔を大幅に延ばすことを推奨したり,その他の標準的経過観察の臨床的有用性を疑問視したりする流れがある。しかし,その多くは後方視的検討であり,各種バイアスが無視できないことも指摘されている 1)。さらに,欧米では本邦よりもcost-effectiveness にも重点が置かれるため,腫瘍マーカーやCT,MRI などの画像検査といったコストのかかる検査は術後経過観察における標準的経過観察として推奨されないことが多いことにも留意する必要がある(CQ23CQ24)。また腟断端細胞診に関しても,それだけで再発が診断された症例が少ないこと,コストがかかることから,欧米では標準的経過観察から削除される傾向がある(CQ22)。しかし,欧米でも,再発の高リスク群に関しては内診や腟断端細胞診,さらに症例によってはCA125 などによる経過観察は必要とする意見もあること,さらに不安などといった患者の心理的影響も考慮する必要があることも勘案すべきであろう。前回の本ガイドライン改訂以降に発表された治療後のフォローアップに関する総説や各種学会のガイドラインでも一定のコンセンサスは得られてはおらず 1-6),今後,本邦においても標準的経過観察を見直し,本邦の医療状況と患者個々の状態に応じた経過観察の個別化が必要であると考えられる。

一方,治療成績の向上に伴い,QOL の維持・向上の観点からのフォローアップはますます重要となっているが,エビデンスはさらに少ない。各種治療の有害事象である卵巣欠落症状,浮腫,排尿障害,セクシャリティーなどについてはその実態すら明らかになっていないのが現状である。卵巣欠落症状に対しては,良性疾患の術後であればホルモン補充療法(HRT)が施行されるが,子宮体癌は基本的にエストロゲン感受性であり,治療後のHRT の施行は議論されてきた。GOG137 では諸事情により研究が完遂されなかったものの,Ⅰ・Ⅱ期(旧FIGO 分類)の治療後におけるエストロゲン単独によるHRT 施行では再発リスクの上昇は認めておらず 7),考慮できる有用な方法であると考えられている(CQ25)。漢方療法を含めてその他の治療法には十分なエビデンスがなく,今後,QOL の維持・向上に対する方策についても検討が必要な状況にある。

【参考文献】

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CQ 21

 
治療後の経過観察の間隔は?
推奨

治療後の経過観察の間隔は

1〜3 年目 : 1〜3カ月ごと
4〜5 年目 :6カ月ごと
6 年目以降:1 年ごと

を目安とする(グレードC1)

フローチャート4 参照


【目的】

治療後の経過観察の間隔について検討する。なお,経過観察の間隔は初回治療開始からの期間としている。

【解説】

欧米では,1980 年代後半から90 年代前半に,再発例の75% 以上が3 年以内であるという報告が蓄積されており 1-9),1990 年代までは,欧米において,経過観察の間隔を大幅に延ばすことを推奨する論文が複数ある 1-5)。例えば,子宮体癌治療後に追跡調査の対象となった317 例を対象に,1 年目は3 カ月ごと,2 年目は4 カ月ごと,その後は6 カ月ごとに,内診,腟断端細胞診,胸部X線検査(2 年に1 回の撮影)の標準的経過観察を行った報告では,標準的経過観察で再発診断した症例は11 例(21%),症状により患者自身の判断で来院し再発診断された症例は40 例(75%)であり,腟断端細胞診で再発がスクリーニングされた症例は1 例もなかった。再発後の生存率は,標準的経過観察を行った症例と,患者の自覚症状のために受診して再発と診断された群では有意差はなく,標準的経過観察は再発の早期診断や生存率の向上に寄与しないと結論づけている 2)。同様に,子宮体癌治療後の追跡調査の102 例を対象に,再発までの期間,再発から死亡までの期間を中心に検討を行い,有症状患者が来院し再発と診断された群と,標準的経過観察により無症状で再発と診断された群では,再発までの期間と予後において有意差は認められず,標準的経過観察は臨床的に有用でなかったとする報告がある 3)

一方,経過観察が有用であるとの報告もある。本邦271 症例の検討では,1 年以内は1カ月に1 回,2 年以内は4〜6 カ月ごと,3 年以内は6 カ月ごと,4〜5 年経過した症例を1年に1 回の経過観察で検討したところ,1 年以内の再発が12 例(41%),2 年以内の再発が27 例(93%),3 年以内には全例(100%)が再発し,無症状再発で術後化学療法を施行した症例のほうが,有意差はないが,生存期間は長い傾向があったと報告している 12)。また,子宮体癌治療後の経過観察についての国外のレビューによれば,12 研究,4 ガイドラインを検討したもので,1年以内は2〜3 カ月ごと,2 年以内は3〜6カ月ごと,3〜5 年以内は6〜12 カ月ごと,5 年以上経過した症例では1 年に1 回の経過観察を行っている施設が多くみられた。検査内容として,身体所見,腟断端細胞診が主に行われていた 10)

国外のガイドラインをみると,NCCNガイドライン2012 年版では2年以内は3〜6 カ月の経過観察を奨めており,検査内容としてエビデンスレベルは低いが,腟断端細胞診,胸部レントゲンを挙げている 14)。ACOG では2〜3 年以内は3〜4 カ月ごとの経過観察を推奨しており 15),ESMO ガイドライン2011 年版では治療後3 年以内は3〜4 カ月ごと,4〜5 年は6 カ月ごとの内診を推奨している 16)。フランスのガイドラインでは,Ⅰ・Ⅱ期(旧FIGO 分類)症例の観察は3 年以内は4〜6 カ月ごと,Ⅲ・Ⅳ期(旧FIGO 分類)症例の5 年以内の観察は4〜6 カ月ごとを推奨している 17)

いずれの報告も経過観察期間についてのエビデンスは明らかになっていない中での基準である。いくつかの論文でも触れているが,再発の危険度は主に進行期,組織型,手術の完遂度により異なるため,症例によって再発リスクを考慮した上で患者個々の経過観察計画を考慮すべきである。しかし,あえて標準的に経過観察間隔を推奨するならば,国内外のいずれの検討においても低リスクの症例が1 年以内に再発することもよく経験される現状を考えると,治療直後の経過観察の間隔は比較的短期間が望ましい。また,欧米の文献でも,G1 の再発例の約20% は初回治療後5年以降に再発するとの報告があることから5 年以上の経過観察も推奨される 18)

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CQ 22

 
治療後の経過観察に内診や腟断端細胞診を行うべきか?
推奨

①骨盤内再発の診断のために内診を施行する(グレードA)

②腟断端再発の診断のために細胞診が考慮される(グレードC1)

フローチャート4 参照


【目的】

術後経過観察における内診と細胞診の有用性を検討する。

【解説】

CQ21 でも述べられているように,再発の多くは初回治療から3 年以内に発見され,定期的な受診による再発診断率よりも患者が自覚症状のため受診して再発と診断された率のほうが高いとする報告が多い。しかし,再発部位は30〜65% が骨盤内であるため,双合診・直腸診による通常の婦人科的診察で再発を診断できる症例は多い 1-10)。また,再発治療後の予後が良いとされる腟断端の単独再発はG1 症例では少ないとの報告もあるが 11),無症状例で腟断端細胞診のみで再発が発見されることもある 12)

腟断端の細胞診に関しては,NCCN ガイドライン2012 年版 13)では,2 年間は3〜6 カ月ごと,その後は1 年ごとの検査を推奨している。しかし,自覚症状のない再発が細胞診だけで診断された症例が少ないこと,また医療経済的な側面からも,欧米では標準的な経過観察時の検査としては否定的な意見も多い 6, 7, 11, 12, 14-16)

【参考文献】

1) Mandell LR, Nori D, Hilaris B. Recurrent stageⅠ endometrial carcinoma:results of treatment and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11:1103-1109(レベルⅢ)

2) Kuten A, Grigsby PW, Perez CA, Fineberg B, Garcia DM, Simpson JR. Results of radiotherapy in recurrent endometrial carcinoma:a retrospective analysis of 51 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17:29-34(レベルⅢ)

3) Lurain JR, Rice BL, Rademaker AW, Poggensee LE, Schink JC, Miller DS. Prognostic factors associated with recurrence in clinical stageⅠ adenocarcinoma o f the endometrium. Obstet Gynecol 1991;78:63-69(レベルⅢ)

4) Podczaski E, Kaminski P, Gurski K, MacNeil C, Stryker JA, Singapuri K, et al. Detection and patterns of treatment failure in 300 consecutive cases of “ early” endometrial cancer after primary surgery. Gynecol Oncol 1992;47:323-327(レベルⅢ)

5) Reddoch JM, Burke TW, Morris M, Tornos C, Levenback C, Gershenson DM. Surveillance for recurrent endometrial carcinoma:development of a follow-up scheme. Gynecol Oncol 1995; 59:221-225(レベルⅢ)

6) Shumsky AG, Stuart GC, Brasher PM, Nation JG, Robertson DI, Sangkarat S. An evaluation of outine follow-up of patients treated for endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1994;55:229-233(レベルⅢ)

7) Morice P, Levy-Piedbois C, Ajaj S, Pautier P, Haie-Meder C, Lhomme C, et al. Value and cost evaluation of routine follow-up for patients with clinical stageⅠ/Ⅱ endometrial cancer. Eur J Cancer 2001;37:985-990(レベルⅢ)

8) Mundt AJ, McBride R, Rotmensch J, Waggoner SE, Yamada SD, Connell PP. Significant pelvic recurrence in high-risk pathologic stageⅠ-Ⅳ endometrial carcinoma patients after adjuvant chemotherapy alone:implications for adjuvant radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:1145-1153(レベルⅢ)

9) Stewart KD, Martinez AA, Weiner S, Podratz K, Stromberg JS, Schray M, et al. Ten-year outcome including patterns of failure and toxicity for adjuvant whole abdominopelvic irradiation in high-risk and poor histologic feature patients with endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:527-535(レベルⅢ)

10) Sartori E, Laface B, Gadducci A, Maggino T, Zola P, Landoni F, et al. Factors influencing survival in endometrial cancer relapsing patients:a Cooperating Task Force(CTF) study. Int J Gynecol Cancer 2003;13:458-465(レベルⅢ)

11) Cooper AL, Dornfeld-Finke JM, Banks HW, Davey DD, Modesitt SC. Is cytologic screeni ng an effective surveillance method for detection of vaginal recurrence of uterine cancer?. Obstet Gynecol 2006;107:71-76(レベルⅢ)

12) Bristow RE, Purinton SC, Santillan A, Diaz-Montes TP, Gardner GJ, Giuntoli RL 2 nd. Cost-effectiveness of routine vaginal cytology for endometrial cancer surveillance. Gynecol Oncol 2006;103:709-713(レベルⅢ)

13) Uterine Neoplasms(Version 2. 2012)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

14) Agboola OO, Grunfeld E, Coyle D, Perry GA. Costs and benefits of routine follw-up after curative treatment for endometrial cancer. CMAJ 1997;157:879-886(レベルⅢ)

15) Owen P, Duncan ID. Is there any value in the long term follow up of women treated for endometrial cancer ? Br J Obstet Gynaecol 1996;103:710-713(レベルⅢ)

16) Colombo N, Preti E, Landoni F, Carinelli S, Colombo A, Marini C, et al;ESMO Guidelines Working Group. Endometrial cancer:ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2011;22:Suppl 6:vi35-39(ガイドライン)


CQ 23

 
治療後の経過観察に血清腫瘍マーカーの測定を行うべきか?
推奨

血清腫瘍マーカーとしてCA125やCA19-9の測定が考慮される(グレードC1)

フローチャート4 参照


【目的】

初回治療後の経過観察における血清腫瘍マーカーの測定の有用性を検討する。

【解説】

子宮体癌における血清CA125 の陽性率は腫瘍の子宮外進展や脈管侵襲により上昇する傾向があると報告されている 1)。治療後の経過観察においては主に腹腔内再発時にはその画像検査,細胞診,組織診などによる再発確認診断に数カ月先行して上昇し,治療後の再発・転移の早期発見に腫瘍マーカーが有用であるとの報告がある 1-5)。またCA125 とCA19-9 を組み合わせることで診断率が上昇するという報告もある 3)

しかし,無症候性再発症例でCA125 値の上昇によって再発が発見されても遠隔転移や腹腔内再発の場合に多く,既存の治療法では再発治療後の生存の改善には結び付かないとする報告が多く,医療経済的側面からも症例を選んで行うべきとする文献が多い 6-14)

【参考文献】

1) Duk JM, Aalders JG, Fleuren GJ, de Bruijn HW. CA125:a useful marker in endometrial carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1986;155:1097-1102(レベルⅢ)

2) Lo SS, Khoo US, Cheng DK, Ng TY, Wong LC, Ngan HY. Role of serial tumor markers in the surveillance for recurrence in endometrial cancer. Cancer Detect Prev 1999;23:397-400(レベルⅢ)

3) Takeshima N, Shimizu Y, Umezawa S, Hirai Y, Chen JT, Fujimoto I, et al. Combined assay of serum levels of CA125 and CA19-9 in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1994;54:321-326(レベルⅢ)

4) 佐藤賢一郎,水内英充,森 泰宏,岡村直樹,遠藤俊明,伊東英樹,他.子宮体癌の再発管理に血中CA125値は有用か? 日産婦誌 1995;47:917-924(レベルⅢ)

5) Rose PG, Sommers RM, Reale FR, Hunter RE, Fournier L, Nelson BE. Serial serum CA125 measurements for evaluation of recurrence in patients with endo metrial carcinoma. Obstet Gynecol 1994;84:12-16(レベルⅢ)

6) Otsuka I, Uno M, Wakabayashi A, Kameda S, Udagawa H, Kubota T. Predictive factors for prolonged survival in recurrent endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 2010;119:506-510(レベルⅢ)

7) Agboola OO, Grunfeld E, Coyle D, Perry GA. Costs and benefits of routine follw-up after curative treatment for endometrial cancer. CMAJ 1997;157:879-886(レベルⅢ)

8) Morice P, Levy-Piedbois C, Ajaj S, Pautier P, Haie-Meder C, Lhomme C, et al. Value and cost evaluation of routine follow-up for patients with clinical stageⅠ/Ⅱ endometrial cancer. Eur J Cancer 2001;37:985-990(レベルⅢ)

9) Reddoch JM, Burke TW, Morris M, Tornos C, Levenback C, Gershenson DM. Surveillance for recurrent endometrial carcinoma:development of a follow-up scheme. Gynecol Oncol 1995; 59:221-215(レベルⅢ)

10) Fung-Kee-Fung M, Dodge J, Elit L, Lukka H, Chambers A, Oliver T. Follow-up after primary therapy for endometrial cancer:a systematic review. Gynecol Oncol 2006;101:520-529(レベルⅢ)

11) Uterine Neoplasms(Version 2. 2012)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

12) Salani R, Backes F, Fung M, Holschneider C, Parker L, Bristo w R, et al. Posttreatment surveillance and diagnosis of recurrence in women with gynecologic malignancies:Society of Gynecologic Oncologists recommendations. Am J Obstet Gynecol 2011;204:466-478(レベルⅢ)


CQ 24  
治療後の経過観察に画像検査は施行すべきか?
推奨

①再発の早期発見には年に1 回の胸部X 線検査が考慮される(グレードC1)

②再発が疑われた場合の病巣の検索にはMRI やCT などの画像検査が奨められる(グレードB)

フローチャート4 参照


【目的】

術後経過観察において,胸部X 線検査およびその他の画像検査の有用性を検討する。

【解説】

子宮体癌の骨盤外再発は50〜70% を占める 1-3)。そのうち遠隔転移部位として肺転移は5〜23% と高頻度である 1-5)。よって,胸部X線検査は再発のスクリーニングとして有用であると考えられる。NCCN ガイドライン2012 年版でも年に1 回の胸部X 線検査が推奨されている 6)。しかし,無症候性再発患者のうち胸部X 線検査でスクリ−ニングされた頻度は0〜55% で,標準的な検査として採用すべきか否かの結論は報告により様々である 4, 7-10)

経過観察中の諸検査によって無症状で再発が発見される例はごく少数で,大多数の再発は有症状であり 9, 11-13),CT,MRI,PET,Ga シンチグラフィー,骨シンチグラフィーなどの画像検査はその検索に用いられるということが欧米では一般的である。さらに,無症状と有症状での再発患者の予後に有意差はないというデータ 2, 8, 9, 12, 13)も画像検査がルーチン化されない一因となっている。一方,CT は短時間に比較的広い範囲の撮影が可能であるため,腹腔内,骨盤・傍大動脈リンパ節をはじめとする転移巣の検出,再発の有無を検索するには有用である 14)。また,PET / CT も再発が疑われた場合には有用な検査方法である 15)。画像検査を定期的に行っている本邦から標準的経過観察によって発見された無症状再発は,有症状再発に比べ再発後の予後が良好であったことが報告された 10)。しかし,CT で再発が発見されても予後は改善されないという報告 16)もある。

【参考文献】

1) Menczer J. Endometrial carcinoma. Is routine intensive periodic follow-up of value ? Eur J Gynaecol Oncol 2000;21:461-465(レベルⅢ)

2) Odagiri T, Watari H, Hosaka M, Mitamura T, Konno Y, Kato T, et al. Multivariate survival analysis of the patients with recurrent endometrial cancer. J Gynecol Oncol 2011;22:3-8(レベルⅢ)

3) Esselen KM, Boruta DM, del Camen M, Schorge JO, Goodman A, Growdon WB. Defining prognostic variables in recurrent endometrioid endometrial cancer:a 15-year single-institution review. Int J Gynecol Cancer 2011;21:1078-1083(レベルⅢ)

4) Shumsky AG, Stuart GC, Brasher PM, Nation JG, Robertson DI, S angkarat S. An evaluation of routine follow-up of patients treated for endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1994;55:229-233(レベルⅢ)

5) Stewart KD, Martinez AA, Weiner S, Podratz K, Stromberg JS, Schray M, et al. Ten-year outcome including patterns of failure and toxicity for adjuvant whole abdominopelvic irradiation in high-risk and poor histologic feature patients with endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:527-535(レベルⅢ)

6) Uterine Neoplasms(Version 2. 2012)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

7) Podczaski E, Kaminski P, Gurski K, MacNeil C, Stryker JA, Singapuri K, et al. Detection and patterns of treatment failure in 300 consecutive cases of “ early” endometrial cancer after primary surgery. Gynecol Oncol 1992;47:323-327(レベルⅢ)

8) Reddoch JM, Burke TW, Morris M, Tornos C, Levenback C, GershensonDM. Surveillance for recurrent endometrial carcinoma:development of a follow-up scheme. Gynecol Oncol 1995; 59:221-225(レベルⅢ)

9) Agboola OO, Grunfeld E, Coyle D, Perry GA. Costs and benefits of routine follw-up after curative treatment for endometrial cancer. CMAJ 1997;157:879-886(レベルⅢ)

10) Ueda Y, Enomoto T, Egawa-Takata T, Miyatake T, Yoshino K, Fujita M, et al. Endometrial carcinoma:better prognosis for asymptomatic recurrence than for symptomatic cases found by routine follow-up. Int J Clin Oncol 2010;15:406-412(レベルⅢ)

11) Berchuck A, Anspach C, Evans AC, Soper JT, Rodriguez GC, Dodge R, et al. Postsurgical surveillance of patients with FIGO stageⅠ/Ⅱ endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1995; 59:20-24(レベルⅢ)

12) Wylie J, Irwin C, Pintilie M, Levin W, Manchul L, Milosevic M, et al. Results of radical radiotherapy for recurrent endometrial cancer. Gynecol Oncol 2000;77:66-72(レベルⅢ)

13) Owen P, Duncan ID. Is there any value in the long term follow up of women treated for endometrial cancer ? Br J Obstet Gynaecol 1996;103:710-713(レベルⅢ)

14) Sugimura K, Okizuka H. Postsurgical pelvis:treatment follow-up. Radiol Clin North Am 2002; 40:659-680(レベルⅢ)

15) Belhocine T. An appraisal of 18 F-FDG PET imaging in post-therapy surveillance of uterine cancers:clinical evidence and a research proposal. Int J Gynecol Cancer 2003;13:228-233(レベルⅢ)

16) Connor JP, Andrews JI, Anderson B, Buller RE. Computed tomography in endometrial carcinoma. Obstet Gynecol 2000;95:692-696(レベルⅢ)


CQ 25  
治療後のホルモン補充療法(HRT)は 推奨されるか?
推奨
治療後のHRTは,そのメリット・デメリットを十分に説明した上で慎重に考慮する(グレードC1)
【目的】

治療後のHRT と再発のリスクを検討する。

【解説】

子宮体癌手術では若年者であっても卵巣温存には慎重な対応が望まれている。一方,surgical menopause による更年期障害や精神的障害は自然閉経よりも程度が重いことが知られており 1),治療後の更年期症状への対応はQOL の維持・改善に重要である。

治療後の不定愁訴にはHRTが治療の選択肢の一つとなる。Ⅰ・Ⅱ期(旧FIGO 分類)の術後におけるエストロゲン単独療法(ET)の安全性を検討したランダム化比較試験では,ET 群の618 例中再発は14 例(2.3%),対照群では618 例中再発は12 例(1.9%)でありET は少なくとも再発率を増加させないことが確認された 2)。その他の報告でも,術後のET 施行群と未施行群では再発のリスクには有意差は認められていない 3, 4)。フランスにおける2011 年の子宮体癌治療に関するガイドラインでは,治療後50 歳未満の女性にはET は禁忌ではなく,術後の卵巣欠落症状の治療となり得ること,50 歳以上では一般健常人における適応と禁忌に従うことと記載されている 5)。また,子宮体癌治療後にエストロゲンと黄体ホルモンの併用療法(EPT)施行群と未施行群を比べた報告では,EPT 施行群で再発イベントが有意に少ないか,差がなかった 6, 7)

治療後のHRT は再発の危険性を高めないと考えられるが,これまでの報告ではⅣ期症例についての検討がないことや治療後の原病の状況についての詳細は明らかではないものもあることなどには留意すべきであり,その詳細についてはさらなる検討が必要である。施行にあたっては,メリットとデメリットについて十分な説明を行い同意を得ることが重要である(HRT の施行に際しては,HRT ガイドライン 8)を参照)。

【参考文献】

1) Singh P, Oehler MK. Hormone replacement after gynaecological cancer. Maturitas 2010;65: 190-197(レベルⅢ)

2) Barakat RR, Bundy BN, Spirtos NM, Bell J, Mannel RS. Randomized double-blind trial of estrogen replacement therapy versus placebo in stageⅠ or Ⅱ endometrial cancer:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2006;24:587-592(レベルⅡ)

3) Lee RB, Burke TW, Park RC. Estrogen replacement therapy follow ing treatment for stageⅠ endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1990;36:189-191(レベルⅢ)

4) Chapman JA, DiSaia PJ, Osann K, Roth PD, Gillotte DL, Berman M L. Estrogen replacement therapy in surgical stageⅠ and Ⅱ endometrial cancer survivors. Am J Obstet Gynecol 1996; 175:1195-1200(レベルⅢ)

5) Querleu D, Planchamp F, Narducci F, Morice P, Joly F, Genestie C, et al;Institut National du Cancer;Societe Francaise d ’Oncologie Gynecologique. Clinical practice guidelines for the management of patients with endometrial cancer in France:recomm endations of the Institut National du Cancer and the Société Française d'Oncologie Gynécologique. Int J Gynecol Cancer 2011;21:945-950(ガイドライン)

6) Suriano KA, McHale M, McLaren CE, Li KT, Re A, DiSaia PJ. Estrogen replacement therapy in endometrial cancer patients:a matched control study. Obstet Gynecol 2001;95:555-560(レベルⅢ)

7) Ayhan A, Taskiran C, Simsek S, Sever A. Does immediate hormone replacement therapy affect the oncologic outcome in endometrial cancer survivors ? Int J Gynecol Cancer 2006;16:805-808(レベルⅢ)

8) 日本産科婦人科学会, 日本女性医学学会編.ホルモン補充療法ガイドライン2012 年度版.日本産科婦人科学会,東京,2012(ガイドライン)

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