子宮体がん〜治療ガイドライン

ガイドライン文中の文献番号から,該当する文献リストへリンクされます

ガイドライン目次:

第5章 進行・再発癌の治療

総 説

進行癌

Ⅲ・Ⅳ期(旧FIGO 分類)の進行子宮体癌の治療においては,個々の状況に応じて手術療法,放射線治療,ホルモン療法,あるいは化学療法を用いて個別化した治療方針の立案が求められる。治療法の選択は病巣の部位や患者のperformance status(PS),合併症,ホルモンレセプターの有無などに基づいて決定される。

根治術の施行後に進行癌であることが判明した場合には,病理組織学的検査の結果に基づいて再発のリスクを評価し,術後治療を検討する。根治術後のⅢ期およびoptimal に腫瘍減量術が行われたⅣ期を対象にAP 療法(アドリアマイシン〔ドキソルビシン塩酸塩〕 +シスプラチン併用療法)と全腹部照射を比較する第Ⅲ相試験(GOG122)が行われ,5 年全生存が55% vs. 42% で化学療法が有意に予後を改善することが明らかになった。このことから通常,これらの症例には術後に化学療法が行われる。最近,Ⅰb〜Ⅲ期(旧FIGO 分類)の根治術後の症例において全骨盤照射と同時化学放射線療法後のTC 療法を比較する第Ⅲ相試験(NSGO-EC-9501 / EORTEC-55991)が行われ,後者が勝ることが示された 2)。今後,術後治療として放射線治療と化学療法を組み合わせた集学的治療が導入される可能性がある。

治療開始前に子宮外進展が判明している場合には,まず,子宮摘出と腫瘍減量術の可能性の有無の判断が必要である。複数の報告で残存腫瘍をoptimal(2 cm あるいは1 cm 以下)にした後,化学療法や放射線治療を追加することで良好な予後が得られることが示されている 3-5)。また,術前にⅣ期と考えられた症例において拡大手術によって残存腫瘍をoptimalにできれば,拡大手術を必要としなかった症例と同程度までの予後改善が期待できるという報告もある 6)。このように手術により腫瘍の摘出が可能と判断された場合には,optimal に腫瘍を減量することが望ましい。Optimal に減量できた場合には,術後治療として化学療法が行われる。腫瘍が残存した場合,その部位が限局していれば放射線治療を選択できる場合もある(CQ26)。

一方,腫瘍減量術が困難と判断される場合には,主に化学療法,ホルモン療法,放射線治療が個別に選択されるが,基本的に根治が望めない症例のため,治療の選択にあたって患者のQOL に配慮することが重要である。また,子宮摘出が骨盤内の腫瘍の制御や出血,疼痛,瘻孔形成の予防に有用な場合があり,症例によっては不完全手術に終わっても適用されることもある(CQ26CQ29)。

化学療法は最も広く適用ができる治療法ではあるが,患者の年齢やPS,合併症によって治療適応や使用する薬剤を判断する必要がある。通常は多剤併用療法が用いられるが,患者の状況によっては単剤療法が望ましい場合もある 7, 8)CQ29)。エストロゲン受容体(ER),プロゲステロン受容体(PR)陽性例においてはメドロキシプロゲステロン酢酸エステル(MPA)によるホルモン療法の効果が期待できる 9)。ホルモン療法は血栓症以外に目立った毒性はなく,高齢者やPSの悪い症例にも使用しやすい(CQ31)。放射線治療は限局した病巣に対する治療や骨転移に対する疼痛の軽減の目的で化学療法やホルモン療法と組み合わせて用いられる。

再発癌

再発例の根治は非常に困難であり,治療の立案にあたって治療効果のみならずQOL に対する十分な配慮が必要である。患者の状況や再発部位によって適宜,手術療法や放射線治療,ホルモン療法,化学療法,あるいは支持療法(best supportive care;BSC)を選択する。

再発癌の中で根治が望める可能性があるのは腟と骨盤中央部への単独再発である。外部照射あるいは腔内照射,それらの併用によって半数以上の症例で制御可能とされている 10-12)CQ30)。

単発あるいは限局した再発の場合,切除可能なものであれば手術療法を考慮する(CQ28)。切除不能な部位の再発や手術が患者のQOL を害すると考えられる場合,照射が可能ならば放射線治療,放射線治療の選択が困難ならば化学療法を行う。化学療法としてTC 療法やAP 療法,単剤療法が行われるが,薬剤の選択にあたっては患者の状態や前治療の内容を考慮する必要がある。患者のPSが悪い場合,ER,PR 陽性ならばMPA によるホルモン療法を考慮する。

多発性の再発の場合には,化学療法,あるいはER,PR 陽性ならばMPA によるホルモン療法が用いられる。また,腟壁再発に対する出血の予防や骨転移に対する疼痛のコントロールに放射線治療が有用な場合もある(CQ29CQ31)。

【参考文献】

1) Randall ME, Filiaci VL, Muss H, Spirtos NM, Mannel RS, Fowler J, et al. Randomized phase Ⅲ trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2006;24:36-44(レベルⅡ)

2) Hogberg T, Signorellei M, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, et al. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer-results from two randomised studies. Eur J Cancer 2010;46:2422-2431(レベルⅡ)

3) Bristow RE, Zahurak ML, Alexander CJ, Zellars RC, Montz FJ. F IGO stage Ⅲc endometrial carcinoma:resection of macroscopic nodal disease and other determinants of survival. Int J Gynecol Cancer 2003;13:664-672(レベルⅢ)

4) Bristow RE, Zerbe MJ, Rosenshein NB, Grumbine FC, Montz FJ. S tage ⅣB endometrial carcioma:the role of cytoreductive surgery and determinants of survival. Gynecol Oncol 2000; 78:85-91(レベルⅢ)

5) Ayhan A, Taskiran C, Celik C, Yuce K, Kucukali T. The influence of cytoreductive surgery on survival and morbidity in stage ⅣB endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer 2002;12:448-453(レベルⅢ)

6) Chi DS, Welshinger M, Venkatraman ES, Barakat RR. The role of surgical cytoreduction in Stage Ⅳ endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1997;67:56-60(レベルⅢ)

7) Aapro MS, Van Wijk FH, Bolis G, Chevallier B, van der Burg ME , Poveda A, et al. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma:definitive results of a randomised study(55872) by the EORTC Gynecological Cancer Group. Ann Oncol 2003;14:441-448(レベルⅡ)

8) Fleming GF, Brunetto VL, Cella D, Look KY, Reid GC, Munkarah AR, et al. Phase Ⅲ trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filg rastim in advanced endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004;22:2159-2166(レベルⅡ)

9) Kauppila A. Oestrogen and progestin receptors as prognostic indicators in endometrial cancer. A review of the literature. Acta Oncol 1989;28:561-566(レベルⅢ)

10) Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, Wárlám-Rodenhuis CC, et al;PORTEC Study Group. Survival after relapse in patients with endometrial cancer:results from a randomized trial. Gynecol Oncol 2003;89:201-209(レベルⅡ)

11) Ackerman I, Malone S, Thomas G, Franssen E, Balogh J, Dembo A. Endometrial carcinoma- relative effectiveness of adjuvant irradiation vs therapy reser ved for relapse. Gynecol Oncol 1996;60:177-183(レベルⅢ)

12) Jhingran A, Burke TW, Eifel PJ. Definitive radiotherapy for patients with isolated vaginal recurrence of endometrial carcinoma after hysterectomy. Int J R adiat Oncol Biol Phys 2003; 56:1366-1372(レベルⅢ)


CQ 26  
術前にⅢ・Ⅳ期と考えられる症例に対する手術療法の適応は?
推奨

子宮摘出術と可及的腫瘍減量術が可能であれば,手術療法を考慮する(グレードC1)

フローチャート3 参照


【目的】

術前にⅢ・Ⅳ期と考えられる進行癌に対する手術療法の有用性を検討する。

【解説】

Ⅲ・Ⅳ期(旧FIGO 分類)の症例,とりわけⅣ期症例の予後は依然として不良であるが,これは一部には術後の残存病巣に対する放射線治療,化学療法,ホルモン療法の奏効率が低いことに起因する。

子宮外進展を伴う進行癌の中で,子宮外病変は腹腔細胞診が陽性(37〜59%)となる他に,リンパ節(39〜62%)や卵巣(15%)などにみられる 1, 2)。Ⅲ期(旧FIGO 分類)全体の5 年無病生存率は64〜67% である 2, 3)。腹腔細胞診陽性,付属器転移単独のⅢa 期の5年無病生存率は75〜86% 1, 4)と良好で,手術療法の有用性が認められる。しかしながら,漿膜浸潤を伴った症例は予後不良との報告がある 5)。Ⅲb 期については,しばしば術中に診断され,また症例数が少ないため,まとまった報告はないが,切除可能であれば手術を行うことが望ましいとされている 6)。リンパ節転移や子宮傍結合織浸潤を伴うⅢc 期の5 年無病生存率は34〜70% 1, 2, 7),全生存率は56〜65% 2, 8, 9)で,Ⅲa 期と比較し不良である。Ⅲc 期の重要な独立した予後因子として,筋層浸潤1/2 以上,非類内膜腺癌,骨盤リンパ節転移部位の数と術後化学療法の有無が指摘されている 10-12)。肉眼的に転移と判断されるリンパ節の摘出は,遠隔転移再発のリスクを考慮した術後化学療法とともにⅢc 期の生存率の改善に寄与する 7, 9)。複数の骨盤リンパ節転移を有する症例においては傍大動脈リンパ節郭清(生検)が予後に寄与するという報告もある 12)。骨盤腹膜播種巣の切除などの拡大術式によって肉眼的残存病巣をなくすことができた症例の生存期間は有意に延長すると報告されている 13)

膀胱,直腸粘膜浸潤のあるⅣA 期の治療成績に関しての詳細な報告はない。NCCN ガイドライン2012 年版では 14),腟,膀胱,直腸,あるいは子宮傍結合織浸潤がみられる子宮外進展の場合には放射線治療が選択され,症例によって化学療法や手術療法の併用が推奨されている。子宮外進展を伴う症例において,臨床的に明らかな子宮傍結合織浸潤が骨盤壁まで認められ子宮摘出が困難な症例を除き,子宮摘出術と可及的な腫瘍減量術が可能であれば,予後改善のために手術療法を施行することが望ましい 14, 15)

子宮体癌Ⅳ期に対する腫瘍減量術が予後を改善することを証明したランダム化比較試験の報告はなく,従来の文献を検討すると,腫瘍減量を図ることにより有意に予後が改善したという報告が多い 16-21)。その中で,手術により残存腫瘍を少なくoptimal にできたものが予後良好とされているが,optimal の定義は,完全切除から,残存腫瘍径1 cm 以下,2 cm 以下と様々である。これらの文献の中で,optimal な腫瘍減量術を施行し得た頻度は35〜69% と高率であり,1つの報告 21)を除いてはoptimal な手術症例が有意に良好な予後を示している。しかし,いずれの報告も後方視的研究の結果であり,症例数は数十例前後である。また,大半の症例で術後化学療法あるいは術後放射線治療が併用されており,手術のみの有用性については不明であるが,腫瘍減量術は術後補助療法を組み合わせることにより,予後を改善する可能性がある。

子宮体部漿液性腺癌を対象とした報告では,残存腫瘍径1 cm 未満のoptimal 症例ではsuboptimal 症例に比べ予後良好であり,これらの大半の症例で術後化学療法が施行されているが,この組織型に対しても腫瘍減量術の有用性が報告されている 22-24)

子宮体癌の骨盤外腹腔内進展例に対する腫瘍減量術は有用な可能性が高く,本術式を行う場合,目指すべきは完全切除である。しかし,進行例全てに腫瘍減量術が適応となるわけではなく,子宮全摘出術が可能な症例であっても,PSや合併症などを十分検討した上で,腹腔内腫瘍の減量手術,あるいは化学療法,放射線治療,対症療法などを選択すべきである。

【参考文献】

1) Aoki Y, Kase H, Watanabe M, Sato T, Kurata H, Tanaka K. Stage Ⅲ endometrial cancer: analysis of prognostic factors and failure patterns after adjuvant chemotherapy. Gynecol Oncol 2001;83:1-5(レベルⅢ)

2) Ayhan A, Taskiran C, Celik C, Aksu T, Yuce K. Surgical stageⅢ endometrial cancer:analysis of treatment outcomes, prognostic factors and failure patterns. Eur J Gynecol Oncol 2002;23:553-556(レベルⅢ)

3) Denschlag D, Tan L, Patel S, Kerim-Dikeni A, Souhami L, Gilbert L. Stage Ⅲ endometrial cancer:preoperative predictability, prognostic factors, and tre atment outcome. Am J Obstet Gynecol 2007;196:546. e1-7(レベルⅢ)

4) Havrilesky LJ, Secord AA, O ’Malley DM, Broadwater G, Bae-Jump V, Cohn DE, et al. Multicenter analysis of recurrence and survival in stage Ⅲa endometrial cancer. Gynecol Oncol 2009;114:279-283(レベルⅢ)

5) Ashman JB, Connel PP, Yamada D, Rotmensch J, Waggoner SE, Mun dt AJ. Outcome of endometrial carcinoma patients with involvement of the uterine serosa. Gynecol Oncol 2001; 82:338-343(レベルⅢ)

6) Nicklin JL, Peterson RW. Stage 3 B adenocarcinoma of the endometrium:a clinicopathologic study. Gynecol Oncol 2000;78:203-207(レベルⅢ)

7) Mundt AJ, Murphy KT, Rotmensch J, Waggoner SE, Yamada SD, Con nell PP. Surgery and postoperative radiation therapy in FIGO stage ⅢC endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:1154-1160(レベルⅢ)

8) Otsuka I, Kubota T, Aso T. Lymphadenectomy and adjuvant therapy in endometrial carcinoma: role of adjuvant chemotherapy. Br J Cancer 2002;87:377-380(レベルⅢ)

9) McMeekin DS, Lashbrook D, Gold M, Johnson G, Walker JL, Mannel R. Analysis of FIGO stage Ⅲc endometrial cancer patients. Gynecol Oncol 2001;81:273-278(レベルⅢ)

10) Bristow RE, Zahurak ML, Alexander CJ, Zellars RC, Montz FJ. FIGO stage Ⅲc endometrial carcinoma:resection of macroscopic nodal disease and other determinants of survival. Int J Gynecol Cancer 2003;13:664-672(レベルⅢ)

11) Hoekstra AV, Kim RJ, Small W Jr, Rademaker AW, Helenowski IB, Singh DK, et al. FIGO stage Ⅱc endometrial carcinoma:prognostic factors and outcomes. Gynecol Oncol 2009;114:273-278(レベルⅢ)

12) Fujimoto T, Nanjyo H, Nakamura A, Yokoyama Y, Takano T, Shoj i T, et al. Paraaortic lymphadnectomy may improve disease-related survival in patients with multipositive lymphnode stage Ⅲc endometrial cancer. Gynecol Oncol 2007;107:253-259(レベルⅢ)

13) van Wijk FH, Huikeshoven FJ, Abdulkadir L, Ewing PC, Burger CW. Stage Ⅲ and Ⅳ endometrial cancer:a 20-year review of patients. Int J Gynecol Cancer 2006;16:1648-1655(レベルⅢ)

14) Uterine Neoplasms(Version 2. 2012)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

15) Kendrick Ⅳ JE, Huh WK. Treatment considerations in advanced endometrial c ancer. Current Oncol Rep 2007;9:494-498(レベルⅢ)

16) Goff BA, Goodman A, Muntz HG, Fuller AF Jr, Nikrui N, Rice LW. Surgical stage Ⅳ endometrial carcinoma: a study of 47 cases. Gynecol Oncol 1994; 52: 237-240(レベルⅢ)

17) Bristow RE, Zerbe MJ, Rosenshein NB, Grumbine FC, Montz FJ. Stage ⅣB endometrial carcinoma: the role of cytoreductive surgery and determinants of survival. Gynecol Oncol 2000; 78: 85-91(レベルⅢ)

18) Ayhan A, Taskiran C, Celik C, Yuce K, Kucukali T. The influe nce of cytoreductive surgery on survival and morbidity in stage ⅣB endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer 2002; 12: 448-453(レベルⅢ)

19) Shih KK, Yun E, Gardner GJ, Barakat RR, Chi DS, Leitao MM Jr. Surgical cytoreduction in stage Ⅳ endometrioid endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 2011; 122: 608-611(レベルⅢ)

20) Ueda Y, Enomoto T, Miyatake T, Egawa-Takata T, Ugaki H, Yoshino K, et al. Endometrial carcinoma with extra-abdominal metastasis:improved prognosis following cytoreductive surgery. Ann Surg Oncol 2010; 17: 1111-1117(レベルⅢ)

21) Tanioka M, Katsumata N, Sasajima Y, Ikeda S, Kato T, Onda T, et al. Clinical characteristics and outcomes of women with stage Ⅳ endometrial cancer. Med Oncol 2010;27:1371-1377(レベルⅢ)

22) Patsavas K, Woessner J, Gielda B, Rotmensch J, Yordan E, Bit terman P, et al. Optimal surgical debulking in uterine papillary serous carcinoma affects survival. Gynecol Oncol 2011;121:581-585(レベルⅢ)

23) Rauh-Hain JA, Growdon WB, Schorge JO, Goodman AK, Boruta DM, McCann C, et al. Prognostic determinants in patients with stage ⅢC and Ⅳ uterine papillary serous carcinoma. Gynecol Oncol 2010;119:299-304(レベルⅢ)

24) Boruta DM 2 nd, Gehrig PA, Fader AN, Olawaiye AB. Management of women with uterine papillary serous cancer:a Society of Gynecologic Oncology(SGO) review. Gynecol Oncol 2009; 115:142-153(レベルⅢ)


CQ 27  
進行癌に対して術前の化学療法や放射線治療を行うか?
推奨

①術前の化学療法は,腹膜播種を伴うような症例では考慮される(グレードC1)

②術前の放射線治療は,子宮頸部が腫大した頸部浸潤症例に用いられることがあるが,国内での日常診療では一般的ではない(グレードC2)

フローチャート3 参照


【目的】

進行癌に対する術前の化学療法および放射線治療の意義について検討する。

【解説】

進行子宮体癌に対する術前の化学療法 1-5)と放射線治療 6, 7)の有用性を検討したデータは,症例報告とケースシリーズのみであり,その有用性を示すだけのエビデンスはほとんどない。ただし,腹腔鏡で確認した腹腔内播種のⅣ期(旧FIGO 分類)30 例(90%が漿液性腺癌)に対して3〜4 コースの化学療法(83% がTC療法)を施行後,腫瘍摘出術を行った結果,24 例(80%)は残存腫瘍1 cm 以下(22 例は残存腫瘍なし)であったとする報告がある。この報告では,腹腔内播種のⅣ期症例に対して,術前化学療法によって高いoptimal rate を得ることが可能であったと結論づけている 8)

子宮頸部浸潤によって頸部の腫大が明らかな場合に術前放射線治療が有用との報告 6-7)はある。NCCN ガイドライン2012 年版には,子宮頸部浸潤が疑われ,生検またはMRIで浸潤が明らかになり手術可能と判断された場合のオプションとして術前腔内照射が提示されている 9)。しかし,本邦では一般に術前の放射線治療は行われていない。

【参考文献】

1) Le TD, Yamada SD, Rutgers JL, DiSaia PJ. Complete response of a stage Ⅳ uterine papillary serous carcinoma to neoadjuvant chemotherapy with taxol and carboplatin. Gynecol Oncol 1999; 73:461-463(レベルⅣ)

2) Fujiwaki R, Takahashi K, Kitao M. Decrease in tumor volume and histologic response to intraarterial neoadjuvant chemotherapy in patients with cervica l and endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1997;65:258-264(レベルⅣ)

3) Resnik E, Taxy JB. Neoadjuvant chemotherapy in uterine papill ary serous carcinoma. Gynecol Oncol 1996;62:123-127(レベルⅢ)

4) Kaneyasu Y, Okawa T, Yajima M, Saito R, Nakabayashi M, Seshim o A, et al. Stage ⅣB uterine endometrial cancer successfully salvaged by chemoradiotherapy and surgery. Int J Clin Oncol 2003;8:60-64(レベルⅢ)

5) Despierre E, Moerman P, Vergote I, Amant F. Is there a role for neoadjuvant chemotherapy in the treatment of stage Ⅳ serous endometrial carcinoma ? Int J Gynecol Cancer 2006;16:273-277(レベルⅢ)

6) Grigsby PW, Perez CA, Camel HM, Kao MS, Galakat os A E. Stage Ⅱ carcinoma of the endometrium:results of therapy and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11: 1915-1923(レベルⅢ)

7) Kinsella TJ, Bloomer WD, Lavin PT, Knapp RC. Stage Ⅱ endometrial carcinoma:10-year follow-up of combined radiation and surgical treatment. Gynecol Oncol 1980;10:290-297(レベルⅢ)

8) Vandenput I, Van CB, Capoen A, Leunen K, Berteloot P, Neven P , et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery in patients with serous endometrial cancer with transperitoneal spread(stage Ⅳ):a new preferred treatment. Br J Cancer 2009; 101:244-249(レベルⅢ)

9) Uterine Neoplasms(Version 2. 2012)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)


CQ 28  
再発癌に対する手術療法の適応は?
推奨

①他に転移を認めない骨盤内再発症例に対しては,手術療法も考慮される(グレードC1)

②腫瘍径が小さい症例,転移数が少数の肺転移巣を認める症例に対して,手術療法も考慮される(グレードC1)

フローチャート5 参照


【目的】

再発子宮体癌に対する手術療法の適応とその予後を検討する。

【解説】

子宮体癌の再発部位としては,腟を含めた骨盤内のみならず,癌性腹膜炎を伴った腹腔内,肺,肝,リンパ節(傍大動脈リンパ節,左鎖骨上窩リンパ節)などの遠隔部位の再発も多い。また,多くは多発性であることから,手術療法の適応となる場合は少ない。

子宮体癌の再発部位は,腟,腟以外の骨盤内局所再発や遠隔再発が多い 1)。転移巣が単発の場合,例えば骨盤内のみの場合は骨盤除臓術により良好な予後が得られるとの報告がある 2-5)。また,肺転移に関しては,単発であればその切除は予後に貢献すると報告されている 6, 7)。しかし,骨盤除臓術は非常に侵襲の大きな手術であり 2-4),腸管,尿路系の瘻孔形成,感染症,深部静脈血栓症などの周術期の重篤な合併症のリスクがある。術後放射線治療を施行した範囲内の再発巣ではもちろんのこと,一般的に化学療法施行後の再発腫瘍は化学療法に抵抗性があることを考えた場合,再発巣の完全切除が可能な症例に限り骨盤除臓術が有効な治療法となる。当然,手術手技を十分に習得した婦人科腫瘍専門医が常勤し,集中治療室での管理を含めた術後管理が可能で,他科との連携が万全な施設であることが必要である。

再発癌に対する手術では,術後に腫瘍の残存がないことが予後改善のための条件となることから 5, 7, 8)症例の選択が重要である。例えば肺転移に関しては,片側肺でかつ再発病巣が5 個以内の症例や,腫瘍径4 cm 未満の単発肺転移例では肺の部分切除が有用であるとする報告がみられる 8, 9)。また肺の転移数が3 個以下,腫瘍径が3 cm 未満の症例で肺の部分切除を行った結果,無病期間が12 カ月以上で予後が良いとする報告 10)もある。以上のことから,肺転移の症例について手術の適応を考える場合には,それぞれの症例においての十分な検討が必要である。

【参考文献】

1) Sartori E, Laface B, Gadducci A, Maggino T, Zola P, Landoni F, et al. Factors influencing survival in endometrial cancer relapsing patients:a Cooperating Task Force(CTF) study. Int J Gynecol Cancer 2003;13:458-465(レベルⅢ)

2) Morris M, Alvarez RD, Kinney WK, Wilson TO. Treatment of recurrent adenocarcinoma of the endometrium with pelvic exenteration. Gynecol Oncol 1996;60:288-291(レベルⅢ)

3) Scarabelli C, Campagnutta E, Giorda G, De Piero G, Sopracordevole F, Quaranta M, et al. Maximal cytoreductive surgery as a reasonable therapeutic alternative for recurrent endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1998;70:90-93(レベルⅢ)

4) Barakat RR, Goldman NA, Patel DA, Venkatraman ES, Curtin JP. Pelvic exenteration for recurrent endometrial cancer. Gynecol Oncol 1999;75:99-102(レベルⅢ)

5) Campagnutta E, Giorda G, De Piero G, Sopracordevole F, Visentin MC, Martella L, et al. Surgical treatment of recurrent endometrial carcinoma. Cancer 2004;100:89-96(レベルⅢ)

6) Bristow RE, Santillan A, Zahurak ML, Gardner GJ, Giuntoli RL 2 nd, Armstrong DK. Salvage cytoreductive surgery for recurrent endometrial cancer. Gynecol Oncol 2006;103:281-287(レベルⅢ)

7) Barlin JN, Puri I, Bristow RE. Cytoreductive surgery for adva nced or recurrent endometrial cancer:a meta-analysis. Gynecol Oncol 2010;118:14-18(レベルⅡ)

8) Otsuka I, Ono I, Akamatsu H, Sunamori M, Aso T. Pulmonary met astasis from endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2002;12:208-213(レベルⅢ)

9) Fuller AF Jr, Scannell JG, Wilkins EW Jr. Pulmonary resection for metastases from gynecologic cancers:Massachusetts General Hospital experience, 1943-1982. Gynecol Oncol 1985;22:174-180(レベルⅢ)

10) Anraku M, Yokoi K, Nakagawa K, Fujisawa T, Nakajima J, Akiyama H, et al;Metastatic Lung Tumor Study Group of Japan. Pulmonary metastases from uterine m alignancies:results of surgical resection in 133 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 2004;127:1107-1112(レベルⅢ)


CQ 29  
不完全摘出の進行癌,再発癌に対して化学療法を行うか?
推奨

①化学療法が奨められる(グレードB)

②進行癌には,TC 療法,AP 療法,TAP 療法のいずれかが考慮される(グレードC1)

③再発癌には,患者の状況および初回治療で用いられた薬剤を勘案して,TC 療法,AP 療法あるいは単剤療法が考慮される(グレードC1)

フローチャート3〜5 参照


【目的】

進行・再発子宮体癌に対する化学療法の有用性を検討し,また現在使用可能な薬剤の中から推奨されるレジメンを検討する(レジメンの詳細は本ガイドラインにおける基本事項 III 化学療法参照)。

【解説】

進行癌・再発癌に対して,化学療法は有力な選択肢の一つであり,従来多くの殺細胞性薬剤の単剤あるいは併用療法に関する研究が行われてきた。子宮体癌に対して単剤で有効性が確認されている薬剤としてシスプラチン(奏効率20〜42%) 1),カルボプラチン(同24〜33%) 1-3)などのプラチナ製剤,アドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)(同17〜37%) 1, 4-7),エピルビシン(同26%) 1)などのアンスラサイクリン系薬剤,そしてパクリタキセル(同27〜36%) 1, 8-10),ドセタキセル(同21〜31%) 1, 11)などのタキサン製剤が挙げられる。

GOGは,計測可能病変を有する進行・再発子宮体癌に対するアドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)60mg / m2 / 3 週と同量のアドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩) +シスプラチン50mg/m2 /3 週併用療法(AP療法)を比較する第Ⅲ相試験(GOG107)を行った 12)。その結果,奏効率(25% vs. 42%),無増悪生存期間(中央値3.8 カ月vs. 5.7 カ月)でAP 療法が有意に優れていることが示された。EORTC でも同様の第Ⅲ相試験が行われ,奏効率が17% vs. 43% でAP 療法が上回った 7)。これらの試験の結果からAP 療法が標準治療となった。

その後,計測可能病変を有する進行・再発子宮体癌を対象にAP 療法とTAP 療法(パクリタキセル 160mg / m2 / 3 週+アドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)45mg / m2 /3 週+シスプラチン50mg / m2 / 3 週+G-CSF 製剤予防投与)を比較する第Ⅲ相試験(GOG177)が行われた 13)。奏効率(34% vs. 58%),無増悪生存期間(中央値5.3 カ月 vs. 8.3 カ月),全生存期間(中央値12.3 カ月 vs. 15.3 カ月)においてTAP 療法が有意に上回ることが示された。しかし,末梢神経障害(Grade 2 以上:5% vs. 39%)をはじめとする毒性はTAP 療法でより高率に発生し,毒性中止も高率であった(9% vs. 24%)。TAP 療法は有効性の点ではAP 療法を上回ったが毒性や投与の煩雑さの問題があり,TAP 療法と並んでAP 療法も引き続き標準治療として存続した。

TC 療法は,投与が簡便で管理が比較的容易なことから明確なエビデンスのないまま実地臨床で広く用いられてきた。GOG は,TC療法(パクリタキセル 175mg / m2 / 3 週+カルボプラチン AUC=6 / 3 週)のTAP 療法(パクリタキセル 160mg / m2 / 3 週+アドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)45mg / m2 / 3 週+シスプラチン50mg / m2 / 3 週+G-CSF 製剤予防投与)に対する非劣性(マージン:Hazard ratio〔 HR〕=1.2)を確認するために第Ⅲ相試験(GOG209)を行った 14)。その結果,無増悪生存期間(中央値13.3 カ月vs. 13.5 カ月:HR = 1.03),全生存期間(中央値36.5 カ月vs. 40.3 カ月:HR = 1.05)においてわずかにTAP療法が上回ったもののHR は非劣性マージンをこえなかった。Grade 2 以上の末梢神経障害は19% vs. 26% でTAP 療法において高率に発生した。毒性は全般にTC 療法のほうがやや軽微であったが,治療完遂率は62% vs. 69%で同等であった。このようにTC療法のTAP 療法に対する非劣性が確認され,TC 療法が標準治療として認められた。

AP 療法はTC 療法と直接に比較されたデータがなく,その位置づけが不明確になっている。本邦で,進行・再発子宮体癌に対するDP 療法(ドセタキセル70mg / m2+シスプラチン60mg/ m2),DC 療法(ドセタキセル60mg/ m2+カルボプラチンAUC= 6),TC 療法(パクリタキセル180mg / m2+カルボプラチンAUC = 6)のランダム化第Ⅱ相試験(JGOG2041)が行われ,奏効率はDP 療法52%,DC 療法48%,TC 療法60%,毒性は各アーム間で有意差を認めなかった 15)。この試験の結果をもとに第Ⅲ相試験(AP 療法vs. DP 療法vs. TC 療法)(JGOG2043)が行われ,現在,経過観察期間中である。この試験の結果により,AP 療法の位置づけが明確になることが期待される。

本邦では,術後治療として化学療法が追加されることが多いため,再発癌の多くは化学療法の既往を有する。再発時の薬剤選択においては初回治療での化学療法の施行の有無,用いられた薬剤の種類を考慮する必要がある。しかし,欧米の臨床試験には化学療法既往例は含まれていないため,エビデンスをそのまま当てはめることができない。化学療法施行後の再発における薬剤選択の明確な基準になるようなデータは存在しないのが現状である。

再発癌では多くの患者は治癒を望めないのでQOL に対する配慮を要する。メタアナリシスの結果,治療強度が大きいレジメンほど無再発生存,あるいは全生存の延長に貢献する一方で毒性が増強することが示されている 16)。よって,再発時の薬剤の選択にあたっては効果のみならず患者の全身状態を考慮し,場合によっては単剤による治療を選択することが必要である。

以上より,進行癌に対しては,TC 療法,AP 療法,TAP 療法のいずれかが奨められる。ただし,これら3 者のレジメンの選択にあたっては,患者の合併症やPS等を考慮して決定するのが望ましい。再発癌においては,現在のところレジメンの選択に有用なエビデンスは存在しないが,初回治療での化学療法の施行の有無,用いられた薬剤の種類を考慮して,TC 療法あるいはAP 療法の2 剤併用療法あるいは単剤療法を考慮するのが妥当と考えられる。

なお,特殊組織型について,GOG177 13)では漿液性腺癌や明細胞腺癌を含めた多変量解析が行われているが,PS や年齢と異なり,組織型は有意差が示されていない。したがって,組織型によって化学療法の適応やレジメンを変更する根拠は示されていない。

【参考文献】

1) Fleming GF. Systematic chemotherapy for uterine carcinoma:metastatic and adjuvant. J Clin Oncol 2007;25:2983-2990(レベルⅢ)

2) Hoskins PJ, Swenerton KD, Pike JA, Wong F, Lim P, Acquino-Parsons C, et al. Paclitaxel and carboplatin, alone or with irradiation in advanced or recurrent endometrial cancer:a phase Ⅱ study. J Clin Oncol 2001;19:4048-4053(レベルⅢ)

3) Bafaloukos D, Aravantinos G, Samonis G, Katsifis G, Bakoyiannis C, Skarlos D, et al. Carboplatin, methotrexate and 5-fluorouracil in combination with medroxyprogeterone acetate(JMF-M) in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma:a Hellenic Cooperative Oncology Group study. Oncology 1999;56:198-201(レベルⅢ)

4) Horton J, Begg CB, Arseneault J, Bruckner H, Creech R, Hahn R G. Comparison of adriamycin with cyclophosphamide in patients with advanced endometrial cancer. Cancer Treat Rep 1978; 62:159-161(レベルⅡ)

5) Thigpen JT, Buchsbaum HJ, Mangan C, Blessing JA. Phase Ⅱ trial of adriamycin in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. Cancer Treat Rep 1979;63:21-27(レベルⅢ)

6) Thigpen JT, Blessing JA, DiSaia PJ, Yordan E, Carson LF, Evers C. A randomized comparison of doxorubicin alone versus doxorubicin plus cyclophosphamide in the management of advanced or recurrent endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1994;12: 1408-1414(レベルⅡ)

7) Aapro MS, van Wijk FH, Bolis G, Chevallier B, van der Burg ME , Poveda A, et al. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma:definitive results of a randomised study(55872) by the EORTC Gynecological Cancer Group. Ann Oncol 2003;14:441-448(レベルⅡ)

8) Ball HG, Blessing JA, Lentz SS, Mutch DG. A phase Ⅱ trial of paclitaxel in patients with advanced or recurrent adenocarcinoma of endometrium:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1996;62:278-281(レベルⅢ)

9) Lincoln S, Blessing JA, Lee RB, Rocereto TF. Activity of paclitaxel as second-line chemotherapy in endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2003;88:277-281(レベルⅢ)

10) Hirai Y, Hasumi K, Onose R, Kuramoto H, Kuzuya K, Hatae M, et al. Phase Ⅱ trial of 3-h infusion of paclitaxel in patients with adenocarcinoma of endometrium:Japanese Multicenter Study Group. Gynecol Oncol 2004;94:471-476(レベルⅢ)

11) Katsumata N, Noda K, Nozawa S, Kitagawa R, Nishimura R, Yamaguchi S, et al. Phase Ⅱ trial of docetaxel in advanced or metastatic endometrial cancer:a Japane se Cooperative study. Br J Cancer 2005;93:999-1004(レベルⅢ)

12) Thigpen JT, Brady MF, Homesley HD, Malfetano J, DuBeshter B, Burger RA, et al. Phase Ⅲ trial of doxorubicin with or without cisplatin in advanced endometria l carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004;22:3902-3908(レベルⅡ)

13) Fleming GF, Brunetto VL, Cella D, Look KY, Reid GC, Munkarah AR, et al. Phase Ⅲ trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filg rastim in advanced endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004;22:2159-2166(レベルⅡ)

14) Miller D, Filiaci V, Fleming G, Mannel R, Cohn D, Matsumoto T, et al. Randomized phase Ⅲ noninferiority trial of first-line chemotherapy for metastatic or recurrent endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2012;125:771-773(Abstract)(レベルⅡ)

15) Nomura H, Aoki D, Takahashi F, Katsumata N, Watanabe Y, Konishi I, et al. Randomized phase Ⅱ study comparing docetaxel plus cisplatin, docetaxel plus carbo platin, and paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma:a Japanese Gynecologic Oncology Group study(JGOG2041). Ann Oncol 2011;22:636-642(レベルⅢ)

16) Humber CE, Tierney JF, Symonds RP, Collingwood M, Kriwan J, Williams C, et al. Chemotherapy for advanced, recurrent or metastatic endometrial cancer:system atic review of Cochrane Collaboration. Ann Oncol 2007;18:409-420(レベルⅠ)


CQ 30  
再発癌・切除不能進行癌に対して放射線治療を行うか?
推奨

①腟断端再発例に対して放射線治療が奨められる(グレードB)

②再発癌・切除不能進行癌・転移癌に対し,症状緩和を目的として考慮される(グレードC1)

フローチャート3〜5 参照


【目的】
再発癌・切除不能進行癌・転移癌に対して放射線治療の効果と適応,方法について検討する。

【解説】

術後腟断端再発に対する放射線治療症例の遡及解析で,5 年骨盤内制御率は約40〜80%,5 年生存率は約30〜50% と報告されている 1-4)。術後の腟断端再発は,適切な治療により二次的な治癒が期待される。他部位に病変を有さない術後腟断端再発例に対しては,根治的意図を持った治療方針で臨むべきと考えられる。

通常,外部照射および腔内照射の単独あるいは併用にて治療される。局所制御にかかわる因子として,再発病期 1-3),腫瘍の大きさ 2, 3),部位 1, 2),再発までの期間 2)などの腫瘍因子の他,線量 1, 4)や放射線治療方法 2, 4)などの治療因子が取り上げられている。腟再発例の比較的多数(91 例)についての解析では,80 Gy 以上照射例と腔内照射併用例が有意に局所制御良好であったと報告している 4)。一方,全生存に対し組織学的分化度が重要な因子であることが多くの報告で指摘されており 1-4),G3 の症例については化学療法の併用も考慮すべきかもしれない。

再発腫瘍径が大きい場合(特に厚みが大きい場合)には組織内照射も選択肢の一つである。少数例ではあるが良好な局所制御率が報告されている 5, 6)。近年は,CT やMRI を用いた画像誘導小線源治療も積極的に取り入れられている 6)。また,局所再発癌に対する定位放射線治療に関する報告が散見される 7, 8)。有望な局所制御の反面,腸管腟瘻等の重篤な合併症も報告されており 7),適用にあたっては十分な検討が必要である。

切除不能の局所進行子宮体癌のまとまった放射線治療の結果に関する報告はないが,腫瘍制御を目標にする場合には,外部照射と腔内照射の併用を原則とする(CQ16 参照)。代表的な治療スケジュールは放射線治療計画ガイドラインに紹介されている 9)。出血・疼痛などの症状緩和を目的とする場合には,患者の予後等に配慮し,患者の身体的・経済的負担のより少ない方法を考慮する。腫瘍制御を意図する場合よりも低い総線量を,限局した照射範囲で,1 回あたりの線量を高く,少ない回数で照射するのが推奨される。総線量30 Gy / 10 回/ 2 週が一般的である。

骨転移に対する放射線治療では,約80〜90% で疼痛の緩和が得られ 10, 11),融解性骨転移部位の65〜85% に骨形成が認められる。総線量30 Gy/10 回/2 週が一般的であるが,1 回8 Gy の単回照射,20 Gy / 5 回/ 1 週,40 Gy / 20 回/ 4 週など多くのスケジュールがある 12)。患者の予後や全身状態など,種々の背景を勘案し症例ごとに検討する。

【参考文献】

1) Curran WJ Jr, Whittington R, Peters AJ, Fanning J. Vaginal recurrences of endometrial carcinoma:the prognostic value of staging by a primary vaginal carcinoma system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15:803-808(レベルⅢ)

2) Sears JD, Greven KM, Hoen HM, Randall ME. Prognostic factors and treatment outcome for patients with locally recurrent endometrial cancer. Cancer 1994;74:1303-1308(レベルⅢ)

3) Wylie J, Irwin C, Pintilie M, Levin W, Manchul L, Milosevic M, et al. Results of radical radiotherapy for recurrent endometrial cancer. Gynecol Oncol 2000;77:66-72(レベルⅢ)

4) Jhingran A, Burke TW, Eifel PJ. Definitive radiotherapy for patients with isolated vaginal recurrence of endometrial carcinoma after hysterectomy. Int J R adiat Oncol Biol Phys 2003; 56:1366-1372(レベルⅢ)

5) Nag S, Yacoub S, Copeland LJ, Fowler JM. Interstitial brachytherapy for salvage treatment of vaginal recurrences in previously unirradiated endometrial cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:1153-1159(レベルⅢ)

6) Viswanathan AN, Cormack R, Holloway CL, Tanaka C, O ’Farrell D, Devlin PM, et al. Magnetic resonance-guided interstitial therapy for vaginal recurrence of endometrial cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:91-99(レベルⅢ)

7) Guckenberger M, Bachmann J, Wulf J, Mueller G, Krieger T, Bai er K, et al. Stereotactic body radiotherapy for local boost irradiation in unfavourable locally recurrent gynaecological cancer. Radiother Oncol 2010;94:53-59(レベルⅢ)

8) Higginson DS, Morris DE, Jones EL, Clarke-Pearson D, Varia MA. Stereotactic body radiotherapy(SBRT):technological innovation and application in gynecologic oncology. Gynecol Oncol 2011;120:404-412(レベルⅢ)

9) 日本放射線専門医会・医会,日本放射線腫瘍学会,日本医学放射線学会編.子宮体癌.放射線治療計画ガイドライン2008.2008;225-232
http://www.kkr-smc.com/rad/guideline/2008/uterine_body.pdf(ガイドライン)

10) Tong D, Gillick L, Hendrickson FR. The palliation of symptomatic osseous metastases. Final results of the study by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 1982;50:893-899(レベルⅢ)

11) Nielsen OS, Munro AJ, Tannock IF. Bone metastases:pathophysiology and management policy. J Clin Oncol 1991;9:509-524(レベルⅢ)

12) 日本放射線専門医会・医会,日本放射線腫瘍学会,日本医学放射線学会編.骨転移.放射線治療計画ガイドライン2008.2008;302-305
http://www.kkr-smc.com/rad/guideline/2008/bonemeta.pdf(ガイドライン)


CQ 31  
進行癌・再発癌に対してホルモン療法を行うか?
推奨

黄体ホルモン療法は,類内膜腺癌G1あるいはプロゲステロン受容体陽性の進行癌・再発癌に対し考慮される(グレードC1)

フローチャート4, 5 参照


【目的】

進行・再発子宮体癌に対する黄体ホルモン療法の意義を検討する。

【解説】

エストロゲンによる長期で過剰な刺激が子宮体癌の発生や発育に密接に関連していると考えられていることから,黄体ホルモン療法が古くから行われていた。しかし,その有用性に関しては多くの疑問が投げかけられている。そこで,ホルモン療法の適応や効果などについて最近の報告を交えて検討する。

エストロゲン受容体・プロゲステロン受容体陽性の症例が黄体ホルモン療法に最もよく反応する。黄体ホルモン療法を受けた115 例の進行子宮体癌のうち,腫瘍のプロゲステロン受容体が陽性であった場合の奏効率は75%(42 / 56)であり,プロゲステロン受容体陰性であった場合の奏効率はわずかに7%(4 / 59)であった 1)。一方,標準的黄体ホルモン療法に反応しない子宮体癌症例の20% がタモキシフェンに反応することが示されている 2, 3)。また,タモキシフェンと黄体ホルモン剤の併用療法も試みられており,GOG の報告では30% 前後の奏効率が得られている 4-6)。しかし,Grade 3 やGrade 4 の血栓塞栓症を発症した症例もみられており注意が必要である 4, 5)

アロマターゼ阻害薬(アナストロゾール,arzoxifene)を用いた有用性の検討も行われ,プロゲステロンやタモキシフェンの代わりに使用し得る可能性はあるが,今後の検討が必要である 7,, 8)

GOGは,進行・再発子宮体癌でのMPA の有効用量の検討を行い 9),経口MPA は子宮体癌に有効で,高分化型,プロゲステロン受容体陽性症例に奏効率が高く,また1,000 mg 投与が200 mg 投与に比べて高い有効性は示さなかったことから,MPA 200 mg 投与が妥当であると報告した。

進行・再発子宮体癌に対するCAP 療法あるいはAP 療法に,各種ホルモン剤を追加投与する試みも行われたが,十分な奏効率は得られず,各種ホルモン剤の追加投与の有用性についてのエビデンスは乏しい 10-13)。今後,化学療法とホルモン療法を組み合わせた治療のさらなる検討が必要である 14)

【参考文献】

1) Kauppila A. Oestrogen and progestin receptors as prognostic indicators in endometrial cancer. A review of the literature. Acta Oncol 1989;28:561-566(レベルⅢ)

2) Quinn MA, Campbell JJ. Tamoxifen therapy in advanced/recurrent endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1989;32:1-3(レベルⅢ)

3) Thigpen T, Brady MF, Homesley HD, Soper JT, Bell J. Tamoxifen in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2001; 19:364-367(レベルⅢ)

4) Whitney CW, Brunetto VL, Zaino RJ, Lentz SS, Sorosky J, Armstrong DK, et al. Phase Ⅱ study of medroxyprogesterone acetate plus tamoxifen in advanced endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2004;92:4-9(レベルⅢ)

5) Fiorica JV, Brunetto VL, Hanjani P, Lentz SS, Mannel R, Andersen W, et al. Phase Ⅱ trial of alternating courses of megestrol acetate and tamoxifen in advanced endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2004;92:10-14(レベルⅢ)

6) Singh M, Zaino RJ, Filiaci VJ, Leslie KK. Relationship of estrogen and progesterone receptors to clinical outcome in metastatic endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2007;106:325-333(レベルⅢ)

7) Rose PG, Brunetto VL, VanLe L, Bell J, Walker JL, Lee RB. A phase Ⅱ trial of anastrozole in advanced recurrent or persistent endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2000;78:212-216(レベルⅢ)

8) McMeekin DS, Gordon A, Fowler J, Melemed A, Buller R, Burke T , et al. A phase Ⅱ trial of arzoxifene, a selective estrogen response modulator, in patient s with recurrent or advanced endometrial cancer. Gynecol Oncol 2003;90:64-69(レベルⅢ)

9) Thigpen JT, Brady MF, Alvarez RD, Adelson MD, Homesley HD, Manetta A, et al. Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of a dvanced or recurrent endometrial carcinoma:a dose-response study by the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1999;17: 1736-1744(レベルⅡ)

10) Cohen CJ, Bruckner HW, Deppe G, Blessing JA, Homesley H, Lee JH, et al. Multidrug treatment of advanced and recurrent endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. Obstet Gynecol 1984;63:719-726(レベルⅡ)

11) Horton J, Elson P, Gordon P, Hahn R, Creech R. Combination chemotherapy for advanced endometrial cancer. An evaluation of three regimens. Cancer 1982;49:2441-2445(レベルⅢ)

12) Cornelison TL, Baker TR, Piver MS, Driscoll DL. Cisplatin, a driamycin, etoposide, megestrol acetate versus melphalan, 5-fluorouracil, medroxyprogesterone acetate in the treatment of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1995;59:243-248(レベルⅢ)

13) Pinelli DM, Fiorica JV, Roberts WS, Hoffman MS, Nicosia SV, Cavanagh D. Chemotherapy plus sequential hormonal therapy for advanced and recurrent endometrial carcinoma:a phase Ⅱ study. Gynecol Oncol 1996;60:462-467(レベルⅢ)

14) Decruze SB, Green JA. Hormone therapy in advanced and recurrent endometrial cancer:a systematic review. Int J Gynecol Cancer 2007;17:964-978(レベルⅠ)


第6章 妊孕性温存療法(子宮内膜異型増殖症・類内膜腺癌G1 相当)

総 説

『子宮体癌取扱い規約 第3 版』 1)には,手術進行期分類(日産婦2011,FIGO2008)の[分類にあたっての注意事項]の中に,「従来のⅠa 期(癌が子宮内膜に限局するもの)と筋層浸潤が1 / 2未満のものを新進行期ではⅠA 期とし,筋層浸潤が1 / 2以上のものをⅠB 期としている」と記載されている。このため,日産婦1995 分類で,「Ⅰa 期:子宮内膜に限局するもの」は,新進行期分類では筋層浸潤が1 / 2 未満のものとともにⅠA 期となる。そこで混乱を避けるためにこの章では,妊孕性温存療法の適応を進行期(日産婦1995 分類Ⅰa 期)で記載せず,「子宮内膜に限局するもの」と表現する。また「従来,子宮内膜異型増殖症は日産婦1995 分類により0 期として登録してきたが,FIGO2008 分類に従い0 期のカテゴリーを削除する。子宮内膜異型増殖症は別に登録を行う」とあり,子宮内膜異型増殖症も,0 期とは表現しないことにする(付記参照)。

子宮内膜増殖症が癌と併存,あるいは癌に進展する頻度は,異型を伴わない増殖症で1〜3%,単純型子宮内膜異型増殖症で8%,複雑型子宮内膜異型増殖症で29% と報告されている 2)。日本人でも同様の成績が示されている 3)。したがって,子宮内膜増殖症は前駆病変の性格を有し,特に子宮内膜異型増殖症は類内膜腺癌への進展,併存のリスクが高いことを念頭に置いて治療方針を決定する必要がある。文献的には子宮内膜生検で子宮内膜異型増殖症と診断され,子宮全摘出術が施行された症例における癌の併存率は17〜50% である 4, 5)。GOG による前方視的研究(GOG 167)の報告によると,生検で子宮内膜異型増殖症と診断された289 症例中,子宮全摘出後の最終診断における癌の併存率は43% であった 6, 7)。したがって,妊孕性温存の希望がない場合は原則的として子宮全摘出術が奨められるが,挙児希望の患者には妊孕性温存療法を考慮する場合がある。その際には必ず子宮内膜全面掻爬を行い,癌の併存の状況を確認する必要がある。妊孕性温存療法が考慮されるのは,子宮内膜に限局する類内膜腺癌(G1 相当)と子宮内膜異型増殖症である(CQ32, CQ33)。

妊孕性温存療法を希望する患者に対しては,病理組織学的診断,画像検査所見(MRI による筋層浸潤の有無,CT による卵巣を含めた遠隔転移の有無など),臨床所見,安全性について婦人科腫瘍を専門とする医師が総合的に評価した上で適応を検討し,十分な説明を行う(CQ32〜CQ34)。

文献的には2004〜2011 年の間に子宮内膜異型増殖症と子宮内膜に限局した類内膜腺癌(G1 相当)を対象とした妊孕性温存療法に関する報告は合計45 件あり,391 症例が対象となっている。年齢中央値は32 歳である。使用薬剤は,MPA(49%),megestrolacetate(25%),levonorgestrel intrauterine device(19%),hydroxyprogesterone caproate(0.8%),unspecified/miscellaneous progestins(14%)であり,304例(78%) が奏効した。経過観察期間の中央値は39 カ月で,病理組織学的に病変消失(CR)し再発がなかった率は全体で53%,子宮内膜異型増殖症で 66%,子宮内膜限局の類内膜腺癌(G1 相当)で48%,CR に至るまでの期間の中央値は6 カ月(1〜18カ月)であった。再発率は子宮内膜異型増殖症,類内膜腺癌(G1 相当)でそれぞれ23%,35% であり,病変が残存した症例は,それぞれ14%,25% であった。妊娠に至った例は41%,35% であり,合計117 名が出産に至った 8)

本邦で行われた多施設共同前方視的研究では,MPA(600 mg /日)により子宮内膜限局の類内膜腺癌(G1 相当)の55%(12 / 22),子宮内膜異型増殖症の82%(14 / 17)で病変消失が認められた 9)

2005年にlevonorgestrel intrauterine device(LIUD)が妊孕性温存に有効であることが報告された 10)。LIUD にGnRH analogue を組み合わせた場合には,CR 率は子宮内膜異型増殖症で95%,子宮内膜限局の類内膜腺癌(G1相当)で57% であり 11),MPAを組み合わせた場合は,子宮内膜限局の類内膜腺癌(G1 相当)5 例中4 例(80%)でCR がみられたとの報告もある 12)。2008 年にはLIUD の有効性を検証するための臨床試験が米国で始まっており,将来はLIUD 単独,あるいは種々の薬剤との併用により治療の選択肢が増える可能性がある(CQ33)。

妊孕性温存療法の目的は妊娠・分娩にあることはいうまでもなく,治療後の排卵誘発が必要となる場合も少なくない。未だエビデンスは限られるが,必要な排卵誘発は考慮されてよいと考えられている(CQ36)。

一方,妊孕性温存療法後の再発率は子宮内膜異型増殖症で23%,類内膜腺癌(G1 相当)で35% であるが 8),再発例には再度の黄体ホルモンの有効性は明らかではない。再発例に対してはあくまで子宮全摘出術が原則であると考えられる(CQ35)。

付記 漿液性子宮内膜上皮内癌

子宮内膜間質浸潤はみられないが,漿液性腺癌を構成する細胞と同様な異型細胞からなる漿液性子宮内膜上皮内癌(serous endometrial intraepithelial carcinoma;SEIC)は,癌抑制遺伝子p53 の変異を既に認め,間質浸潤がなくとも子宮外への転移や併存をきたすリスクが高いため,癌として扱わなければならない 1)。このことから,妊孕性温存の判断においては,この病巣の有無の評価は重要である。

【参考文献】

1) 日本産科婦人科学会,日本病理学会,日本医学放射線学会,日本放射線腫瘍学会編.子宮体癌取扱い規約 第3 版.金原出版,東京,2012(規約)

2) Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of “untreated” hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985;56:403-412(レベルⅢ)

3) Jobo T, Takeoka K, Kuramoto H. Study on the long term follow-up of endometrial hyperplasia. Int J Clin Oncol 1996;1:163-169(レベルⅢ)

4) Kurman RJ, Norris HJ. Evaluation of criteria for distinguishing atypical endometrial hyperplasia from well-differentiated carcinoma. Cancer 1982;49:2547-2559(レベルⅢ)

5) Dunton CJ, Baak JP, Palazzo JP, van Diest PJ, McHugh M, Widra EA. Use of computerized morphometric analyses of endometrial hyperplasias in the prediction of coexistent cancer. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1518-1521(レベルⅢ)

6) Trimble CL, Kauderer J, Zaino R, Silverberg S, Lim PC, Burke JJ 2 nd, et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia:a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2006;106:812-819(レベルⅢ)

7) Zaino RJ, Kauderer J, Trimble CL, Silverberg SG, Curtin JP, Lim PC, et al. Reproducibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia:a Gynecologic Onc ology Group study. Cancer 2006;106:804-811(レベルⅢ)

8) Gunderson CC, Fader AN, Carson KA, Bristow RE. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma:a systematic review. Gynecol Oncol 2012;125:477-482(レベルⅢ)

9) Ushijima K, Yahata H, Yoshikawa H, Konishi I, Yasugi T, Saito T, et al. Multicenter phase Ⅱ study of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women. J Clin Oncol 2007;25:2798-2803(レベルⅡ)

10) Dhar KK, NeedhiRajan T, Koslowski M, Woolas RP. Is levonorgestrel intrauterine system effective for treatment of early endometrial cancer ? Report of four cases and review of the literature. Gynecol Oncol 2005;97:924-927(レベルⅢ)

11) Minig L, Franchi D, Boveri S, Casadio C, Bocciolone L, Sideri M. Progestin intrauterine device and GnRH analogue for uterus-sparing treatment of endometrial precancers and well-differentiated early endometrial carcinoma in young women. Ann Oncol 2011;22:643-649(レベルⅢ)

12) Kim MK, Yoon BS, Park H, Seong SJ, Chung HH, Kim JW, et al. Conservative treatment with medroxyprogesterone acetate plus levonorgestrel intrauterine system for early-stage endometrial cancer in young women:pilot study. Int J Gynecol Cancer 2011;21:673-677(レベルⅢ)


CQ 32  
子宮内膜異型増殖症で妊孕性温存を希望する場合,黄体ホルモン療法は推奨されるか?
推奨

子宮内膜異型増殖症において黄体ホルモン療法は考慮される(グレードC1)

フローチャート6 参照


【目的】

妊孕性温存を目的とした黄体ホルモン療法が有用か否かを検討する。また,子宮内膜異型増殖症は癌の併存および経過観察中の癌への進行のリスクがあるため,子宮内膜異型増殖症を管理する上で必要な検査や経過観察の間隔,黄体ホルモン投与のリスクについて検討する。

【解説】

子宮内膜異型増殖症は発症年齢の約25% が閉経前であり,また近年の妊娠年齢の高齢化によって,妊孕性温存のための治療が求められている。子宮内膜異型増殖症に対して黄体ホルモン療法が有用であるとする報告が存在し,いずれも良好な奏効率を示している。しかし,それはあくまで子宮内膜癌との比較であり,一定の再発のリスクが存在する 1-4)。国内外の45 研究のレビューによると,少数例での検討,後方視的検討,観察期間が1年以下の論文結果も合わせて評価すると,子宮内膜癌に比較して子宮内膜異型増殖症(全111 例)では奏効率(86%),CR 率(66%),再発率(14%)において有意に良好な結果が得られている。また,41% の症例では生児が得られている 5)

投与薬剤の種類や用量に関しては,MPA 100〜800 mg /日投与により奏効率83% 5-9)という報告があるが,高用量MPA 600 mg /日投与の報告が大半を占めている。病理組織学的診断後MPA 投与の検討(全18 例)では,効果が現れるまでの期間は平均2 カ月(1〜4 カ月),治療終了後の再発例は1例であった。完全寛解し得なかった5例中2 例は子宮摘出術時に子宮内膜癌が発見されている 2)。また,低用量MPA(10 mg 14 日間投与,14 日休薬,6 回)投与12 例と高用量MPA(400 mg /日)投与8例を比較した研究では,いずれにおいても75% の奏効率を得たが,低用量MPA 群では治療期間中に2 例が子宮内膜癌に進展し,1 例はG1,Ⅰa 期(旧FIGO 分類)(診断後73 カ月),もう1 例はG2,Ⅰb 期(旧FIGO 分類)(診断後32 カ月)であった 3)

本邦での多施設共同前方視的研究では,MPA(600 mg /日)により子宮内膜限局の類内膜腺癌(G1 相当)の55%(12 / 22),子宮内膜異型増殖症では82%(14 / 17)で病変の消失が認められた 4)

以上より,子宮内膜異型増殖症に対する黄体ホルモン療法はいずれの報告においても良好な奏効率を示しており,有用である可能性が高い。ただし,MPA 投与のみならず投与中に施行される子宮内膜全面掻爬が奏効率に影響している可能性も考えられている。適応としては,妊孕性温存を強く希望する症例に限り,厳重なインフォームド・コンセントの下に行われる必要がある。

子宮内膜異型増殖症から癌への進展率は20% 前後(16〜29%)とするものが多い 6-8)。子宮内膜異型増殖症から癌への進行までの期間は平均4 年(1〜11 年)といわれる。癌に進行した症例についてみると,G1 が91%,Ⅰ期(旧FIGO 分類)が91% だが,Ⅳ期も1 例認められている 7)。また,癌に進行した症例11 例中,G1:6 例,G2:4 例,G3:1 例であり,進行期別分類ではⅠa 期:7 例,Ⅰb 期:3 例,Ⅰc 期:1 例(旧FIGO 分類)であったという報告もある 7)。筋層浸潤や転移が存在する可能性を排除するために,適宜MRI やCT による検査も必要と考えられる。

多くの論文では1 年以内に子宮体癌と診断された異型増殖症症例は除外しているため,経過観察の間隔に関するエビデンスを得ることは困難であった。ただし,再発時期としては6〜36 カ月,また症例によっては5年以上経過してからの再発も存在することから,少なくとも1 年以内の間隔で,一般的には3〜6 カ月間隔で経過観察するのが望ましいと考えられている 4, 7)。なお,これらのどの報告においても死亡例は報告されていない。

黄体ホルモン投与上の注意

黄体ホルモン療法を行う上でのリスクとしては,脳梗塞,心筋梗塞,肺塞栓症などの重篤な血栓症が起こることがあると警告されている。禁忌として,血栓症を起こすリスクの高い次の患者が挙げられている。

  • 手術後1 週間以内の患者
  • 脳梗塞,心筋梗塞,血栓静脈炎等の血栓性疾患,またはその既往歴のある患者
  • 動脈硬化症の患者
  • 心臓弁膜症,心房細動,心内膜炎,重篤な心不全等の心疾患のある患者
  • ホ ルモン剤(黄体ホルモン,卵胞ホルモン,副腎皮質ホルモン) を投与されている患者
  • 重篤な肝障害のある患者

再発進行子宮体癌に対するMPA 療法において,有害事象に関する詳細な研究がGOG によってなされている(GOG 81) 10)。MPA 200 mg(145 例) vs. MPA 1,000 mg(154 例)のランダム化比較試験であるが,どちらの群においても有害事象は強くなく,両群に差はみられなかった。最も頻度が高かったのは血栓性静脈炎で5% にみられ,うちGrade 3 やGrade 4 の有害事象は2% であった。肺塞栓症は1% であった。また,他の有害事象も軽微であった。

国内で行われた妊孕性温存を目的とした子宮内膜異型増殖症,子宮内膜癌に対する高用量MPA 投与による前方視的第Ⅱ相試験 4)では,45 例中,有害事象として体重増加4 例(Grade 3 が2 例,Grade 2 が2 例),肝機能障害5 例(1 例はGrade 3)と比較的容認し得る程度と報告されている。血栓症予防のために低用量アスピリン(81 mg /日)を併用していることに起因するGrade 1 の凝固異常が1 例に認められたが,血栓症は生じていない。同様に,婦人科がん化学療法共同研究会(現 JGOG)で行った第Ⅱ相試験でも,123 例にMPA 400〜800 mg /日を12 カ月投与しているが,血栓症は生じていない 11)

ただし,妊孕性温存療法を希望する患者には,診断および治療の一環として子宮内膜全面掻爬を行う必要があり,また多嚢胞性卵巣症候群合併などによる肥満等のリスクもあるため,血栓症には十分な注意が必要である。

【参考文献】

1) Randall TC, Kurman RJ. Progestin treatment of atypical hyperplasia and well -differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40. Obstet Gynecol 1997;90:434-440(レベルⅢ)

2) Kaku T, Yoshikawa H, Tsuda H, Sakamoto A, Fukunaga M, Kuwabara Y, et al. Conservative therapy for adenocarcinoma and atypical endometrial hyperplasia of the endometrium in young women:central pathologic review and treatment outcome. Cancer Lett 2001;167:39-48(レベルⅢ)

3) Jobo T, Kawaguchi M, Imai M, Kuramoto H. Treatment for complex atypical hyperplasia of the endometrium. Eur J Gynaecol Oncol 2001;22:365-368(レベルⅢ)

4) Ushijima K, Yahata H, Yoshikawa H, Konishi I, Yasugi T, Saito T, et al. Multicenter phase Ⅱ study of fertility -sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women. J Clin Oncol 2007;25:2798-2803(レベルⅡ)

5) Gunderson CC, Fader AN, Carson KA, Bristow RE. Oncologic and Reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma:a systematic review. Gynecol Oncol 2012;125:477-482(レベルⅢ)

6) Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia. A long -term study of “untreated” hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985;56:403-412(レベルⅢ)

7) Baak JP, Ørbo A, van Diest PJ, Jiwa M, de Bruin P, Broeckaert M, et al. Prospective multicenter evaluation of the morphometric D -score for prediction of the outcome of endometrial hyperplasias. Am J Surg Pathol 2001;25:930-935(レベルⅢ)

8) Jobo T, Takeoka K, Kuramoto H. Study on the long term follow-up of endometrial hyperplasia. Int J Clin Oncol 1996;1:163-169(レベルⅢ)

9) Han AR, Kwon YS, Kim DY, Kim JH, Kim YM, Kim YT, et al. Pregnancy outcomes using asisted reproductive technology after fertility-preserving therapy in patients with endometrial adenocarcinoma or atypical complex hyperplasia. Int J Gynecol Cancer 2009;19:147-151(レベルⅢ)

10) Thigpen JT, Brady MF, Alvarez RD, Adelson MD, Homesley HD, Manetta A, et al. Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of a dvanced or recurrent endometrial carcinoma:a dose-response study by the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1999;17: 1736-1744(レベルⅡ)

11) 佐藤信二,矢嶋 聰,野澤志朗,宇田川康博,寺島芳輝,西谷 巌,他. 子宮体癌に対する補助化学療法としてのMPA の有効性に関する研究.子宮体がん化学療法第二次研究.Oncol Chemother 1996;12:172-181(レベルⅢ)


CQ 33  
類内膜腺癌(G1相当) で妊孕性温存を希望する場合,黄体ホルモン療法は推奨されるか?
推奨

子宮内膜に限局していると考えられる類内膜腺癌(G1相当)には黄体ホルモン療法が考慮される(グレードC1)

フローチャート6 参照


【目的】

妊孕性温存を希望する類内膜腺癌(G1相当)症例に対して,黄体ホルモン療法が有用か否かを検討する。

【解説】

黄体ホルモン療法にあたっては,子宮内膜全面掻爬にて類内膜腺癌(G1 相当)と組織学的に診断され,かつ筋層浸潤および子宮外転移(進展)がないことが基本となる。筋層浸潤に関する治療前診断では,MRI がCT や超音波断層法検査より有意に診断に有効であるとされている 1)。また,子宮外転移(進展)に関しては,若年子宮体癌ではそれ以外の子宮体癌に比して有意に原発卵巣癌あるいは卵巣転移が多いとの報告があり,注意が必要である 2, 3)

高分化型類内膜腺癌に対して黄体ホルモン療法が有用であるとする報告はいくつかある。いずれも良好な奏効率を示しているが,少数例の報告や後方視的検討が多い 4-16)

本邦の多施設前方視的研究によれば,次のような結果が報告されている 17)。対象は39 歳以下の妊孕性温存希望のある子宮体癌(類内膜腺癌〔G1 相当〕,Ⅰa 期〔旧FIGO 分類〕推定)28 例・子宮内膜異型増殖症17 例で,子宮内膜全面掻爬により診断確定後,26 週間MPA 600 mg /日とアスピリン81 mg /日を投与した。その間,8 週目と16 週目に子宮内膜全面掻爬を行い治療効果を確認した。治療を完遂できた子宮内膜癌の55%(12/22 例)でCRが得られ,32% がPR であった。そして,CR 症例の50% は治療開始後8 週時に,92% が16 週でCR に至っていた。なお,26 週時にPR であり,MPA 治療続行を希望した3 例中2 例は,3〜6 カ月の追加投与によりCRに至っている。3 年の観察期間中に妊娠希望者20 例中11 例(55%)に12 妊娠が成立し,7 例(うち子宮体癌症例は4 例)に生児が得られた。また,観察期間(中央値48 カ月)における再発率は子宮内膜癌で57%,子宮内膜異型増殖症で38% であり,無増悪期間の中央値は子宮体癌で35 カ月,子宮内膜異型増殖症で44 カ月であった。子宮内膜と腹膜・卵巣に同時発生したと考えられる1 例が,初回MPA 投与から2 年4 カ月後に原病死している。

2000 年以降の本邦の9 報告を集計すると,MPA 治療により類内膜腺癌(G1 相当)の71%(89 / 126 例)がCR に至っている。観察期間は異なるが,CR 例の34%(25 / 73 例)が妊娠に至り,48% に再発が認められている 4-17)

このように,黄体ホルモン療法の効果を判定するためには,治療中に繰り返して子宮内膜全面掻爬を行い,組織学的に癌の消失の有無を確認する必要がある。また,黄体ホルモン療法による効果が認められた場合でも,治療終了後には癌が再度出現してくることが多く,黄体ホルモン療法は治療経験が十分にある施設で行われるべきである。

なお,最近では黄体ホルモン療法にLIUD を併用した報告 18)や,黄体ホルモン療法に子宮鏡下手術を組み合わせた報告 19-21)がなされているが,その適応と方法を確立するためには臨床試験の集積が必要と考えられる。

【参考文献】

1) Kinkel K, Kaji Y, Yu KK, Segal MR, Lu Y, Powell CB, et al. Radiologic staging in patients with endometrial cancer:a meta-analysis. Radiology 1999;212:711-718(レベルⅡ)

2) Gitsch G, Hanzal E, Jensen D, Hacker NF. Endometrial cancer in premenopausal women 45 years and younger. Obstet Gynecol 1995;85:504-508(レベルⅡ)

3) Evans-Metcalf ER, Brooks SE, Reale FR, Baker SP. Profile of women 45 years of age and younger with endometrial cancer. Obstet Gynecol 1998;91:349-354(レベルⅢ)

4) Randall TC, Kurman RJ. Progestin treatment of atypical hyperplasia and well-differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40. Obstet Gynecol 1997;90:434-440(レベルⅢ)

5) Kim YB, Holschneider CH, Ghosh K, Nieberg RK, Montz FJ. Progestin alone as primary treatment of endometrial carcinoma in premenopausal women. Report of seven cases and review of the literature. Cancer 1997;79:320-327(レベルⅢ)

6) Gotlieb WH, Beiner ME, Shalmon B, Korach Y, Segal Y, Zmira N, et al. Outcome of fertility -sparing treatment with progestins in young patients with endome trial cancer. Obstet Gynecol 2003;102:718-725(レベルⅢ)

7) Jadoul P, Donnez J. Conservative treatment may be beneficial for young women with atypical endometrial hyperplasia or endometrial adenocarcinoma. Fertil Steril 2003;80:1315-1324(レベルⅢ)

8) Kaku T, Yoshikawa H, Tsuda H, Sakamoto A, Fukunaga M, Kuwabara Y, et al. Conservative therapy for adenocarcinoma and atypical endometrial hyperplasia of the endometrium in young women:central pathologic review and treatment outcome. Cancer Lett 2001;167:39-48(レベルⅢ)

9) Imai M, Jobo T, Sato R, Kawaguchi M, Kuramoto H. Medroxyprogesterone acetate therapy for patients with adenocarcinoma of the endometrium who wish to preserve the uterus-usefulness an limitations. Eur J Gynaecol Oncol 2001;22:217-220(レベルⅢ)

10) Utsunomiya H, Suzuki T, Ito K, Moriya T, Konno R, Sato S, et al. The correlation between the response to progestogen treatment and the expression of progesterone receptor B and 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in human endometrial carcinoma. Clin Endocrinol(Oxf) 2003;58:696-703(レベルⅢ)

11) Niwa K, Tagami K, Lian Z, Onogi K, Mori H, Tamaya T. Outcome of fertility -preserving treatment in young women with endometrial carcinomas. BJOG 2005;112:317-320(レベルⅢ)

12) Yahata T, Fujita K, Aoki Y, Tanaka K. Long -term conservative therapy for endometrial adenocarcinoma in young women. Hum Reprod 2006;21:1070-1075(レベルⅢ)

13) Yamazawa K, Hirai M, Fujito A, Nishi H, Terauchi F, Ishikura H, et al. Fertility -preserving treatment with progestin, and pathological criteria to predict responses, in young women with endometrial cancer. Hum Reprod 2007;22:1953-1958(レベルⅢ)

14) Minaguchi T, Nakagawa S, Takazawa Y, Nei T, Horie K, Fujiwara T, et al. Combined phospho -Akt and PTEN expressions associated with post -treatment hysterectomy after conservative progestin therapy in complex atypical hyperplasia and stageⅠa, G1 adenocarcinoma of the endometrium. Cancer Lett 2007;248:112-122(レベルⅢ)

15) Kamoi S, Ohaki Y, Mori O, Kurose K, Fukunaga M, Takeshita T. Serial histologic observation of endometrial adenocarcinoma treated with high-dose progestin until complete disappearance of carcinomatous foci -review of more than 25 biopsies from five patients. Int J Gynec ol Cancer 2008;18:1305-1314(レベルⅢ)

16) Wang CB, Wang CJ, Huang HJ, Hsueh S, Chou HH, Soong YK, et al. Fertility-preserving treatment in young patients with endometrial adenocarcinoma. Cancer 2002;94:2192-2198(レベルⅢ)

17) Ushijima K, Yahata H, Yoshikawa H, Konishi I, Yasugi T, Saito T, et al. Multicenter phase Ⅱ study of fertility -sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women. J Clin Oncol 2007;25:2798-2803(レベルⅡ)

18) Kim MK, Yoon BS, Park H, Seong SJ, Chung HH, Kim JW, et al. Conservative treatment with medroxyprogesterone acetate plus levonorgestrel intrauterine system for early-stage endometrial cancer in young women. Int J Gynecol Cancer 2011;21:673-677(レベルⅢ)

19) Yasuda M, Terai Y, Sekijima T, Sasaki H, Yamashita Y, Kanemura M, et al. Successful pregnancy after conservative surgery for stageⅠA endometrial cancer in a young women. Fertil Steril 2009;91:936. e13-e15(レベルⅢ)

20) Mazzon I, Corrado G, Masciullo V, Morricone D, Ferrandina G, Scambia G. Conservative surgical management of stageⅠA endometrial carcinoma for fertility preservation. Fertil Steril 2010;93: 1286-1289(レベルⅢ)

21) Laurelli G, Di Vagno G, Scaffa C, Losito S, Del Giudice M, Greggi S. Conservative treatment of early endometrial cancer:preliminary results of a pilot study. Gynecol Oncol 2011;120:43-46(レベルⅢ)


CQ 34  
妊孕性温存療法後の経過観察の間隔と検査は?
推奨

黄体ホルモン療法後,3カ月に一度の子宮内膜精査や経腟超音波断層法検査を行うことが考慮される(グレードC1)

フローチャート6 参照


【目的】

妊孕性温存を目的として黄体ホルモン療法を施行した場合,治療後の適切な検査項目と観察間隔について検討する。

【解説】

妊孕性温存療法後の再燃や再発例を多数例検討した報告はなく,推奨するに足るエビデンスはない。文献検索によって133 症例を検討したレビューでは,黄体ホルモンによる治療期間は平均6 カ月,黄体ホルモン療法奏効までの平均期間は12 週とされている 1)。これを基準として,治療開始後12 週で子宮内膜組織検査(± 子宮鏡検査)を行い,もし組織学的に異常があれば,さらに12 週間黄体ホルモン療法を考慮し,平均治療期間である6 カ月時点で治療を終了,再度内膜組織検査(± 子宮鏡検査)による効果確認を推奨している 1)。もし6 カ月時点で組織学的に異常があれば通常の手術療法,組織学的に異常がなければ妊娠を許可する 1)としている。その後,妊娠成立まで,どのような間隔で子宮内膜組織診をするかの判断は困難で,明らかなコンセンサスはないが,3〜4 月経周期ごとの排卵前に子宮内膜組織検査を行うことを推奨している報告がある 1)

国内のMPA を用いた第Ⅱ相試験では,MPA 600 mg /日が26 週間投与された。治療開始後8週,必要ならさらに16 週で子宮内膜組織検査を行い,26 週終了時に子宮鏡検査と病理組織学的診断を行い,CR が得られたらMPA 投与を終了し,エストロゲン+黄体ホルモン(EP)療法を6 周期追加,妊娠希望があれば排卵誘発,なければEP 療法を継続するプロトコールで行われた 2)。この検討では,治療後2 年間は3 カ月ごとに子宮内膜生検を行い経過観察するとしている 2)

子宮内膜のみならず,若年の子宮体癌症例では高率に卵巣癌を重複することが報告され 3-7),妊孕性温存療法後の腹膜癌発症例も報告されている 2)。このことから,経腟超音波断層法検査の際は,子宮内膜肥厚の有無だけでなく,子宮と付属器の異常および腹水の有無などの観察も必要であろう。

【参考文献】

1) Chiva L, Lapuente F, Gonzales-Cortijo L, Carballo N, Garcia JF, Rojo A, et al. Sparing fertility in young patients with endometrial cancer. Gynecol Oncol 2008;111:S101-104(レベルⅢ)

2) Ushijima K, Yahata H, Yoshikawa H, Konishi I, Yasugi T, Saito T , et al. Multicenter phase Ⅱ study of fertility -sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women. J Clin Oncol 2007;25:2798-2803(レベルⅡ)

3) Evans-Metcalf ER, Brooks SE, Reale FR, Baker SP. Profile of women 45 years of age and younger with endometrial cancer. Obstet Gynecol 1998;91:349-354(レベルⅢ)

4) Gitsch G, Hanzal E, Jensen D, Hacker NF. Endometrial cancer in premenopausal women 45 years and younger. Obstet Gynecol 1995;85:504-508(レベルⅢ)

5) Zivanovic O, Carter J, Kauff ND, Barakat RR. A review of the changes faced in the conservative treatment of young women with endometrial carcinoma and risk of ovarian cancer. Gynecol Oncol 2009;115:504-509(レベルⅢ)

6) Niwa K, Tagami K, Lian Z, Onogi K, Mori H, Tamaya T. Outcome of fertility -preserving treatment in young women with endometrial carcinomas. BJOG 2005;112:317-320(レベルⅢ)

7) Randall TC, Kurman RJ. Progestin treatment of atypical hyperplasia and well -differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40. Obstet Gynecol 1997;90:434-440(レベルⅢ)


CQ 35  
妊孕性温存療法後の再発癌に推奨される治療法は?
推奨

①再発例・非消失例および進展例に対しては子宮全摘出術が奨められる(グレードB)

②再発例に対する再度の黄体ホルモン療法の有効性は明らかではなく,日常診療での実践は奨められない(グレードC2)

フローチャート6 参照


【目的】

妊孕性温存療法後の再発例に対する治療法について検討する。

【解説】

再発例に再度のホルモン療法を行うことに関する有効性はわかっていない。

妊孕性温存療法後の再発率は,文献のレビューでは,2004〜2011 年の間に子宮内膜異型増殖症と子宮内膜限局の類内膜腺癌(G1 相当)391 例を対象とした45研究では,子宮内膜異型増殖症で23%,子宮内膜限局の類内膜腺癌(G1 相当)で35% であった 1)

本邦で行われた多施設共同前方視的研究において,MPA を用いた国内第Ⅱ相試験のプロトコールでは,CR あるいはPR(病理組織学的にMPA に対して反応を認めるが,完全に消失していないもの)が得られず薬剤投与が中止された場合では,子宮全摘出術を行うことが定められているが,再発を起こした14 例中8 例に反復MPA 投与が行われ,6 例(75%)に病変消失を認めたと報告されている 2)。しかし,その中の1 例では,2 回目のMPA 投与で病変が消失するも,わずか3 カ月で大量の癌性腹水貯留を伴う腹膜癌が発症し,化学療法などにも反応せず死亡に至っている。

黄体ホルモン療法に奏効しなかった症例に新たに卵巣腫瘍が発生した 3, 4),子宮外に浸潤した症例が8% 認められた 5),3〜6カ月の治療中に卵巣癌が発見された 6, 7),などの報告もある。卵巣転移率は,Ⅰ期(旧FIGO 分類)では5% 程度だが,若年者では7〜30% であり,重複癌もみられ,卵巣が腫大しない症例も存在する。妊孕性温存に固執すると外科的切除が遅れるとの報告もある 8)

再発後のMPA の反復投与に関しては,ある程度有効であるとする報告もあるが,安全性については未だ確認されていない。MPA を長期に投与する場合や再発時に再度投与することは,リスクもあるということに留意すべきであり,患者に十分説明し,理解を得る必要がある。

本来,子宮体癌に対しては子宮全摘出術が原則であり,妊孕性温存療法はオプションである。したがって再発例・非消失例に対しても,あくまで子宮全摘出術が原則である。このため,黄体ホルモンが奏効し,妊娠・分娩が終了した後は再発徴候がなくとも計画的に子宮全摘出術を行うべきという意見もある 9-11)

【参考文献】

1) Gunderson CC, Fader AN, Carson KA, Bristow RE. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and Grade 1 adenocarcinoma:a systematic review. Gynecol Oncol 2012;125:477-482(レベルⅢ)

2) Ushijima K, Yahata H, Yoshikawa H, Konishi I, Yasugi T, Saito T, et al. Multicenter phase Ⅱ study of fertility -sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women. J Clin Oncol 2007;25:2798-2803(レベルⅡ)

3) Yang YC, Wu CC, Chen CP, Chang CL, Wang KL. Reevaluating the safety of fertility -sparing hormonal therapy for early endometrial cancer. Gynecol Oncol 2005;99:287-293(レベルⅢ)

4) Niwa K, Tagami K, Lian Z, Onogi K, Mori H, Tamaya T. Outcome of fertility -preserving treatment in young women with endometrial carcinomas. BJOG 2005;112:317-320(レベルⅢ)

5) Morice P, Fourchotte V, Sideris L, Gariel C, Duvillard P, Castaigne D. A need for laparoscopic evaluation of patients with endometrial carcinoma selected for conservative treatment. Gynecol Oncol 2005;96:245-248(レベルⅢ)

6) Randall TC, Kurman RJ. Progestin treatment of atypical hyperplasia and well-differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40. Obstet Gynecol 1997;90:434-440(レベルⅢ)

7) Yahata T, Fujita K, Aoki Y, Tanaka K. Long -term conservative therapy for endometrial adenocarcinoma in young women. Hum Reprod 2006;21:1070-1075(レベルⅢ)

8) Shamshirsaz AA, Withiam-Leitch M, Odunsi K, Baker T, Frederick PJ, Lele S. Young patien ts with endometrial carcinoma selected for conservative treatment: a need for vigilance for synchronous ovarian carcinomas, case report and literature review. Gynecol Oncol 2007;104: 757-760(レベルⅢ)

9) Wang CB, Wang CJ, Huang HJ, Hsueh S, Chou HH, Soong YK, et al. Fertility-preserving treatment in young patients with endometrial adenocarcinoma. Cancer 2002;94:2192-2198(レベルⅢ)

10) Mitsushita J, Toki T, Kato K, Fujii S, Konishi I. Endometrial carcinoma remaining after term pregnancy following conservative treatment with medroxyprogesterone acetate. Gynecol Oncol 2000;79:129-132(レベルⅣ)

11) Jadoul P, Donnez J. Conservative treatment may be beneficial for young women with atypical endometrial hyperplasia or endometrial adenocarcinoma. Fertil Steril 2003;80:1315-1324(レベルⅢ)


CQ 36  
妊孕性温存例に対して排卵誘発を行ってもよいか?
推奨

妊娠成立のために必要な排卵誘発は考慮される(グレードC1)

フローチャート6 参照


【目的】

妊孕性温存例における排卵誘発の問題点と安全性について検討する。

【解説】

妊孕性温存療法後に不妊治療や排卵誘発を行った時,再発リスクに及ぼす影響に関するまとまった報告や比較試験はない。したがって,まず一般の不妊治療女性や,排卵誘発を受けた症例の子宮体癌発症リスクを検討する。

子宮体癌,特に若年者で一般的であるエストロゲンに依存して発症するタイプの類内膜腺癌では,未経産,肥満などとともに,黄体ホルモンを併用しないエストロゲン投与がリスク因子であることがよく知られている 1)。また,不妊症患者の多くでは,不妊症の薬物治療開始以前から,内因性のホルモン分泌異常が既に存在することにも注意する必要がある。不妊症患者,特に無排卵患者での子宮体癌発症のリスク増加を示す報告が多い 2-7)が,十分なフォローアップ期間 8)や,大規模な検討 9)では有意な増加を認めなかった報告もある。

不妊症患者に対して排卵誘発を行った場合の子宮体癌発症リスクに関する報告では,クロミフェンやhMG-hCG 療法による排卵誘発時の血中エストロゲン値は,正常排卵周期の約2〜5 倍 10)と高値になり,子宮体癌の発症リスクを増大させる可能性が危惧されるが,排卵誘発が有意に子宮体癌発症を増加させるとの報告はない 3, 6-8, 11-14)。クロミフェンやhMG-hCG により排卵誘発を行った患者を平均12年フォローアップした検討では,子宮体癌発症のリスクは変わらないと報告されており 3),同じコホートを続けて平均21年フォローアップした検討でも,排卵誘発患者の子宮体癌発症リスクは,standardized incident ratio(SIR)で7 倍と高いが,非誘発群の3 倍と有意差は認めなかったと報告されている 6)

また,排卵誘発剤として広く用いられているクロミフェンは,構造的にタモキシフェンと類似している。タモキシフェンが子宮内膜増殖促進作用を有し,子宮体癌発症因子であることは周知の事実であり,クロミフェンがヒト子宮体癌培養細胞の増殖を促進するとの報告もある 15)。実際,128 例の症例検討でクロミフェンを含む排卵誘発と子宮体癌発症リスクの関連は認めないという報告 11)がある。その一方で,より多数症例での検討においてクロミフェン使用により,有意差はないが,子宮体癌発症の相対リスクが1.8 倍に増加し,その影響はクロミフェンの用量や投与回数と比例したという報告 7)や,症例数は少ないが,クロミフェンと子宮体癌リスクの関連性を示唆する報告がある 8)

妊孕性温存例では,元来,排卵障害を伴うことも多く,再発リスクを下げるとの観点からも積極的に不妊治療を行うべきとの意見もある 16)。子宮内膜異型増殖症,子宮体癌に対するMPA 投与による妊孕性温存を検討した国内の試験では,妊娠例11 例中10 例が不妊治療によるもので,7 例がhMG-hCG による排卵誘発例,さらにそのうち5 例が体外受精-胚移植により妊娠に至っている 17)。20 文献で26 例の妊娠を解析したレビューでは,少なくとも15 症例(17 回),55% の妊娠は体外受精によるものであった 18)。妊孕性温存療法の主目的は生児を得ることであり,そのために必要であれば不妊治療や排卵誘発を行うべきであるが,少なくとも中長期的には排卵誘発,特にクロミフェン使用により再発リスクが増加する可能性も十分に念頭に置く必要がある。

【参考文献】

1) Shapiro S, Kaufman DW, Slone D, Rosenberg L, Miettinen OS, Stolley PD, et al. Recent and past use of conjugated estrogens in relation to adenocarcinoma of the endometrium. N Engl J Med 1980;303:485-489(レベルⅢ)

2) Coulam CB, Annegers JF, Kranz JS. Chronic anovulation syndrome and associated neoplasia. Obstet Gynecol 1983;61:403-407(レベルⅢ)

3) Ron E, Lunenfeld B, Menczer J, Blumstein T, Katz L, Oelsner G , et al. Cancer incidence in a cohort of infertile women. Am J Epidemiol 1987;125:780-790(レベルⅢ)

4) Escobedo LG, Lee NC, Peterson HB, Wingo PA. Infertility -associated endometrial cancer risk may be limited to specific subgroups of infertile women. Obstet Gynecol 1991;77:124-128(レベルⅢ)

5) Brinton LA, Berman ML, Mortel R, Twiggs LB, Barrett RJ, Wilbanks GD, et al. Reproductive, menstrual, and medical risk factors for endometrial cancer:results from a case -control study. Am J Obstet Gynecol 1992;167:1317-1325(レベルⅢ)

6) Modan B, Ron E, Lerner-Geva L, Blumstein T, Menczer J, Rabinovici J, et al. Cancer incidence in a cohort of infertile women. Am J Epidemiol 1998;147:1038-1042(レベルⅢ)

7) Althuis MD, Moghissi KS, Westhoff CL, Scoccia B, Lamb EJ, Lubin JH, et al. Uterine cancer after use of clomiphene citrate to induce ovulation. Am J Epidemiol 2005;161:607-615(レベルⅢ)

8) Potashnik G, Lerner-Geva L, Genkin L, Chetrit A, Lunenfeld E, Porath A. Fertility drugs and therisk of breast and ovarian cancers:results of a long -term follow-up study. Fertil Steril 1999; 71:853-859(レベルⅢ)

9) Jensen A, Sharif H, Olsen JH, Kjaer SK. Risk of breast cancer and gynecologic cancers in a largepopulation of nearly 50,000 infertile Danish women. Am J Epidemiol 2007;16:1400-1407(レベルⅢ)

10) Fishel S, Jackson P. Follicular stimulation for high tech pregnancies:are we playing it safe? BMJ 1989;299:309-311(レベルⅢ)

11) Venn A, Watson L, Bruinsma F, Giles G, Healy D. Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilization. Lancet 1999;354:1586-1590(レベルⅢ)

12) Benshushan A, Paltiel O, Brzezinski A, Tanos V, Barchana M, Shoshani O, et al. Ovulation induction and risk of endometrial cancer:a pilot study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 98:53-57(レベルⅢ)

13) Doyle P, Maconochie N, Beral V, Swerdlow JS, Tan SL. Cancer incidence following treatment for infertility at a clinic in the UK. Hum Reprod 2002;17:2209-2213(レベルⅢ)

14) Dor J, Lerner-Geva L, Rabinovici J, Chetrit A, Levran D, Lunenfeld B, et al. Cancer incidence in a cohort of infertile women who underwent in vitro fertilization. Fertil Steril 2002;77:324-327(レベルⅢ)

15) Jordan VC, Gottardis MM, Satyaswaroop PG. Tamoxifen -stimulated growth of human endometrial carcinoma. Ann N Y Acad Sci 1991;622:439-446(レベルⅢ)

16) Yahata T, Fujita K, Aoki Y, Tanaka K. Long -term conservative therapy for endometrial adenocarcinoma in young women. Hum Reprod 2006;21:1070-1075(レベルⅢ)

17) Ushijima K, Yahata H, Yoshikawa H, Konishi I, Yasugi T, Saito T, et al. Multicenter phase Ⅱ study of fertility -sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women. J Clin Oncol 2007;25:2798-2803(レベルⅡ)

18) Jadoul P, Donnez J. Conservative treatment may be beneficial for young women with atypical endometrial hyperplasia or endometrial adenocarcinoma. Fertil Steril 2003;80:1315-1324(レベルⅢ)


第7章 癌肉腫・肉腫の治療

総 説

子宮肉腫は婦人科腫瘍の中でも特に予後不良の腫瘍であり,標準的治療法が確立していない。その大きな理由として発生頻度が低いために臨床試験の実施が困難であることが挙げられる。肉腫の大部分は子宮体部に発生し,35 歳以上の患者に発生した2,677 例の子宮肉腫の検討 1)では子宮体部悪性腫瘍全体の8% を占めることが示されている。肉腫の約半数は癌肉腫carcinosarcoma で,残りの大部分を平滑筋肉腫leiomyosarcoma,子宮内膜間質肉腫endometrial stromal sarcoma,腺肉腫 adenosarcoma が占めている。国内の報告では子宮体部肉腫の43〜46% が癌肉腫,36〜38% が平滑筋肉腫,13〜19%が子宮内膜間質肉腫であった 2, 3)。発症年齢のピークは,平滑筋肉腫と子宮内膜間質肉腫が50歳前後であるのに対して,癌肉腫は60 歳以降で,比較的高齢である 2-4)。50%生存期間は子宮内膜間質肉腫では76 カ月であるのに対して,癌肉腫と平滑筋肉腫はそれぞれ28 カ月,31 カ月である 2)

子宮肉腫の病理組織学的診断は,頻度が低く,同一組織型であっても多彩な形態を示すため,しばしば大きな困難を伴う。しかし,治療方針の決定と予後予測は組織学的診断に負うところが大きいため,婦人科医,放射線科医と病理医間の情報の共有により診断を確定することが重要である。

癌肉腫は癌腫成分と肉腫成分から構成される腫瘍で,悪性ミュラー管(中胚葉)混合腫瘍malignant müllerian(mesodermal) mixed tumorとよばれていた。肉腫成分が特定の分化傾向を示さない場合には同所性homologous,軟骨,横紋筋や骨など,本来子宮に存在しない間葉系組織への分化を示す場合には異所性heterologous とよぶ。いずれの場合も肉眼的には子宮内腔へ突出するポリープ状の隆起を形成することが多い。組織発生についてはcombination tumor theory,collision tumor theory,composition tumor theory の3 つの説がこれまで提唱されてきた。クロナリティー解析によって,癌肉腫のほとんどが単一細胞由来で,腫瘍発生の過程で上皮様形態を示す部分と間質様形態を示す部分に分化するというcombination tumor theory を支持する結果が示された 5)。臨床病理学的には,共通するリスク因子,リンパ行性転移が多い,などの知見から癌肉腫は肉腫よりはむしろ癌腫に近い性格を有していることが示されている。したがって,手術や術後治療では高悪性度の子宮体癌に準じる傾向にある(CQ37〜CQ39)。

平滑筋肉腫の病理組織学的診断にはHendrickson とKempson のグループによって提唱された診断基準 6)が広く用いられている。すなわち,①細胞異型,②核分裂(指数),③凝固壊死を総合的に評価する。平滑筋肉腫の初回治療は,摘出可能な症例では腹式単純子宮全摘出術と両側付属器摘出術が基本で(CQ40),拡大手術やリンパ節郭清の追加が予後を改善することを示す明確なエビデンスがない。術後治療としての放射線照射や化学療法の有効性も,第Ⅲ相試験による明確なエビデンスとして示されていないのが現状である。

子宮内膜間質肉腫は低悪性度と高悪性度に分類されていたが,現行のWHO 分類(2003 年)では,高悪性度子宮内膜間質肉腫が,子宮内膜間質との類似性が必ずしも認められないとの理由で,未分化子宮内膜肉腫undifferentiated endometrial sarcoma とよばれることとなった 7)。子宮内膜間質肉腫の治療も平滑筋肉腫と同様に,腹式単純子宮全摘出術と両側付属器摘出術による手術が基本であるが(CQ41),低悪性度子宮内膜間質肉腫で9〜33% ,未分化子宮内膜肉腫で15〜18% の骨盤内や傍大動脈のリンパ節への転移が認められるため 8, 9),リンパ節郭清(生検)が必要であるとの見解がある。悪性度にかかわらず放射線照射および化学療法の有効性は明らかではなく,第Ⅱ相試験相当の臨床試験の結果を待つ必要がある。低悪性度子宮内膜間質肉腫はホルモン受容体が陽性であることから,内分泌療法の有効性も重要な検討課題である 10)

腺肉腫は良性腺上皮と肉腫成分から構成される混合腫瘍で,葉状のポリープ様隆起性病変を形成することで知られている。頻度は癌肉腫の1 / 9 に過ぎない 11)。発症年齢は癌肉腫よりも若く,100 例を対象とした検討では患者の年齢分布は14〜89 歳,中央値は58歳である 12)。腫瘍の発生部位は76% が子宮内膜,6% が子宮頸部内膜,4% が筋層である。肉腫成分の異型は必ずしも明瞭ではないため,内膜ポリープあるいは頸管ポリープと診断され,再発を繰り返すことがあるため注意を要する。腺肉腫の治療は他の肉腫と同様に腹式単純子宮全摘出術と両側付属器摘出術による手術が基本で,リンパ節郭清や術後治療の有効性は明らかでない。腺肉腫は他の肉腫と比較して予後良好で,5 年生存率は,術前にⅠ期と考えられる症例で79%,Ⅲ期と考えられる症例で48% であることが報告されている 11)。腺肉腫の病理組織学的予後不良因子として,脈管侵襲,横紋筋肉腫への分化,肉腫成分の過剰増殖(adenosarcoma with sarcomatous overgrowth)が指摘されている 13)

最後に,『子宮体癌取扱い規約 第3 版』 14)において子宮肉腫のみを対象としたFIGO2008 進行期分類 15)が採用された(本ガイドラインにおける基本事項 2.子宮体部肉腫参照)。この分類は平滑筋肉腫,子宮内膜間質肉腫,腺肉腫を対象としており,癌肉腫の分類は子宮体癌に準じる。原発性子宮肉腫の進行期の決定にあたっては開腹所見による腫瘍の進行度の把握と組織型の確定が必須となっている。平滑筋肉腫および子宮内膜間質肉腫と腺肉腫ではT1 分類が異なっているので注意が必要である。

【参考文献】

1) Brooks SE, Zhan M, Cote T, Baquet CR. Surveillance, epidemiology, and end results analysis of 2,677 cases of uterine sarcoma 1989-1999. Gynecol Oncol 2004;93:204-208(レベルⅣ)

2) 藤田宏行,安達 進,紀川純三,杉山 徹,竹内 聡.子宮肉腫の臨床病理学的検討- KCOG および 平成14 年度厚生労働省子宮肉腫研究班によるretrospective study -.産婦の進歩 2004;56:463-465(レベルⅣ)

3) Sagae S, Yamashita K, Ishioka S, Nishioka Y, Terasawa K, Mori M, et al. Preoperative diagnosis and treatment results in 106 patients with uterine sarcoma in Hokkaido, Japan. Oncology 2004;67:33-39(レベルⅢ)

4) Akahira J, Tokunaga H, Toyoshima M, Takano T, Nagase S, Yoshinaga K, et al. Prognoses and prognostic factors of carcinosarcoma, endometrial stromal sarcoma and uterine leiomyosarcoma:a comparison with uterine endometrial adenocarcinoma. Oncology 2006;71:333-340((レベルⅢ)

5) Wada H, Enomoto T, Fujita M, Yoshino K, Nakashima R, Kurachi H, et al. Molecular evidence that most but not all carcinosarcomas of the uterus are combination tumors. Cancer Res 1997;57:5379-5385(レベルⅢ)

6) Bell SW, Kempson RL, Hendrickson MR. Problematic uterine smooth muscle neoplasms. a clinicopathologic study of 213 cases. Am J Surg Pathol 1994;18:535-558(レベルⅢ)

7) Hendrickson MR, Tavassoli FA, Kempson RL, McCluggage WG, Haller U, Kubik-Huch RA. Mesenchymal tumours and related lesions. In:Tavassoli FA, Devilee P, eds. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology & Genetics. Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon:IARC Press, 2003;233-244(規約)

8) Leath CA 3 rd, Huh WK, Hyde J Jr, Cohn DE, Resnick KE, Taylor NP, et al. A multi-institutional review of outcomes of endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 2007;105:630-634(レベルⅢ)

9) Riopel J, Plante M, Renaud MC, Roy M, Tetu B. Lymph node metastases in low-grade endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 2005;96:402-406(レベルⅢ)

10) 片渕秀隆.子宮肉腫.日産婦誌 2006;58:N253-N2596(レベルⅣ)

11) Arend R, Bagaria M, Lewin SN, Sun X, Deutsch I, Burke WM, et al. Long-term outcome and natural history of uterine adenosarcomas. Gynecol Oncol 2010;119:305-308(レベルⅢ)

12) Clement PB, Scully RE. Mullerian adenosarcoma of the uterus:a clinicopathologic analysis of 100 cases with a review of the literature. Hum Pathol 1990;21:363-381(レベルⅢ)

13) Kaku T, Silverberg SG, Major FJ, Miller A, Fetter B, Brady MF. Adenosarcoma of the uterus:a Gynecologic Oncology Group clinicopathologic study of 31 cases. Int J Gynecol Pathol 1992;11:75-88(レベルⅢ)

14) 日本産科婦人科学会, 日本病理学会, 日本医学放射線学会,日本放射線腫瘍学会編. 子宮体癌取扱い規約 第3版. 金原出版, 東京, 2012(規約)

15) Prat J. FIGO staging for uterine sarcomas. Int J Gynaecol Obstet 2009;104:177-178(規約)


CQ 37  
子宮癌肉腫に対して推奨される手術術式は?
推奨

①腹式単純子宮全摘出術および両側付属器摘出術を行う(グレードB)

②上記術式に加えて,骨盤・傍大動脈リンパ節郭清(生検),大網切除を行うことが望ましい(グレードC1)

③子宮頸部間質浸潤が明らかで完全切除が見込まれる症例に対しては,広汎子宮全摘出術あるいは準広汎子宮全摘出術が考慮される(グレードC1)

フローチャート7 参照


【目的】

子宮癌肉腫は腫瘍病態的に子宮体癌に近似する腫瘍であると考えられ,NCCN ガイドライン2012 年版では子宮体癌の高悪性度に分類され,類内膜腺癌G3と同様に治療されるべきとしている 1)。術前診断で癌肉腫とされた場合に推奨される手術術式について検討する。

【解説】

癌肉腫は子宮内腔に向かって隆起性病変を形成することが多いため,比較的早期より性器出血をきたし,子宮内膜生検で癌肉腫との診断は確定しないことがあっても,平滑筋肉腫や子宮内膜間質肉腫とは異なり,術前に90% 以上の症例で悪性腫瘍であることの診断が得られる 2)。しかし,癌肉腫は通常の子宮体癌よりも悪性度の高い組織型で,類内膜腺癌G3 症例と比較しても,診断時から子宮外病変を伴っている場合が多く,進行期別の比較でもⅠa〜Ⅳ期(旧FIGO 分類)のいずれの進行期においても有意に予後不良である 3)。子宮内膜生検で子宮体癌と診断された場合でも,画像検査上子宮内腔への隆起性病変が認められれば,癌肉腫を疑って注意深い病理組織学的検討を行い,必要であれば免疫組織化学的染色を併用する。

術前に癌肉腫の診断が確定している場合で,完全摘出がほぼ見込まれる症例に対しては,子宮体癌高リスク群の標準術式である単純子宮全摘出術+両側付属器摘出術を基本として,さらに骨盤・傍大動脈リンパ節郭清(生検)および大網切除を行うことが推奨される。これに腹腔細胞診も行う。術中に子宮外病変が判明した場合は,最大限の腫瘍減量術を行う 4-6)。また,子宮頸部間質浸潤が明らかで完全切除が見込まれる症例に対しては,広汎子宮全摘出術あるいは準広汎子宮全摘出術が考慮されてよいが,その治療的意義は確立されていない 5)

骨盤および傍大動脈リンパ節への転移は,平滑筋肉腫に比較すると高率で 7),転移部には癌腫成分が組織学的に認められることが多い 8)。NCI のSEER データベースに基づく後方視的検討では,骨盤腔内に腫瘍が限局していた癌肉腫1,855 例の中で所属リンパ節郭清が行われた965 例のリンパ節転移率は14% で,リンパ節郭清を行った症例のほうが行わなかった症例よりもいずれの進行期の比較においても全生存期間が延長しており,予後改善に寄与する可能性が示唆されている 9)

【参考文献】

1) Uterine Neoplasms(Version 2. 2012)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

2) Sagae S, Yamashita K, Ishioka S, Nishioka Y, Terasawa K, Mori M, et al. Preoperative diagnosis and treatment results in 106 patients with uterine sarcoma in Hokkaido, Japan. Oncology 2004;67:33-39(レベルⅢ)

3) Bansal N, Herzog TJ, Seshan VE, Schiff PB, Burke WM, Cohen CJ, et al. Uterine carcinosarcomas and grade 3 endometrioid cancers:evidence for distinct tumor behavior. Obstet Gynecol 2008;112:64-70(レベルⅡ)

4) Vrzic-Petronijevic S, Likic-Ladjevic I, Petronijevic M, Argirovic R, Ladjevic N. Diagnosis and surgical therapy of uterine sarcoma. Acta Chir Iugosl 2006;53:67-72(レベルⅢ)

5) Kokawa K, Nishiyama K, Ikeuchi M, Ihara Y, Akamatsu N, Enomoto T, et al. Clinical outcomes of uterine sarcomas:results from 14 years worth of experience in the Kinki district in Japan(1990-2003). Int J Gynecol Cancer 2006;16:1358-1363(レベルⅢ)

6) Gadducci A, Cosio S, Romanini A, Genazzani AR. The management of patients with uterine sarcoma:a debated clinical challenge. Crit Rev Oncol Hematol 2008;65:129-142(レベルⅢ)

7) Temkin SM, Hellmann M, Lee YC, Abulafia O. Early-stage carcinosarcoma of the uterus:the significance of lymph node count. Int J Gynecol Cancer 2007;17:215-219(レベルⅢ)

8) Sreenan JJ, Hart WR. Carcinosarcomas of the female genital tract. A pathologic study of 29 metastatic tumors:further evidence for the dominant role of the epithelial component and the conversion theory of histogenesis. Am J Surg Pathol 1995;19:666-674(レベルⅣ)

9) Nemani D, Mitra N, Guo M, Lin L. Assessing the effects of lymphadenectomy and radiation therapy in patients with uterine carcinosarcoma:a SEER analysis. Gynecol Oncol 2008;111:82-88(レベルⅢ)


CQ 38  
子宮癌肉腫に対して推奨される術後治療は?
推奨

①術後化学療法を選択する場合は,イホスファミド,プラチナ製剤,パクリタキセルなどを含む化学療法が考慮される(グレードC1)

②放射線治療(全骨盤照射)も考慮される(グレードC1)

フローチャート7 参照


【目的】

子宮癌肉腫の完全摘出症例においても骨盤内外再発が多く認められることから,術後治療の検討が必要であるが,術後治療に関するランダム化比較試験はわずかにあるのみである。癌肉腫に対する術後化学療法や放射線治療の有用性について検討する。

【解説】

子宮癌肉腫における術後化学療法のランダム化比較試験は,1980 年代に行われた当初の試験では子宮肉腫として取り扱われており,癌肉腫, 平滑筋肉腫が混在して治療されていた経緯がある。癌肉腫のみに層別化した解析では,CYVADIC 療法(シクロホスファミド+ビンクリスチン+アドリアマイシン〔ドキソルビシン塩酸塩〕 +ダカルバジン)により約63〜70% の5年生存率を得ている 1-4)。ただし,症例数が少ないので今後の検討が必要である。近年の進行・再発の子宮癌肉腫に対する標準療法としてはイホスファミド+シスプラチン療法およびイホスファミド+パクリタキセル併用療法が推奨されている(CQ39 参照)。術後治療のランダム化比較試験としてはイホスファミド+シスプラチンvs. 全腹部照射の第Ⅲ相試験(GOG150)の報告がある 5)。全腹部照射は本邦では行われておらず,米国の放射線治療と本邦の放射線治療の方法論が異なることより本邦にはそぐわないが,両者の再発率はイホスファミド+シスプラチン群で低かったものの有意ではなかった。また,進行期を合致させた検討でも化学療法群が良好な傾向であったが,有意差は得られなかった。この結果をもとに,より有効な照射(IMRT など)と化学療法との比較を行うランダム化試験が必要であると考えられる。一方,パクリタキセルを含むレジメンの術後化学療法の有効性に関しては,ランダム化比較試験は行われていないが,現在本邦で第Ⅱ相試験が進行中である。

化学療法による術後治療の報告が散見される一方,放射線照射単独による術後治療の有用性も指摘されている 6)。最大規模の後方視的検討として,米国NCI のデータベースから得られた2,461 例の子宮癌肉腫に関する解析がある。その結果は,初回手術後に放射線治療を施行した群の5 年生存率が42% で,施行しなかった群の33% に比べて予後に有意差が認められている 7)。しかし,Ⅰ・Ⅱ期例の放射線照射に関するランダム化比較試験の報告はなく,予後改善への寄与は未だ不明である。

【参考文献】

1) Piver MS, DeEulis TG, Lele SB, Barlow JJ. Cyclophosphamide, vincristine, adriamycin, and dimethyl-triazeno imidazole carboxamide(CYVADIC) for sarcomas of the female genital tract. Gynecl Oncol 1982;14:319-323(レベルⅢ)

2) Piver MS, Lele SB, Marchetti DL, Emrich LJ. Effect of adjuvant chemotherapy on time to recurrence and survival of stageⅠ uterine sarcomas. J Surg Oncol 1988;38:233-239(レベルⅡ)

3) Hempling RE, Piver MS, Baker TR. Impact on progression -free survival of adjuvant cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin(adriamycin) , and dacarbazine(CYVADIC)chemotherapy for stageⅠuterine sarcoma:a prospective trial. Am J Clin Oncol 1995;18:282-286(レベルⅢ)

4) Odunsi K, Moneke V, Tammela J, Ghamande S, Seago P, Driscoll D, et al. Efficacy of adjuvant CYVADIC chemotherapy in early-stage uterine sarcomas:results of long-term follow-up. Int J Gynecol Cancer 2004;14:659-664(レベルⅢ)

5) Wolfson AH, Brady MF, Rocereto T, Mannel RS, Lee YC, Futoran RJ, et al. A Gynecologic Oncology Group randomized phase Ⅲ trial of whole abdominal irradiation(WAI) vs. cisplatin-ifosfamide and mesna(CIM) as post-surgical therapy in stageⅠ-Ⅳ carcinosarcoma(CS) of the uterus(GOG150) . Gynecol Oncol 2007;107:177-185(レベルⅡ)

6) Gerszten K, Faul C, Kounelis S, Huang Q, Kelley J, Jones MW. The impact of adjuvant radiotherapy on carcinosarcoma of the uterus. Gynecol Oncol 1998;68:8-13(レベルⅢ)

7) Clayton Smith D, Kenneth Mcdonardo O, Gaffney DK. The impact of adjuvant radiation therapy on survival in women with uterine carcinosarcoma. Radiother Oncol 2008;88:227-232(レベルⅢ)


CQ 39  
子宮癌肉腫の進行・再発例に対する治療法は?
推奨

①進行例に対しては,子宮全摘出術と可及的腫瘍減量術が可能であれば,手術療法を選択することが望ましい(グレードC1)

②進行・再発例の化学療法としては,イホスファミド,プラチナ製剤,パクリタキセルなどを含む薬剤が望ましい(グレードC1)

③腹腔内播種・再発や遠隔転移に対する治療として手術療法も考慮される(グレードC1)

フローチャート7 参照


【目的】

子宮癌肉腫の進行・再発例に対する治療法について,最近の化学療法の新たな展開を中心に検討する。

【解説】

子宮癌肉腫では,開腹時に既に進行した状態にあることがしばしばである。したがって,進行した癌肉腫ではCQ37 で述べた術式を標準とし,可能な限りの腫瘍摘出を行うことが重要で,残存腫瘍が少ないほど予後が改善するとされている。

子宮癌肉腫に対する化学療法について,単剤での奏効率はイホスファミド32% 1),パクリタキセル18% 2),シスプラチン18% 3-5),アドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)10% 程度などの第Ⅱ相試験結果が報告されている。

ランダム化比較試験(GOG108)として,進行・再発子宮癌肉腫194 例に対し,イホスファミド単剤投与群(1.5g/ m2×5日間)102 例とイホスファミド(1.5g/ m2×5 日間)+シスプラチン(20 mg / m2×5 日間)併用群92 例の両者間で,治療成績と有害事象を検討した報告がみられる 6)。その奏効率はイホスファミド単剤投与群で36%,2 剤併用群で54%,無増悪期間中央値はそれぞれ4.0 カ月,6.0 カ月と有意差が認められたが,全生存期間中央値はそれぞれ7.6 カ月と9.4カ月で有意差はみられていない。ただし,併用群では単剤群と比べ有害事象の頻度が有意に増強することから十分な注意が必要であり,減量投与となることも多い 6, 7)

44 例の子宮癌肉腫に対しパクリタキセル(170 mg / m2,放射線治療既往症例は135 mg / m2)を3 週間隔で投与した第Ⅱ相試験では,奏効率が18% であった 2)。この結果から,パクリタキセルは子宮癌肉腫に対してはある程度の有効性は認められると考えられる。GOG161では子宮癌肉腫のⅢ・Ⅳ期および再発例179 例に対してイホスファミド単独(2.0 g / m2×3 日間)vs. イホスファミド(1.6 g / m2×3 日間) +パクリタキセル(135 mg / m2)併用との比較が行われた 8)。奏効率は単独群が29%,併用群が45% で,無増悪期間中央値は単独群3.6 カ月,併用群5.8 カ月,全生存期間は単独群8.4 カ月,併用群13.5 カ月で,パクリタキセル併用群の有用性が認められている 8)。以上より,イホスファミド+シスプラチン群,イホスファミド+パクリタキセル群がそれぞれ奏効率でイホスファミド単独群を上回ったが,より毒性の少ないイホスファミド+パクリタキセルが標準療法と位置づけられている。

一方,パクリタキセル(175mg/m2)とカルボプラチン(AUC 5〜6)との併用投与(TC 療法)を行い,その後,可能な症例では全骨盤照射45 Gy+腔内照射を追加し,奏効率が初回治療例で60%,再発例で55%,無増悪生存は初回治療例で16 カ月,再発例で12 カ月であったとの報告がある 9)。したがって,TC 療法はイホスファミドとパクリタキセルの併用療法と同等に子宮癌肉腫に有効であり,治療の簡便さも加わりTC 療法のほうが優ると考えられる。症例数は少ないが,TC 療法(パクリタキセル175 mg / m2+カルボプラチンAUC 6)のCR が80%(4 例/ 5例)という良好な報告もある 10)。米国GOGでパクリタキセルとカルボプラチン療法(TC 療法)がGOG232 Bとして進行・再発子宮癌肉腫を対象に検討され,奏効率 54%,無増悪期間が7.6カ月,全生存期間が14.7カ月という良好な成績を示した 11)。現在GOG においてGOG261 としてTI 療法(パクリタキセル+イホスファミド)とTC 療法の第Ⅲ相試験が進行中であり,その結果が待たれる。

子宮癌肉腫の化学療法や放射線治療以外の治療として,ホルモン療法が奏効する可能性は高くはないと考えられる。その理由の一つとして,エストロゲンならびにプロゲステロンの受容体の発現頻度が子宮体癌に比較して低いことが挙げられる 12)。一方,再発病巣に対する手術療法の有効性に関する報告は少ないが,子宮体癌と同様に,局所的に切除可能で他に転移病巣を認めない症例に関しては手術療法を考慮してもよい。また,症例数は少ないが,肺または腹腔内の転移病巣の切除によって生存期間の延長がみられた報告もある 13)。分子標的薬に関しては,GOG で第Ⅱ相試験が計画されているが,現在のところ有効なものは示されていない。

【参考文献】

1) Sutton GP, Blessing JA, Rosenshein N, Photopulos G, DiSaia PJ. Phase Ⅱ trial of ifosfamide and mesna in mixed mesodermal tumors of the uterus(a Gynecologic Oncology Group study) . Am J Obstet Gynecol 1989;161:309-312(レベルⅢ)

2) Curtin JP, Blessing JA, Soper JT, DeGeest K. Paclitaxel in the treatment of carcinosarcoma of the uterus;a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2001;83:268-270(レベルⅢ)

3) Thigpen JT, Blessing JA, Orr JW Jr, DiSaia PJ. Phase Ⅱ trial of cisplatin in the treatment of patients with advanced or recurrent mixed mesodermal sarcomas of the uterus. Cancer Treat Rep 1986;70:271-274(レベルⅢ)

4) Thigpen JT, Blessing JA, Beecham J, Homesley H, Yordan E. Phase Ⅱ trial of cisplatin as first-line chemotherapy in patients with advanced or recurrent uterine sarcomas:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1991;9:1962-1966(レベルⅢ)

5) Gershenson DM, Kavanagh JA, Copeland LJ, Edwards CL, Stringer CA, Wharton JT. Cisplatin therapy for disseminated mixed mesodermal sarcoma of the uterus. J Clin Oncol 1987;5:618-622(レベルⅢ)

6) Sutton G, Brunetto VL, Kilgore L, Soper JT, McGehee R, Olt G, et al. A phase Ⅲ trial of ifosfamide with or without cisplatin in carcinosarcoma of the uterus:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2000;79:147-153(レベルⅡ)

7) van Rijswijk RE, Vermorken JB, Reed N, Favalli G, Mendiola C, Zanaboni F, et al. Cisplatin, doxorubicin and ifosfamide in carcinosarcoma of the female genital tract. A phase Ⅱ study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group(EORTC 55923) . Eur J Cancer 2003;39:481-487(レベルⅢ)

8) Homesley HD, Filiaci V, Markman M, Bitterman P, Eaton L, Kilgore LC, et al;Gynecologic Oncology Group. Phase Ⅲ trial of ifosfamide with or without paclitaxel in advanced uterine carcinosarcoma:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2007;25:526-531(レベルⅡ)

9) Hoskins PJ, Le N, Ellard S, Lee U, Martin LA, Swenerton KD, et al. Carboplatin plus paclitaxel for advanced or recurrent uterine malignant mixed mullerian tumors. The British Columbia Cancer Agency experience. Gynecol Oncol 2008;108:58-62(レベルⅢ)

10) Toyoshima M, Akahira J, Matsunaga G, Niikura H, Ito K, Yaegashi N, et al. Clinical experience with combination paclitaxel and carboplatin therapy for advanced or recurrent carcinosarcoma of the uterus. Gynecol Oncol 2004;94:774-778(レベルⅢ)

11) Powell MA, Filiaci V, Rose PG, Mannel RS, Hanjani P, Degeest K, et al. Phase Ⅱ evaluation of paclitaxel and carboplatin in the treatment of carcinosarcoma of the uterus:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncl 2010;28:2727-2731(レベルⅢ)

12) Ansink AC, Cross PA, Scorer P, de Barros Lopes A, Monaghan JM. The hormonal receptor status of uterine carcinosarcomas(mixed müllerian tumours):an immunohistochemical study. J Clin Pathol 1997;50:328-331(レベルⅣ)

13) Yoshinaga M, Togami S, Tsuji T, Fukamachi N, Kamio M, Yanagi M, et al. Clinical outcome of metastatic uterine leiomyosarcoma and carcinosarcoma in a single institute. J Obstet Gynecol Res 2007;33:818-822(レベルⅣ)


CQ 40  
子宮平滑筋肉腫に対して推奨される手術術式と術後治療は?
推奨

①腹式単純子宮全摘出術および両側付属器摘出術を含めた完全摘出を目的とした手術術式が推奨される(グレードB)

②術後治療としては,化学療法も考慮される(グレードC1)

③術後治療としての放射線治療の有用性の根拠はなく,日常診療での実践は奨められない(グレードC2)

フローチャート8 参照


【目的】

子宮平滑筋肉腫に対する手術術式および術後治療に関して,十分な症例数で行われた前方視的研究はこれまでにみられないため,後方視的研究と限られた症例数での臨床試験をもとに検討する。

【解説】

子宮平滑筋肉腫は稀な悪性腫瘍で症状・所見が子宮筋腫と類似し,MRI 検査で肉腫の可能性がある程度疑われても,子宮筋層内に限局している症例では術前の診断確定が困難なことが多い 1-3)。実際,半数以上は子宮筋腫として手術を受け,術後の病理組織学的検査により初めて本腫瘍と判明する 4)付記参照)。子宮平滑筋肉腫は予後不良で,唯一有効な治療は早期の完全摘出とされている。術前あるいは術中に平滑筋肉腫の診断が確定している場合で,完全摘出が見込まれる症例に対しては,単純子宮全摘出術+両側付属器摘出術を標準術式とする。しかし,卵巣摘出に関しては,後方視的研究ではあるものの,予後にほとんど影響しないとする報告が多数ある 5-9)。平滑筋肉腫の卵巣への転移率は約4% で,肉眼的に卵巣に異常のない場合はさらに低率であり,逆に卵巣に転移をきたしている場合は既に肉眼的にも卵巣以外の子宮外進展を伴う進行症例が多い 7-9)。また,平滑筋肉腫は若年者のほうが予後良好との報告もあり 9),閉経までに相当の期間がある若年者で,腫瘍が画像検査ならびに術中肉眼所見で子宮に限局している早期症例の場合は卵巣温存を考慮できる。同じ理由で,子宮筋腫の診断で卵巣を温存した子宮全摘出術を受け,術後に平滑筋肉腫と判明した場合,再開腹による両側卵巣摘出の有用性は低いと考えられる。

平滑筋肉腫は比較的早期より肺,肝に血行性に転移しやすいが 10),後腹膜リンパ節への転移は子宮体癌,癌肉腫,子宮内膜間質肉腫と比較すると6〜11% と低率である 9, 11, 12)。リンパ節に転移をきたしている場合は既に肺,肝への血行性転移や腹腔内播種がみられる進行症例が多く 9),腫瘍が肉眼的に子宮に限局している症例のリンパ節転移率は0〜4% と低率である 11)。Ⅰ・Ⅱ期症例の後腹膜リンパ節郭清の意義は他の子宮体部悪性腫瘍に比較すると限定的で 8, 11, 13),画像検査にて後腹膜リンパ節の腫大が確認された場合に郭清(生検)を考慮する 11)

筋腫核出術後に平滑筋肉腫と診断された場合は,残存病巣の可能性を考え再開腹による標準術式を行う 14)。臨床経過やMRI 検査で術前に平滑筋肉腫がある程度疑われている場合で,肉腫でなければ子宮温存の希望があり筋腫核出術を行おうとする症例に対しては,術中に迅速病理組織学的検査を行うことが望ましい。この場合,術中の限られた切片数での迅速病理組織学的検査では過小評価になりやすく,その時点で非肉腫と診断された場合でも術後の永久標本での詳細な検索の結果から平滑筋肉腫が判明することもあること,結果として平滑筋肉腫であった場合は,最初から子宮全摘出術を行うより有意に再発リスクが高く予後も不良であること 15)を説明しておく必要がある。

術後治療に関してNCCN ガイドライン2012 年版では,平滑筋肉腫のⅠ期症例に対しては経過観察または術後照射/化学療法を考慮するとしているが,早期症例に対する術後追加治療の必要性を前方視的研究として検討した報告は少ない。術後化学療法に関する数少ない第Ⅲ相試験として,手術進行期Ⅰ・Ⅱ期の完全摘出例(平滑筋肉腫だけでなく癌肉腫も含まれている)に対して無治療群とアドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)単剤投与群(60 mg / m2)を比較した結果,無再発期間中央値は延長されたものの,全生存期間中央値は改善されなかった 16)。しかし,Ⅰ期の完全摘出例に対するアドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)単剤投与群あるいはCYVADIC(シクロホスファミド+ビンクリスチン+アドリアマイシン〔ドキソルビシン塩酸塩〕+ダカルバジン)治療群の比較検討では,無治療群に対していずれも有意に無再発期間を改善している 17)。第Ⅱ相試験としては,ドセタキセルとゲムシタビンを併用したDG 療法が術後治療として単施設で行われ,2 年生存率で59% という良好な成績を示している 18)。DG 療法はGOG で検討され,平滑筋肉腫の切除不能の進行・再発症例に対する初回化学療法,セカンドラインとしての有用性が現在報告されており 19),期待されるレジメンの一つである。現在,第Ⅲ相試験として,Ⅰ・Ⅱ期の完全摘出例に4 サイクルのドセタキセル+ゲムシタビン療法の後,4 サイクルのアドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)単剤投与もしくはレトロゾール投与を行い,その術後化学療法としての有用性を検討するGOG277 が進行中である 20, 21)

子宮平滑筋肉腫に対する術後放射線治療の有用性は否定的である。Ⅰ・Ⅱ期の完全摘出例に術後照射を行ったものの,生存率も局所制御率も改善しなかった 22)。平滑筋肉腫103 例を含むⅠ・Ⅱ期の肉腫224 例に対する第Ⅲ相試験で,術後照射は予後を改善せず,平滑筋肉腫症例のみに限ると局所制御効果もなかった 23)。子宮外病変を有するⅢ期以上の症例に行った術後照射も予後に寄与しなかった 24)

平滑筋肉腫の6 割がエストロゲンおよびプロゲステロンの受容体を発現すると報告されているものの,この発現と予後との関連に対しては一定の見解が得られておらず 25, 26),ホルモン療法を有効とするエビデンスも見当たらない。現在,Ⅰ・Ⅱ期の平滑筋肉腫完全摘出例に,アロマターゼ阻害薬であるレトロゾールを投与する第Ⅱ相試験が進行中である 21)

付記 悪性度不明な平滑筋腫瘍

子宮平滑筋腫瘍の良性・悪性の病理組織学的鑑別は,①細胞異型,②核分裂(指数),③凝固壊死などの所見によって総合的になされる。これらの所見の一部が認められるものの平滑筋肉腫の診断基準を満たさず,確定診断法である病理組織学的診断においても悪性とも良性とも断定できない場合を,「悪性度不明な平滑筋腫瘍」とよぶ 27)

摘出標本の詳細な病理組織学的検査の結果,「悪性度不明な平滑筋腫瘍」とされた場合,その一部に転移・再発をきたす症例が含まれる 28, 29)。子宮全摘出術が行われており病巣の残存がない症例では,最初から平滑筋肉腫と病理組織学的診断された腫瘍よりは悪性度が低いため,術後治療は不要であるが 30),肺・肝・腹腔内等の転移しやすい部位の画像検査を術後定期的に行う。筋腫核出術あるいは子宮腟上部切断術が行われている症例では,年齢,挙児希望の有無,手術時の腫瘍残存の可能性などの因子を考慮し,子宮全摘出術・残存子宮頸部摘出術の追加手術について個別化して検討する。追加手術を行わない場合は,より慎重に定期管理を行う。

【参考文献】

1) Goto A, Takeuchi S, Sugimura K, Maruo T. Usefulness of Gd-DTPA contrast-enhanced dynamic MRI and serum determination of LDH and its isozymes in the differential diagnosis of leiomyosarcoma from degenerated leiomyoma of the uterus. Int J Gynecol Cancer 2002;12:354 -361(レベルⅢ)

2) Schwartz LB, Diamond MP, Schwartz PE. Leiomyosarcomas:clinical presentation. Am J Obstet Gynecol 1993;168:180-183(レベルⅢ)

3) Kawamura N, Ichimura T, Ito F, Shibata S, Takahashi K, Tsujimura A, et al. Transcervical needle biopsy for the differential diagnosis between uterine sarcoma and leiomyoma. Cancer 2002;94:1713-1720(レベルⅢ)

4) Sagae S, Yamashita K, Ishioka S, Nishioka Y, Terasawa K, Mori M, et al. Preoperative diagnosis and treatment results in 106 patients with uterine sarcoma in Hokkaido, Japan. Oncology 2004;67:33-39(レベルⅢ)

5) Gadducci A, Landoni F, Sartori E, Zola P, Maggino T, Lissoni A, et al. Uterine leiomyosarcoma:analysis of treatment failures and survival. Gynecol Oncol 1996;62:25-32(レベルⅢ)

6) Gard GB, Mulvany NJ, Quinn MA. Management of uterine leiomyosarcoma in Australia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1999;39:93-98(レベルⅢ)

7) Giuntoli RL 2 nd, Metzinger DS, DiMarco CS, Cha SS, Sloan JA, Keeney GL, et al. Retrospective review of 208 patients with leiomyosarcoma of the uterus:prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy. Gynecol Oncol 2003;89:460-469(レベルⅢ)

8) Leitao MM, Sonoda Y, Brennan MF, Barakat RR, Chi DS. Incidence of lymph node and ovarian metastases in leiomyosarcoma of the uterus. Gynecol Oncol 2003;91:209-212(レベルⅢ)

9) Kapp DS, Shin JY, Chan JK. Prognostic factors and survival in 1,396 patients with uterine leiomyosarcomas:emphasis on impact of lymphadenectomy and oophorectomy. Cancer 2008;112:820-830(レベルⅢ)

10) Pautier P, Genestie C, Rey A, Morice P, Roche B, Lhommé C, et al. Analysis of clinicopathologic prognostic factors for 157 uterine sarcomas and evaluation of a grading score validated for soft tissue sarcoma. Cancer 2000;88:1425-1431(レベルⅢ)

11) Ayhan A, Aksan G, Gultekin M, Esin S, Himmetoglu C, Dursun P, et al. Prognosticators and the role of lymphadenectomy in uterine leiomyosarcomas. Arch Gynecol Obstet 2009;280:79-85(レベルⅢ)

12) Goff BA, Rice LW, Fleischhacker D, Muntz HG, Falkenberry SS, Nikrui N, et al. Uterine leiomyosarcoma and endometrial stromal sarcoma:lymph node metastases and sites of recurrence. Gynecol Oncol 1993;50:105-109(レベルⅢ)

13) Dafopoulos A, Tsikouras P, Dimitraki M, Galazios G, Liberis V, Maroulis G, et al. The role of lymphadenectomy in uterine leiomyosarcoma:review of the literature and recommendations for the standard surgical procedure. Arch Gynecol Obstet 2010;282:293-300(レベルⅢ)

14) Lissoni A, Cormio G, Bonazzi C, Perego P, Lomonico S, Gabriele A, et al. Fertility-sparing surgery in uterine leiomyosarcoma. Gynecol Oncol 1998;70:348-350(レベルⅢ)

15) Perri T, Korach J, Sadetzki S, Oberman B, Fridman E, Ben-Baruch G. Uterine leiomyosarcoma:does the primary surgical procedure matter ? Int J of Gynecol Cancer 2009;19:257-260(レベルⅢ)

16) Omura GA, Blessing JA, Major F, Lifshitz S, Ehrlich CE, Mangan C, et al. A randomized clinical trial of adjuvant adriamycin in uterine sarcomas:a Gynecologic Onocology Group study. J Clin Oncol 1985;3:1240-1245(レベルⅢ)

17) Piver MS, Lele SB, Marchetti DL, Emrich LJ. Effect of adjuvant chemotherapy on time to recurrence and survival of stageⅠ uterine sarcomas. J Surg Oncol 1988;38:233-239(レベルⅡ)

18) Hensley ML, Ishill N, Soslow R, Larkin J, Abu-Rustum N, Sabbatini P, et al. Adjuvant gemcitabine plus docetaxel for completely resected stages T-Ⅳ high grade uterine leiomyosarcoma:results of a prospective study. Gynecol Oncol 2009;112:563-567(レベルⅢ)

19) Hensley ML, Blewwing JA, Degeest K, Abulafia O, Rose PG, Homesley HD. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxel as second-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma:a Gynecologic Oncology Group phase Ⅱ study. Gynecl Oncol 2008;109:323-328(レベルⅢ)

20) Hensley ML, Wathen K, Maki RG, Araujo DM, Sutton G, Priebat DA, et al. Adjuvant treatment of high-risk primary uterine leiomyosarcoma with gemcitabine / docetaxel(GT) , followed by doxorubicin(D):results of phase Ⅱ multicenter trial SARC005. J Clin Oncol 2010;28(abstract 10021)(レベルⅢ)

21) Uterine Neoplasms(Version 2. 2012)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

22) Hornback NB, Omura G, Major FJ. Observations on the use of adjuvant radiation therapy in patients with stageⅠ and Ⅱ uterine sarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986;12:2127-2130(レベルⅢ)

23) Reed NS, Mangioni C, Malmström H, Scarfone G, Poveda A, Pecorelli S, et al;European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group. Phase Ⅲ randomised study to evaluate the role of adjuvant pelvic radiotherapy in the treatment of uterine sarcomas stagesⅠ and Ⅱ:an European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group Study(protocol 55874) . Eur J Cancer 2008;44:808-818(レベルⅡ)

24) Dusenbery KE, Potish RA, Judson P. Limitations of adjuvant radiotherapy for uterine sarcomas spread beyond the uterus. Gynecol Oncol 2004;94:191-196(レベルⅢ)

25) Bodner K, Bodner-Adler B, Kimberger O, Czerwenka K, Leodolter S, Mayerhofer K. Estrogen and progesterone receptor expression in patients with uterine leiomyosarcoma and correlation with different clinicopathological parameters. Anticancer Res 2003;23:729-732(レベルⅢ)

26) Ioffe YJ, Li AJ, Walsh CS, Karlan BY, Leuchter R, Forscher C, Cass I. Hormone receptor expression in uterine sarcomas:prognostic and therapeutic roles. Gynecol Oncol 2009;115:466-471(レベルⅢ)

27) Bell SW, Kempson RL, Hendrickson MR. Problematic uterine smooth muscle neoplasms. A clinicopathologic study of 213 cases. Am J Surg Pathol 1994;18:535-558(レベルⅢ)

28) Guntupalli SR, Ramirez PT, Anderson ML, Milam MR, Bodurka DC, Malpica A. Uterine smooth muscle tumor of uncertain malignant potential:a retrospective analysis. Gynecol Oncol 2009;113:324-326(レベルⅢ)

29) Ip PP, Cheung AN, Clement PB. Uterine smooth muscle tumors of uncertain malignant potential(STUMP):a clinicopathologic analysis of 16 cases. Am J Surg Pathol 2009;33:992-1005(レベルⅢ)

30) Ng JS, Han A, Chew SH, Low J. A clinicopathologic study of uterine smooth muscle tumours of uncertain malignant potential(STUMP) . Ann Acad Med Singapore 2010;39:625-628(レベルⅢ)


CQ 41  
子宮内膜間質肉腫に対して推奨される手術術式と術後治療は?
推奨

①腹式単純子宮全摘出術および両側付属器摘出術が標準術式として奨められる(グレードB)

②骨盤・傍大動脈リンパ節郭清(生検)や腫瘍減量術も考慮される(グレードC1)

③Ⅰ・Ⅱ期の低悪性度子宮内膜間質肉腫では術後治療をせず,経過観察することが奨められる(グレードB)

④未分化子宮内膜肉腫に対して追加治療が必要な場合は,化学療法が望ましい(グレードC1)

フローチャート8 参照


【目的】

子宮内膜間質肉腫は,その稀な発生頻度のために治療法に関する前方視的研究はほとんどみられず,標準治療法は未だ確立していない。子宮筋腫,子宮腺筋症として手術され,術後初めて本腫瘍の診断に至ることも多い 1)。子宮内膜間質肉腫の診断が得られた場合,推奨される基本術式について後方視的研究をもとに検討する。さらに,術後治療としてのホルモン療法,化学療法および放射線治療について検討する。

【解説】

子宮内膜間質肉腫は従来,低悪性度と高悪性度に分類されていたが,現行のWHO 分類では低悪性度子宮内膜間質肉腫と未分化子宮内膜肉腫に分類されている 2)。両者は生物学的特徴や臨床的悪性度において大きく異なることから 3),NCCN ガイドライン2012年版では,未分化子宮内膜肉腫を低悪性度子宮内膜間質肉腫とは別に推奨する治療を記述している 4)

子宮内膜間質肉腫に対する標準術式は,単純子宮全摘出術および両側付属器摘出術である。その他,腹水細胞診,播種病巣のサンプリングを行う。それ以上の拡大術式に治療的効果は証明されていない。また,比較的若年者に発症が多く,Ⅰ期の低悪性度症例で両側付属器摘出術の有無が再発や生存に差をもたらさなかったことから,卵巣温存が検討されつつある 5, 6)。未分化子宮内膜肉腫の場合は,骨盤あるいは傍大動脈のリンパ節転移がそれぞれ18%(2 / 11 例),15%(2 / 13 例)にみられていることから 7),リンパ節郭清(生検)が考慮されることがある 8)。さらに,未分化子宮内膜肉腫では子宮外病巣を伴うことが多く,残存なく摘出し得た症例の全生存期間が52カ月であるのに対して,病巣を十分に摘出し得なかった症例は2 カ月であったとする報告 7)を考慮すると,大網の切除を含めた腫瘍減量術を考慮する必要がある。一方,低悪性度子宮内膜間質肉腫においても,骨盤リンパ節転移が9%(2 / 23 例)〜33%(5 / 15 例)であるとの報告から 7, 9),リンパ節郭清(生検)は検討されるべきであろう。ただし,低悪性度の場合,骨盤リンパ節郭清 5)も子宮外病巣の切除 7)も,ともに予後に相関しないとの報告もある。

低悪性度子宮内膜間質肉腫の術後治療に関しては,手術で病巣が完全摘出できれば追加治療は必要ないとされている 10)。NCCN ガイドライン2012 年版でも,低悪性度Ⅰ・Ⅱ期症例の場合は手術のみでの経過観察が推奨されており,Ⅲ・Ⅳ期の術後に追加治療を行う場合にはホルモン療法あるいは放射線治療が選ばれ,化学療法は推奨されていない 4)。実際,低悪性度ではエストロゲンおよびプロゲステロンの受容体を発現することが多く,プロゲスチン(MPA),GnRHa,アロマターゼ阻害薬であるレトロゾールなどホルモン療法が中心となるが 10, 11),ホルモンレセプターの有無や卵巣温存により適応,使用方法を十分に考慮する必要がある。また,低悪性度Ⅲ・Ⅳ期症例の術後にホルモン療法を行い予後を改善したとの報告もある 5)。低悪性度に対する術後照射に関しては,高度の筋層浸潤や骨盤内に病巣が残存した症例などに術後照射が試みられ局所再発が減少したとの報告もあるが,生命予後に寄与するかは不明である 10)。また,低悪性度に対して化学療法を行った後の晩期再発症例の報告 12)があるなど,化学療法の有効性は不明である。

未分化子宮内膜肉腫に対するNCCNガイドライン2012 年版では,不完全摘出に終わった症例やⅢ・Ⅳ期症例を中心に術後治療を推奨している 4)。低悪性度に比し,エストロゲンおよびプロゲステロンの受容体の発現が低いため 13),ホルモン療法は推奨されず,むしろ化学療法あるいは放射線治療が中心となる 10)。化学療法のレジメンとしては術後治療に特化した報告はないが,カルボプラチンとパクリタキセルの併用療法もしくはCQ42 の進行・再発子宮内膜間質肉腫に対する化学療法で述べるレジメンが主体となると考えられる。放射線治療に関しては,21 例の子宮内膜間質肉腫(15 例の術後照射を含む)に対し良好な局所制御効果を示したとする報告 14)がある一方で,未分化子宮内膜肉腫28 例を含む手術進行期Ⅰ・Ⅱ期肉腫224 例に対する第Ⅲ相ランダム化比較試験では,術後照射は予後の改善に寄与していない 15)

【参考文献】

1) Sagae S, Yamashita K, Ishioka S, Nishioka Y, Terasawa K, Mori M, et al. Preoperative diagnosis and treatment results in 106 patients with uterine sarcoma in Hokkaido, Japan. Oncology 2004;67:33-39(レベルⅢ)

2) Hendrickson MR, Tavassoli FA, Kempson RL, McCluggage WG, Haller U, Kubik-Huch RA. Mesenchymal tumours and related lesions. In:Tavassoli FA, Devilee P, eds. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology & Genetics. Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon:IARC Press, 2003;233-244(規約)

3) Gadducci A, Sartori E, Landoni F, Zola P, Maggino T, Urgesi A, et al. Endometrial stromal sarcoma:analysis of treatment failures and survival. Gynecol Oncol 1996;63:247-253(レベルⅣ)

4) Uterine Neoplasms(Version 2. 2012)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

5) Amant F, De Knijf A, Van Calster B, Leunen K, Neven P, Berteloot P, et al. Clinical study investigating the role of lymphadenectomy, surgical castration and adjuvant hormonal treatment in endometrial stromal sarcoma. Br J Cancer 2007;97:1194-1199(レベルⅢ)

6) Li AJ, Giuntoli RL 2 nd, Drake R, Byun SY, Rojas F, Barbuto D, et al. Ovarian preservation in stageⅠ low-grade endometrial stromal sarcomas. Obstet Gynecol 2005;106:1304-1308(レベルⅢ)

7) Leath CA 3 rd, Huh WK, Hyde J Jr, Cohn DE, Resnick KE, Taylor NP, et al. A multi-institutional review of outcomes of endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 2007;105:630-634(レベルⅢ)

8) Goff BA, Rice LW, Fleischhacker D, Muntz HG, Falkenberry SS, Nikrui N, et al. Uterine leiomyosarcoma and endometrial stromal sarcoma:lymph node metastases and sites of recurrence. Gynecol Oncol 1993;50:105-109(レベルⅢ)

9) Riopel J, Plante M, Renaud MC, Roy M, Têtu B. Lymph node metastases in low-grade endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 2005;96:402-406(レベルⅢ)

10) Mansi JL, Ramachandra S, Wiltshaw E, Fisher C. Endometrial stromal sarcomas. Gynecol Oncol 1990;36:113-118(レベルⅣ)

11) Garrett A, Quinn MA. Hormonal therapies and gynaecological cancers, Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008;22:407-421(レベルⅣ)

12) Tabata T, Takeshima N, Hirai Y, Hasumi K. Low-grade endometrial stromal sarcoma with cardiovascular involvement -a report of three cases. Gynecol Oncol 1999;75:495-498(レベルⅣ)

13) Wade K, Quinn MA, Hammond I, Williams K, Cauchi M. Uterine sarcoma:steroid receptors and response to hormonal therapy. Gynecol Oncol 1990;39:364-367(レベルⅣ)

14) Weitmann HD, Knocke TH, Kucera H, Pötter R. Radiation therapy in the treatment of endometrial stromal sarcoma. Int J Radiat Oncol Bio Phys 2001;49:739-748(レベルⅢ)

15) Reed NS, Mangioni C, Malmström H, Scarfone G, Poveda A, Pecorelli S, et al. PhaseⅢ randomised study to evaluate the role of adjuvant pelvic radiotherapy in the treatment of uterine sarcomas stagesⅠ and Ⅱ:an European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group study(protocol 55874) . Eur J Cancer 2008;44:808-818(レベルⅡ)


CQ 42  
子宮平滑筋肉腫・子宮内膜間質肉腫の切除不能進行例や再発例に対して推奨される治療法は?
推奨

①再発例で可能な場合は手術療法も考慮される(グレードC1)

②化学療法も考慮される(グレードC1)

③低悪性度子宮内膜間質肉腫ではホルモン療法も考慮される(グレードC1)

④症状緩和を目的とする放射線治療も考慮される(グレードC1)

フローチャート8 参照


【目的】

子宮肉腫の切除不能進行例や再発例の治療方針は全く確立されていない。また,発生頻度も低いため,十分な症例数で行われた前方視的研究がほとんどない。予後の厳しい子宮肉腫の進行・再発例に対して期待できる治療法について検討する。

【解説】

切除不能な初発症例に対しては化学療法や放射線治療が治療の中心となり,子宮内膜間質肉腫に対してはこれにホルモン療法が加わる。現時点におけるいずれの治療も十分な効果が期待できないため,孤発症例など許容できる侵襲の範囲で摘出が可能ならば手術療法を,局所の対症療法として放射線治療を考慮すべきである。実際,再発平滑筋肉腫128 例の検討では,再発までの期間,再発病巣の限局性に加えて,二次腫瘍縮小手術secondary cytoreductive surgery が独立した予後規定因子であった 1)

進行・再発平滑筋肉腫に対する化学療法として,単剤では平滑筋肉腫72 例を含む226 例のⅢ・Ⅳ期および再発した肉腫に対するアドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)(60 mg / m2)の奏効率が25% 2),ゲムシタビンでは21% 3),イホスファミド(1.5 g / m2,5 日間)が17% 4)と奏効率が示されているが,無効であるレジメンも判明している。例えば,癌肉腫で有効,子宮内膜間質肉腫で比較的有効とされるシスプラチンの奏効率は,進行・再発平滑筋肉腫33 例に対する初回化学療法としても 5),また前治療のある再発20 例に対するセカンドライン化学療法としても 6)無効であった。エトポシドに関しては,注射剤(100 mg / m2,3 日間連続,4 週毎)で11% 7),経口剤(50 mg / m2,21 日間連続,4 週毎)で7% 8),パクリタキセル(175 mg / m2)に関しては9% 9)と,いずれも満足できる奏効率ではなかった。多剤併用療法では,アドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)(50〜60 mg / m2)に併用する薬剤としてダカルバジン 2)とイホスファミド 10)を用いたレジメンがいずれも30% と良好な奏効率を示しているが,同時に毒性も増強している。第Ⅲ相試験としては,アドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)にシクロホスファミドを併用するレジメンの検討が平滑筋肉腫21例を含む進行・再発症例104 例を対象に行われているが,アドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)単剤に比べて併用効果を認められなかった 11)。手術切除不能な平滑筋肉腫の初回治療として,ゲムシタビンとドセタキセルの併用療法(DG 療法)が53% もの高い奏効率を示したことを踏まえて 12),GOG によって追試が行われた。その結果,切除不能の進行平滑筋肉腫の初回化学療法としての奏効率は36% 13),化学療法後の再発症例を対象としたセカンドライン化学療法の奏効率は27% 14)と良好な結果であった。しかし,本邦において本治療を導入するためには,発熱性好中球減少症や間質性肺炎の危険性など,さらなる有害事象の検討が必要である。

新たな分子標的治療としては,転移性軟部肉腫を対象に,多チロシンキナーゼ阻害薬の一つであるパゾパニブの有効性を検討するランダム化比較試験 15)が行われ,平滑筋肉腫においても有効性が示唆された。本試験において平滑筋肉腫の中には,転移性の子宮肉腫が包含されているが,個々の検討は明らかではない。子宮平滑筋肉腫に対するパゾパニブの有用性を検討する臨床試験が必要である。

進行・再発平滑筋肉腫に対する放射線治療は効果に乏しく 16),化学療法に併用する緩和照射としての使用が主体である 17)。初発・再発にかかわらず,ホルモン療法の有効性に関するエビデンスは得られていない 18, 19)

進行・再発子宮内膜間質肉腫のうち,低悪性度症例に対してはホルモン療法をまず検討すべきである 17)。その根拠として,肺転移を有する進行例と術後再発例に対して,MPA 20, 21)やアロマターゼ阻害薬であるレトロゾール 22)が良好な効果を示している。ホルモン療法無効例や未分化子宮内膜肉腫症例に対しては,低悪性度症例よりホルモン感受性が低いこと 23),および病勢進行が速いことより,化学療法もしくは放射線治療を検討すべきである 24)

進行・再発子宮内膜間質肉腫への化学療法に関するエビデンスは平滑筋肉腫に比して非常に少なく,臨床試験も他の肉腫とともに行われたものがほとんどである。唯一,子宮内膜間質肉腫に対する単剤の効果を報告した臨床試験では,21 例の再発・進行例を対象にイホスファミド単剤投与(1.5 g / m2,5 日間連続,3 週間毎)が33% の奏効率を示している 10)。子宮内膜間質肉腫の後方視的検討では,単剤および一部多剤併用においてアドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)が比較的良好な効果を示したという報告もある 25)。多剤併用療法に関しては,シスプラチンをアドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)に併用した検討で,子宮内膜間質肉腫症例は,わずか5 例ではあるものの全例再発なく経過している 26)。また,イホスファミド,アドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩),シスプラチンを併用したIAP 療法が多発肺転移を伴うⅣ期の高悪性度症例に著効した報告もみられる 27)

進行・再発子宮内膜間質肉腫に対する放射線治療のエビデンスは少ない。進行・再発4 症例に症状緩和を目的とした照射を行い,全例がPR となった報告 28)があるが,延命効果を示した報告はない。ホルモン療法や化学療法との併用を含めて,症状緩和を目的とした照射は考慮される。

【参考文献】

1) Giuntoli RL 2 nd, Garrett-Mayer E, Bristow RE, Gostout BS. Secondary cytoreduction in the management of recurrent uterine leiomyosarcoma. Gynecol Oncol 2007;106:82-88(レベルⅢ)

2) Omura GA, Major FJ, Blessing JA, Sedlacek TV, Thigpen JT, Creasman WT, et al. A randomized study of adriamycin with and without dimethyl triazenoimidazole carboxamide in advanced uterine sarcomas. Cancer 1983;52:626-632(レベルⅡ)

3) Look KY, Sandler A, Blessing JA, Lucci JA 3 rd, Rose PG;Gynecologic Oncology Group(GOG)study. Phase Ⅱ trial of gemcitabine as second-line chemotherapy of uterine leiomyosarcoma:a Gynecologic Oncology Group(GOG) study. Gynecl Oncol 2004;92:644-647(レベルⅢ)

4) Sutton GP, Blessing JA, Barret RJ, McGehee R. Phase Ⅱ trial of ifosfamide and mesna in leiomyosarcoma of the uterus:a Gynecologic Oncology Group study. Am J Obstet Gynecol 1992;166:556-559(レベルⅢ)

5) Thigpen JT, Blessing JA, Beecham J, Homesley H, Yordan E. Phase Ⅱ trial of cisplatin as first-line chemotherapy in patients with advanced or recurrent uterine sarcomas:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1991;9:1962-1966(レベルⅢ)

6) Thigpen JT, Blessing JA, Wilbanks GD. Cisplatin as second-line chemotherapy in the treatment of advanced or recurrent leiomyosarcoma of the uterus. A phase Ⅱ trial of the Gynecologic Oncology Group. Am J Clin Oncol 1986;9:18-20(レベルⅢ)

7) Slayton RE, Blessing JA, Angel C, Berman M. Phase Ⅱ trial of etoposide in the management of advanced and recurrent leiomyosarcoma of the uterus:a Gynecologic Oncology Group study. Caner Treat Rep 1987;71:1303-1304(レベルⅢ)

8) Rose PG, Blessing JA, Soper JT, Barter JF. Prolonged oral etoposide in recurrent or advanced leiomyosarcoma of the uterus:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1998;70:267-271(レベルⅢ)

9) Sutton G, Blessing JA, Ball H. Phase Ⅱ trial of paclitaxel in leiomyosarcoma of the uterus:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999;74:346-349(レベルⅢ)

10) Sutton G, Blessing JA, Park R, DiSaia PJ, Rosenshein N. Ifosfamide treatment of recurrent or metastatic endometrial stromal sarcoma previously unexposed to chemotherapy:a study of the Gynecologic Oncology Group. Obstet Gynecol 1996;87:747-750(レベルⅢ)

11) Muss HB, Bundy B, DiSaia PJ, Homesley HD, Fowler WC Jr, Creasman W, et al. Treatment of recurrent or advanced uterine sarcoma. A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin and cyclophosphamide(a phase Ⅲ trail of the Gynecologic Oncology Group). Cancer 1985;55:1648-1653(レベルⅡ)

12) Hensley ML, Maki R, Venkatraman E, Geller G, Lovegren M, Aghajanian C, et al. Gemcitabine and docetaxel in patients with unresectable leiomyosarcoma:results of a phase Ⅱ trial. J Clin Oncol 2002;20:2824-2831(レベルⅢ)

13) Hensley ML, Blessing JA, Mannel R, Rose PG. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxel as first-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma:a Gynecologic Oncology Group phase Ⅱ trial. Gynecol Oncol 2008;109:329-334(レベルⅡ)

14) Hensley ML, Blessing JA, DeGeest K, Abulafia O, Rose PG, Homesley HD. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxel as second-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma:a Gynecologic Oncology Group phase Ⅱ study. Gynecol Oncol 2008;109:323-328(レベルⅢ)

15) van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, Kim DW, Bui-Nguyen B, Casali PG, et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma(PALETTE):a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2012;379:1879-1886(レベルⅡ)

16) Berchuck A, Rubin SC, Hoskins WJ, Saigo PE, Pierce VK, Lewis JL Jr. Treatment of uterine leiomyosarcoma. Obstet Gynecol 1988;71:845-850(レベルⅣ)

17) Uterine Neoplasms(Version 2. 2012)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

18) Bodner K, Bodner-Adler B, Kimberger O, Czerwenka K, Leodolter S, Mayerhofer K. Estrogen and progesterone receptor expression in patients with uterine leiomyosarcoma and correlation with different clinicopathological parameters. Anticancer Res 2003;23:729-732(レベルⅢ)

19) Ioffe YJ, Li AJ, Walsh CS, Karlan BY, Leuchter R, Forscher C, Cass I. Hormone receptor expression in uterine sarcomas:prognostic and therapeutic roles. Gynecol Oncol 2009;115:466-471(レベルⅢ)

20) Pink D, Lindner T, Mrozek A, Kretzschmar A, Thuss-Patience PC, Dörken B, et al. Harm or benefit of hormonal treatment in metastatic low-grade endometrial stromal sarcoma:single center experience with 10 cases and review of the literature. Gynecol Oncol 2006;101:464-469(レベルⅢ)

21) Nakayama K, Ishikawa M, Nagai Y, Yaegashi N, Aoki Y, Miyazaki K. Prolonged long-term survival of low-grade endometrial stromal sarcoma patients with lung metastasis following treatment with medroxyprogesterone acetate. Int J Clin Oncol 2010;15:179-183(レベルⅢ)

22) Krauss K, Bachmann C, Hartmann JT, Siegmann K, Sotlar K, Wallwiener D, et al. Management of late recurrence of a low-grade endometrial stromal sarcoma(LGESS):treatment with letrozole. Anticancer Res 2007;27:3477-3480(レベルⅣ)

23) Wade K, Quinn MA, Hammond I, Williams K, Cauchi M. Uterine sarcoma:steroid receptors and response to hormonal therapy. Gynecol Oncol 1990;39:364-367(レベルⅣ)

24) Mansi JL, Ramachandra S, Wiltshaw E, Fisher C. Endometrial stromal sarcomas. Gynecol Oncol 1990;36:113-118(レベルⅣ)

25) Berchuck A, Rubin SC, Hoskins WJ, Saigo PE, Pierce VK, Lewis JL Jr. Treatment of endometrial stromal tumors. Gynecol Oncol 1990;36:60-65(レベルⅣ)

26) Peters WA 3 rd, Rivkin SE, Smith MR, Tesh DE. Cisplatin and adriamycin combination chemotherapy for uterine stromal sarcoma and mixed mesodermal tumors. Gynecol Oncol 1989;34:323-327(レベルⅢ)

27) Yamawaki T, Shimizu Y, Hasumi K. Treatment of stage Ⅳ “high grade” endometrial stromal sarcoma with ifosfamide, adriamycin, and cisplatin. Gynecol Oncol 1997;64:265-269(レベルⅣ)

28) Weitmann HD, Knocke TH, Kucera H, Pötter R. Radiation therapy in the treatment of endometrial stromal sarcoma. Int J Radiat Oncol Bio Phys 2001;49:739-748(レベルⅢ)


第8章 絨毛性疾患の治療

総 説

絨毛性疾患とは胎盤栄養膜細胞(トロホブラスト)の異常増殖をきたす疾患の総称であり,『絨毛性疾患取扱い規約 第3 版』 1)において,胞状奇胎hydatidiform mole,侵入胞状奇胎(侵入奇胎) invasive mole,絨毛癌choriocarcinoma,胎盤部トロホブラスト腫瘍placental site trophoblastic tumor(PSTT),類上皮性トロホブラスト腫瘍epithelioid trophoblastic tumor(ETT),存続絨毛症persistent trophoblastic disease の6 つに分類されている。本ガイドラインでは胞状奇胎の治療・管理については扱わないが,他の5 つはいずれも化学療法や病巣の摘出手術を必要とし,臨床的に腫瘍として捉えられており,それらの治療について解説する。

侵入奇胎は胞状奇胎絨毛が子宮筋層内へ浸潤したものであり,全胞状奇胎の10〜20%,部分胞状奇胎の2〜4% に続発する。約1 / 3 の症例に肺転移を認める。一方,絨毛癌は全胞状奇胎の1〜2% に続発するとともに,分娩・流産などあらゆる妊娠に続発し得る。病理組織学的には合胞体・細胞性栄養膜細胞類似の異型細胞がtwo cell patternを形成し,中間型栄養膜細胞類似の腫瘍細胞も混在し,出血・壊死を伴って増殖・浸潤する。絨毛形態を認めない点で侵入奇胎と区別される。肺,脳,肝など全身に血行性転移を起こしやすい。

絨毛癌と侵入奇胎はともにhCGという特異的腫瘍マーカーが存在し,化学療法が著効するという共通点を有するが,絨毛癌は侵入奇胎に比べて予後不良であるため,治療開始前に両者を判別し,適切な治療方針と化学療法レジメンを選択することが重要である。本来,両者の鑑別には病理組織学的診断が必要だが,妊孕性温存などの理由から化学療法のみで治療を開始し,組織学的所見が得られない場合が多い。このようにhCG 値の測定や画像検査により,侵入奇胎または絨毛癌などが臨床的に疑われるが,病巣の組織学的確認が得られない場合を存続絨毛症と総称し,臨床的侵入奇胎,臨床的絨毛癌,奇胎後hCG存続症の3つに細分類されている。画像で病巣が確認できる場合には絨毛癌診断スコア(表4)を用いて,合計4 点以下を臨床的侵入奇胎,5 点 以上を臨床的絨毛癌と診断する 1)。胞状奇胎後hCG 値の下降が非順調型であるが,画像で病巣が確認できない場合には奇胎後hCG 存続症と診断する。FIGO 2000 分類 2)では,これらをgestational trophoblastic neoplasia(GTN)と称して包括的に捉え,FIGO staging and risk factor scoring system(表5)を用いて,合計スコア6 点以下をlow risk,7 点以上をhigh risk に分類している。本邦における臨床的侵入奇胎および奇胎後hCG存続症はFIGO 分類のlow risk GTN に,臨床的絨毛癌はhigh risk GTN に概ね相当するが,両者の間で診断が異なる場合は,本邦では絨毛癌診断スコアを優先していることが多い。

表4 絨毛癌診断スコア 1)
スコア
(絨毛癌である可能性)
0
(〜50%)
1
(〜60%)
2
(〜70%)
3
(〜80%)
4
(〜90%)
5
(〜100%)
先行妊娠 胞状奇胎     流産   正期産
潜伏期 〜6カ月
未満
      6 カ月〜
3 年未満
3 年〜
原発病巣 子宮体部
子宮傍結合織
    卵管
卵巣
子宮頸部 骨盤外
転移部位 なし

骨盤内
        骨盤外
(肺を除く)
肺転移巣 直径 〜20 mm
未満
    20〜30 mm
未満
  30 mm〜
大小不同性 なし       あり  
個数 〜20         21〜
hCG 値(mIU / ml) 〜106未満 106〜107
未満
  107    
基礎体温
(月経周期)
不規則・
1相性
(不規則)
        2 相性
(整調)

合計スコアが4 点以下の場合は臨床的侵入奇胎,5 点以上の場合は臨床的絨毛癌と診断する。

  1. [注]1.先行妊娠:直前の妊娠とする。
  2. 2.潜伏期:先行妊娠の終了から診断までの期間とする。
  3. 3.肺転移巣の大小不同性:肺陰影の大小に直径1 cm 以上の差がある場合に大小不同とする。
  4. 4.基礎体温(月経周期):先行妊娠の終了から診断までの期間に少なくとも数カ月以上続いて基礎体温が2 相性を示すか,あるいは規則正しく月経が発来する場合に整調とする。 なお,整調でなくともこの間にhCG がカットオフ値以下であることが数回にわたって確認されていれば5 点を与える。
  5. 5.胞状奇胎娩出後hCG がカットオフ値以下になった後に,新たな妊娠ではなくhCG 値の再上昇を示す場合には5 点を与える。
表5  FIGO2000 staging and risk factor scoring system for gestational trophoblastic neoplasia(GTN) 2)
FIGO Staging
StageⅠ 腫瘍が子宮に限局するもの
Stage Ⅱ 腫瘍が子宮外に及ぶが,付属器,腟,広靱帯内にとどまるもの
Stage Ⅲ 肺転移のあるもの(性器病変の有無にかかわらない)
Stage Ⅳ 肺以外の遠隔転移のあるもの
FIGO Scoring
Score 0 1 2 4
年齢 < 40 ≧ 40
先行妊娠 胞状奇胎 流産 正期産
先行妊娠からの期間(月) < 4 4〜< 7 7〜< 13 ≧ 13
治療前血中hCG(IU/l) <103 103〜 <104 104〜<105 ≧105
腫瘍最大径(cm)(子宮を含む) <3 3〜<5 ≧5
転移部位 脾臓,腎臓 消化管 肝臓,脳
転移個数 1〜4 5〜8 > 8
前化学療法 単剤 2 剤または多剤

合計スコア 6 点以下をlow risk GTN, 7 点以上をhigh risk GTN とする。

絨毛癌および侵入奇胎の化学療法のレジメン選択に関する十分な症例数を満たしたランダム化比較試験は少なく,ほとんどが後方視的研究である。侵入奇胎(low risk GTN)に対する初回治療はメトトレキサートまたはアクチノマイシンD の単剤投与が基本である 3, 4)CQ43)。初回治療による寛解率は60〜90% であるが,その後の治療を含めての生存率は,ほぼ100% である。絨毛癌(high risk GTN)に対してはメトトレキサート,アクチノマイシンD,エトポシドの3 剤を含む多剤併用療法が初回治療として選択され,寛解率は80% 程度であるが 5, 6),二次化学療法のレジメンは確立していない(CQ44)。一方,化学療法抵抗性病変や制御困難な出血などに対して,子宮全摘出術や転移巣の外科的切除が行われる 7)CQ45)。脳転移に対する放射線治療も適応は限定的であるが有用である(CQ46)。これらの化学療法を中心とした集学的治療により,絨毛癌の生存率は86〜91% と報告されているが,肺以外の遠隔転移や初回化学療法抵抗性は予後不良となるリスク因子であり 8),10% 前後の難治性絨毛癌症例に対する治療法の確立は重要な検討課題である。

PSTT およびETT は稀な絨毛性疾患であり,中間型栄養膜細胞類似の腫瘍に分類される 9)。両者とも診断には病理組織学的検査が必要であり,前述のスコアリングによる臨床診断は適用されない。PSTT は胎盤着床部の中間型栄養膜細胞に類似した腫瘍細胞が子宮平滑筋束や平滑筋線維を押し分けるように増殖する像が特徴的で,通常,絨毛形態は存在しない。免疫組織化学的に腫瘍細胞はhPL 陽性,一部にhCG 陽性である。PSTT は化学療法に対する感受性が一般に低く,治療は病巣が子宮に限局した症例では子宮全摘出術が第一選択であり,生存率は90% 以上と良好である 10)CQ47)。子宮外病変や転移を有する症例では手術に加えて多剤併用化学療法が行われているが,生存率は30〜50% と低い 10)。一方,ETT は絨毛膜無毛部の中間型栄養膜細胞に類似する細胞からなり 9),単核の腫瘍細胞が巣状・索状・地図状に増殖し,中央部に硝子様変化や壊死を伴うことが多い。免疫組織化学的にはサイトケラチン陽性で,一部の腫瘍細胞にhPL とhCG が陽性である。30〜50% が子宮頸部に発生し,扁平上皮癌との鑑別を要する。ETT に対しては主に手術療法が行われているが 11),多数の症例を検討した報告はなく治療法は確立していない。

【参考文献】

1) 日本産科婦人科学会,日本病理学会編.絨毛性疾患取扱い規約 第3版.金原出版,東京,2011(規約)

2) FIGO Oncology Committee. FIGO staging for gestational trophob lastic neoplasia 2000. FIGO Oncology Committee. Int J Gynecol Obstet 2002;77:285-287(規約)

3) Alazzam M, Tidy J, Hancock BW, Osborne R. First line chemothe rapy in low risk gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD007102(レベルⅢ)

4) Osborne RJ, Filiaci V, Schink JC, Mannel RS, Alvarez Secord A, Kelley JL, et al. Phase Ⅲ trial of weekly methotrexate or pulsed dactinomycin for low-risk gestational trophoblastic neoplasia:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2011;29:825-831(レベルⅡ)

5) Bower M, Newlands ES, Holden L, Short D, Brock C, Rustin GJ, et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors:results from a cohort of 272 patients. J Clin Oncol 1997;15:2636-2643(レベルⅢ)

6) Matsui H, Suzuka K, Iitsuka Y, Seki K, Sekiya S. Combination chemotherapy with methotrexate, etoposide, and actinomycin D for high-risk gestational trophoblastic tumors. Gynecol Oncol 2000;78:28-31(レベルⅢ)

7) Lurain JR, Singh DK, Schink JC. Role of surgery in the manage ment of high-risk gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med 2006;51:773-776(レベルⅢ)

8) Powles T, Savage PM, Stebbing J, Short D, Young A, Bower M, e t al. A comparison of patients with relapsed and chemo-refractory gestational trophoblastic neoplasia. Br J Cancer 2007;96:732-737(レベルⅢ)

9) Shih IM, Kurman RJ. The pathology of intermediate trophoblastic tumors and tumor-like lesions. Int J Gynecol Pathol 2001;20:31-47(レベルⅢ)

10) Schmid P, Nagai Y, Agarwal R, Hancock B, Savage PM, Sebire NJ, et al. Prognostic markers and long-term outcome of placental-site trophoblastic tumours:a retrospective observational study. Lancet 2009;374:48-55(レベルⅢ)

11) Palmer JE, Macdonald M, Wells M, Hancock BW, Tidy JA. Epithe lioid trophoblastic tumor:a review of the literature. J Reprod Med 2008;53:465-475(レベルⅢ)


CQ 43  
侵入奇胎,臨床的侵入奇胎および奇胎後hCG 存続症に対して推奨される化学療法は?
推奨

メトトレキサートあるいはアクチノマイシンDによる単剤療法が奨められる(グレードB)

【目的】

侵入奇胎,臨床的侵入奇胎および奇胎後hCG 存続症(low risk GTN)に対する化学療法について検討する(レジメンの詳細は本ガイドラインにおける基本事項 III 化学療法参照)。

【解説】

侵入奇胎,臨床的侵入奇胎および奇胎後hCG 存続症(low risk GTN)に対して汎用される抗がん剤はメトトレキサートあるいはアクチノマイシンD の2 剤であり,投与方法の異なる複数のレジメンが存在する。いずれのレジメンを使用しても,初回治療(ファーストライン)あるいは二次治療(セカンドライン)により,ほぼ100% の寛解率を達成することが可能である。このためレジメンの選択は効果,有害事象,利便性,コストの面から施設ごとに設定される傾向にある。

メトトレキサートは1956 年の報告以来,最も汎用される薬剤である。主な有害事象は肝機能障害,口内炎,皮疹であり,骨髄抑制,脱毛,悪心・嘔吐の有害事象は比較的少ない。アクチノマイシンD は1962 年の報告以降汎用され,有害事象は悪心・嘔吐,脱毛,骨髄抑制,血管外漏出による皮膚壊死などである。エトポシドの使用は1979 年に報告され 1),効果はメトトレキサート,アクチノマイシンD と同等あるいはそれ以上とされたが,エトポシド投与後の二次性発がん(白血病)の問題があり,予後良好な侵入奇胎に対する初回化学療法としては原則として使用されていない。

初回化学療法として使用されるレジメンのうち,5-day メトトレキサート療法(0.4 mg / kgを5 日間筋肉内投与)は,国内では最も汎用されており,初回治療による寛解率は60〜85% と報告されている 2-5)。メトトレキサート-ホリナートカルシウム療法は5-day メトトレキサート療法の効果増強と有害事象軽減を目的としてメトトレキサート1 mg / kg をDay 1, 3, 5, 7に筋肉内投与し,Day 2, 4, 6, 8 にホリナートカルシウム(ロイコボリン)0.1 mg / kg を投与する。初回治療による寛解率は67〜88% と報告されている 6-9)。Weeklyメトトレキサート療法は,メトトレキサート30〜40 mg / m2を毎週1 回筋肉内投与で開始し,有害事象がなければ2 週間ごとに増量してもよい 10, 11)。さらに,1 回投与量を増加する治療も試みられているが,初回治療による寛解率は65〜74%程度である 12)。一方,5-day アクチノマイシンD 療法(10μg / kgを5 日間静注)による初回治療寛解率は84〜88% と報告されている 5, 13)。アクチノマイシンD パルス療法は,5-dayアクチノマイシンD 療法の有害事象軽減のためにアクチノマイシンD(40μg / kg または1.25 mg / m2)を2 週間に1 回静注する方法である 14, 15)。2011 年に報告されたランダム化比較試験(GOG174)においては,アクチノマイシンD パルス療法の初回治療寛解率は70% であり,weekly メトトレキサートより有意に高かった 15)

これらのいずれのレジメンによっても20〜30% 程度が薬剤抵抗性あるいは重篤な有害事象のため薬剤変更を必要とし,2〜6% は再発する。化学療法を施行するもhCG 値が上昇する場合,あるいは2〜3 コースで十分なhCG 値の下降が得られない場合に薬剤抵抗性と判定し,投与薬剤あるいは投与法の変更を考慮する必要がある。

セカンドラインのレジメンとしては,ファーストラインがメトトレキサートであればアクチノマイシンD に,アクチノマイシンD であればメトトレキサートに変更する。また,投与法を変更することも考慮すべきと報告されている 16)。メトトレキサート治療後薬剤抵抗性となった38 例をアクチノマイシンD パルス療法で治療し,28 例(74%)が寛解したとの報告がある 17)。さらに,薬剤抵抗性あるいは有害事象のため再度薬剤変更を必要とする場合には,エトポシド単剤療法,エトポシドとアクチノマイシンD の2 剤併用療法 18),あるいは絨毛癌の項(CQ44 参照)で述べる多剤併用療法を施行すべきである。また,寛解後再発した場合も,絨毛癌に対する治療を行う。

追加化学療法に関しては,化学療法によりhCG が正常値に下降した後,1〜3 コース程度の追加化学療法を行うことが一般的である 15, 19)

侵入奇胎においては,ほとんどが化学療法のみで治療されるため,手術療法の役割は少ないが,制御困難な性器出血や腹腔内出血では子宮全摘出術や腫瘍核出術,腟転移切除等の手術療法が必要とされる場合がある。さらに,子宮内に病巣があり,転移のない場合には手術療法により化学療法のコース数を減少できる可能性が示唆されており,挙児希望がない症例では子宮全摘出術を行うこともある 20)。子宮全摘出術を行った場合でも術後の化学療法は必要と考えられている。

【参考文献】

1) Newlands ES, Bagshawe KD. Anti-tumor activity of the epipodophyllin derivative VP16-213(Etoposide:NSC-141540) in gestational choriocarcinoma. Eur J Cancer 1979;16:401-405(レベルⅢ)

2) Wong LC, Choo YC, Ma H K. Methotrexate with citrovorum factor rescue in g estational trophoblastic disease. Am J Obstet Gynecol 1985;152:59-62(レベルⅢ)

3) Soper JT, Clarke-Pearson DL, Berchuck A, Rodriguez G, Hammond CB. 5-day methotrexate for women with metastatic gestational trophoblastic disease. Gynecol Oncol 1994;54:76-79(レベルⅢ)

4) Lurain JR, Elfstrand EP. Single-agent methotrexate chemotherapy for the treatment of nonmetastatic gestational trophoblastic tumors. Am J Obstet Gynecol 1995;172:574-579(レベルⅢ)

5) Matsui H, Iitsuka Y, Seki K, Sekiya S. Comparison of chemotherapies with methotrexate, VP-16 and actinomycin-D in low-risk gestational trophoblastic disease. Gynecol Obstet Invest 1 998;46:5-8(レベルⅢ)

6) Bagshawe KD, Dent J, Newlands ES, Begent RH, Rustin GJ. The role of low-dose methotrexate and folic acid in gestational trophoblastic tumours(GTT) . Br J Obstet Gynaecol 1989;96:795-802(レベルⅢ)

7) Berkowitz RS, Goldstein DP, Bernstein MR. Ten year’s experience with methotrexate and folic acid as primary therapy for gestational trophoblastic disease. Gynecol Oncol 1986;23:111-118(レベルⅢ)

8) McNeish IA, Strickland S, Holden L, Rustin GJ, Foskett M, Sec kl MJ, et al. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease outcome after initial treatment with low-dose methotrexate and folinic acid from 1992 to 2000. J Clin Oncol 2002;20:1838-1844(レベルⅢ)

9) Khan F, Everard J, Ahmed S, Coleman RE, Aitken M, Hancock BW. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease treated with low-dose methotrexate:efficacy, acute and long-term effects. Br J Cancer 2003;89:2197-2201(レベルⅢ)

10) Homesley HD, Blessing JA, Rettenmaier M, Capizzi RL, Major F J, Twiggs LB. Weekly intramuscular methotrexate for nonmetastatic gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 1988;72:413-418(レベルⅢ)

11) Homesley HD, Blessing JA, Schlaerth J, Rettenmaier M, Major FJ. Rapid escalation of weekly intramuscular methotrexate for nonmetastatic gestational trophoblastic disease. A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1990;39:305-308(レベルⅢ)

12) Garrett AP, Garner EO, Goldstein DP, Berkowitz RS. Methotrexate infusion and folic acid as primary therapy for nonmetastatic and low-risk gestational trophoblastic tumors. 15 years of experience. J Reprod Med 2002;47:355-362(レベルⅢ)

13) Goldstein DP, Winig P, Shirley RL. Actinomycin D as initial therapy of gestational trophoblastic disease. A reevaluation. Obstet Gynecol 1972;39:341-345(レベルⅢ)

14) Petrilli ES, Twiggs LB, Blessing JA, Teng NH, Curry S. Singl e-dose actinomycin-D treatment for nonmetastatic gestational trophoblastic disease. A prospect ive phase Ⅱ trial of the Gynecologic Oncology Group. Cancer 1987;60:2173-2176(レベルⅢ)

15) Osborne RJ, Filiaci JL, Schink JC, Mannel RS, Secord AA, Kelley JL, et al. PhaseⅢ trial of weekly methotrexate or pulsed dactinomycin for low-risk gestational trophoblastic neoplasia:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2011;29:825-831(レベルⅡ)

16) Kohorn EI. Is lack of response to single-agent chemotherapy in gestational trophoblastic disease associated with dose scheduling or chemotherapy resistance ? Gynecol Oncol 2002;85:36-39(レベルⅢ)

17) Covens A, Filiaci VL, Burger RA, Osborne R, Chen MD. Phase Ⅱ trial of pulse dactinomycin as salvage therapy for failed low-risk gestational trophoblastic neoplasia. A Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2006;107:1280-1286(レベルⅢ)

18) Dobson LS, Lorigan PC, Coleman RE, Hancock BW. Persistent gestational trophoblastic disease: results of MEA(methotrexate, etoposide and dactinomycin) as first-line chemotherapy in high risk disease and EA(etoposide and dactinomycin) as second-line therapy for low risk disease. Br J Cancer 2000;82:1547-1552(レベルⅢ)

19) Lybol C, Sweep FC, Harvey R, Mitchell H, Short D, Thomas CM, et al. Relapse rates after two versus three consolidation courses of methotrexate in the treat ment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 2012;125:576-579(レベルⅢ)

20) Suzuka K, Matsui H, Iitsuka Y, Yamazawa K, Seki K, Sekiya S. Adjuvant hysterectomy in low-risk gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 2001;97:431-434(レベルⅢ)


CQ 44  
絨毛癌に対して推奨される化学療法は?
推奨

メトトレキサート,アクチノマイシンD,エトポシドを含む多剤併用療法が望ましい(グレードC1)

フローチャート9 参照


【目的】

病理組織学的に診断された絨毛癌および臨床的絨毛癌(high risk GTN)に対する化学療法に関するランダム化比較試験や前方視的研究はこれまでになく,複数の後方視的研究の結果を集積して検討する(レジメンの詳細は本ガイドラインにおける基本事項 III 化学療法)。

【解説】

絨毛癌および臨床的絨毛癌(high risk GTN)に対する治療の中心は化学療法であり,メトトレキサート,アクチノマイシンD,エトポシドの3 剤を含む多剤併用療法が初回治療の第一選択となる。

EMA / CO 療法はエトポシド,メトトレキサート,アクチノマイシンD,シクロホスファミド,ビンクリスチンの5剤 併用療法であり,初回治療として最も汎用されている 1-6)。寛解率は報告全体として80%(71〜88%)であり,20% 程度の症例は薬剤変更を要している。また,再発をきたす症例も6.9〜35% と報告されている。MEA 療法はメトトレキサート,エトポシド,アクチノマイシンD の3 剤併用療法であり,報告により投与量や投与法に若干の違いがあるが,寛解率は報告全体として80%(74〜90%)であり 7-9),治療成績・有害事象発生頻度もEMA / CO 療法と同程度である。

EMA / CO,MEA など多剤併用療法では悪心・嘔吐,脱毛,口内炎,骨髄抑制などの頻度はメトトレキサートやアクチノマイシンD 単剤療法に比較して高頻度にまた重症化することがある。また,エトポシドを含む治療法であるため,若年女性の卵巣機能抑制や二次性発がん(白血病)の可能性も指摘されている。

絨毛癌の化学療法においては,hCG が正常範囲内に下降後,追加化学療法を行うことが必須であり,侵入奇胎に比較して再発率も高いことから,少なくとも3〜4 コース程度の追加化学療法が推奨されている 4, 6, 9)

絨毛癌の20% 前後はEMA / CO 療法,MEA 療法に抵抗性を示し,また治療後再発をきたすこともある。これら難治性絨毛癌に対して,以下に述べる化学療法が推奨されている。

EP / EMA 療法はエトポシド,メトトレキサート,アクチノマイシンD にシスプラチンを加えた4剤併用療法であり,EMA / CO 抵抗性となった34 例を治療し88% が寛解したと報告されている 10)。有害事象としては,Grade 3,Grade 4 の骨髄抑制が60% 以上にみられ,BUN 上昇などの腎毒性も40% 程度で認められている 10)。FA 療法はフルオロウラシルとアクチノマイシンD の2 剤併用療法である。症例数は少ないが,MEA 抵抗性症例10 例中8 例が寛解,有害事象はEP / EMA 療法に比較すると比較的軽微であった 11)

これらの初回および二次化学療法により,絨毛癌全体の生存率は86〜91% と報告されている。二次または三次化学療法としてパクリタキセルとエトポシド,シスプラチンを併用した多剤併用療法(TP / TE 療法) 12)や胚細胞腫瘍に行われるBEP 療法 13)なども試みられているが,化学療法抵抗性症例の予後は依然として不良であり 14),これら難治性絨毛癌に対する治療法の確立は,今後の検討課題である。また,化学療法抵抗性で病巣が確認できれば,手術療法も検討する必要がある(CQ45 参照)。

【参考文献】

1) Bolis G, Bonazzi C, Landoni F, Mangili G, Vergadoro F, Mangioni C. EMA/CO regimen in high-risk gestational trophoblastic tumor(GTT) . Gynecol Oncol 1988;31:439-444(レベルⅢ)

2) Soper JT, Evans AC, Clarke-Pearson DL, Berchuck A, Rodriguez G, Hammond CB. Alternating weekly chemotherapy with etoposide-methotrexate-dactinomycin-cyclophosphamide-vincristine for high-risk gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 1994;83:113-117(レベルⅢ)

3) Quinn M, Murray J, Friedlander N, Steigrad S, Khoo S, Marsden D, et al. EMACO in high risk gestational trophoblastic disease-the Australian experience. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1994;34:90-92(レベルⅢ)

4) Bower M, Newlands ES, Holden L, Short D, Brock C, Rustin GJ, et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors:results from a cohort of 272 patients. J Clin Oncol 1997;15:2636-2643(レベルⅢ)

5) Kim SJ, Bae SN, Kim JH, Kim CJ, Jung JK. Risk factors for the prediction of treatment failure in gestational trophoblastic tumors treated with EMA/CO regimen. Gynecol Oncol 1998;71:247-253(レベルⅢ)

6) Escobar PF, Lurain JR, Singh DK, Bozorgi K, Fishman DA. Treat ment of high-risk gestational trophoblastic neoplasia with etoposide, methotrexate, actinomyc in D, cyclophosphamide, and vincristine chemotherapy. Gynecol Oncol 2003;91:552-557(レベルⅢ)

7) Soto-Wright V, Goldstein DP, Bernstein MR, Berkowitz RS. The management of gestational trophoblastic tumors with etoposide, methotrexate, and actinomycin D. Gynecol Oncol 1997;64:156-159(レベルⅢ)

8) Matsui H, Suzuka K, Iitsuka Y, Seki K, Sekiya S. Combination chemotherapy with methotrexate, etoposide, and actinomycin D for high-risk gestational trophoblastic tumors. Gynecol Oncol 2000;78:28-31(レベルⅢ)

9) Dobson LS, Lorigan PC, Coleman RE, Hancock BW. Persistent gestational trophoblastic disease:results of MEA(methotrexate, etoposide and dactinomycin) as first-line chemotherapy in high risk disease and EA(etoposide and dactinomycin) as second-line therapy for low risk disease. Br J Cancer 2000;82:1547-1552(レベルⅢ)

10) Newlands ES, Mulholland PJ, Holden L, Seckl MJ, Rustin GJ. E toposide and cisplatin/etoposide, methotrexate, and actinomycin D(EMA) chemotherapy for patients with high-risk gestational trophoblastic tumors refractory to EMA/cyclophosphamide and vincristine chemotherapy and patients presenting with metastatic placental site trophoblastic tumors. J Clin Oncol 2000;18:854-859(レベルⅢ)

11) Matsui H, Suzuka K, Iitsuka Y, Yamazawa K, Tanaka N, Mitsuhashi A, et al. Salvage combination chemotherapy with 5-fluorouracil and actinomycin D for refractory high-risk gestational trophoblastic tumor. Cancer 2002;95:1051-1054(レベルⅢ)

12) Wang J, Short D, Sebire NJ, Lindsay I, Newlands ES, Schmid P , et al. Salvage chemotherapy of relapsed or high-risk gestational trophoblastic neoplasia(GTN) with paclitaxel/cisplatin alternating with paclitaxel/etoposide(TP / TE) . Ann Oncol 2008;19:1578-1583(レベルⅢ)

13) Lurain JR, Nejad B. Secondary chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 2005;97:618-623(レベルⅢ)

14) Powles T, Savage PM, Stebbing J, Short D, Young A, Bower M, et al. A comparison of patients with relapsed and chemo-refractory gestational trophoblastic neoplasia. Br J Cancer 2007;96:732-737(レベルⅢ)


CQ 45  
絨毛癌に対する手術療法の適応は?
推奨

①化学療法抵抗性の子宮病巣や転移病巣に対して,手術療法も考慮される(グレードC1)

②出血の制御が困難な子宮病巣,あるいは脳圧亢進症状を伴う脳転移に対しては,手術療法も考慮される(グレードC1)

フローチャート9 参照


【目的】

絨毛癌に対する手術療法に関する報告は少なく,これまで後方視的研究のみである。絨毛癌に対する手術療法について,子宮全摘出術,肺転移巣摘出術および開頭術を中心に,その適応を検討する。

【解説】

絨毛癌の治療は化学療法が中心であり,その初回治療による寛解率は80% 前後と高い。このため,手術療法の適応は限定的である。しかしながら,化学療法に抵抗性の病巣が存在する場合や,制御困難な出血,脳圧亢進による意識障害など救命を必要とする場合には手術療法も考慮される。

子宮全摘出術が施行された絨毛性疾患62 例の解析 1)では,その適応は初回治療(多量の子宮出血症例,選択的治療症例)および化学療法の二次的治療(化学療法抵抗性症例,化学療法に伴う多量出血症例)がそれぞれ50% の頻度であった。最近では化学療法の進歩により子宮全摘出術の頻度は減少しているが 2),化学療法抵抗性病変の存在や制御困難な多量の子宮出血を呈する症例には有用な治療の選択肢である 3, 4)。その他にも妊孕性温存希望のない症例の子宮病巣に対する選択的初回治療や腫瘍進展による子宮破裂・穿孔に伴う腹腔内出血なども子宮全摘出術の適応と考えられる。子宮病巣の腫瘍核出術は,子宮破裂・穿孔に伴う出血に対して妊孕性温存のために施行する場合がある。子宮摘出群の寛解率は83〜94% と化学療法と同等であるが 1, 3-5),手術症例の48〜84% では術後に化学療法が施行されており 1, 4, 5),子宮全摘出術後の化学療法は必要である。

絨毛癌の肺転移病巣に対する手術療法は,下記に示す条件を満たす場合に考慮される 6, 7)。①手術可能症例である,②子宮病変が制御可能である,③他の転移巣がない,④片肺の孤立性病巣である,⑤術前hCG 値が1,000〜1,500 mIU / ml 以下である。これらの条件を満たした場合の寛解率は90% 以上であったと報告されている。肺転移に対する手術が施行された62 例の検討 8)では,化学療法抵抗性あるいは再発の肺転移で,局所病変である症例が適応となると報告されている。しかしながら,術前に4 レジメンないしは13 コース以上の化学療法が施行された肺転移症例では予後不良であった 8)。なお,化学療法にてhCG が正常値化し寛解した後に,画像上残存する肺病変に対する手術療法は不要とされている 9)

絨毛癌の脳転移に対する開頭術は,意識障害などの脳圧亢進症状や重篤な神経症状がある場合に,化学療法に先行もしくは並行して行われる 10, 11)。脳転移をきたした症例の開頭術の頻度は16〜75% である 11-13)。脳転移を認めたhigh risk GTN 39 症例の解析では,転移巣が脳表面に局在する単一の腫瘍であった10 例(26%)に開頭術が施行され,化学療法開始直後の脳出血のリスクを軽減する目的による選択的な脳転移巣摘出術が有用である可能性が示されている 12)。一方,脳の深部の病変で手術困難な症例に対しては,定位手術的照射(stereotactic radiosurgery)が有効であった 12)。開頭術または定位手術的照射の早期介入により,全脳照射や髄腔内化学療法を回避できることが報告されている 13)CQ46 参照)。

腟転移や肝転移あるいは他の遠隔転移(脾,腎,腸管など)に対する手術療法の適応は,肺転移や脳転移と同様に,多量出血を認める場合や化学療法抵抗性の場合である。近年,血管塞栓術などの進歩に伴い,手術療法の適応はより限定的となっている 14, 15)。子宮病巣ならびに腟転移病巣からの多量出血に対し血管塞栓術を施行したGTN 8 症例の報告では,内腸骨動脈および子宮動脈の塞栓術が施行され,成功率は75% であった 14)

【参考文献】

1) Alazzam M, Hancock BW, Tidy J. Role of hysterectomy in managi ng persistent gestational trophoblastic disease. J Reprod Med 2008;53:519-524(レベルⅢ)

2) Goto S, Ino K, Mitsui T, Kikkawa F, Suzuki T, Nomura S, et al . Survival rates of patients with choriocarcinoma treated with chemotherapy without hysterectomy:effects of anticancer agents on subsequent births. Gynecol Oncol 2004;93:529-535(レベルⅢ)

3) Lurain JR, Singh DK, Schink JC. Role of surgery in the manage ment of high-risk gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med 2006;51:773-776(レベルⅢ)

4) Clark RM, Nevadunsky NS, Ghosh S, Goldstein DP, Berkowitz RS. The evolving role of hysterectomy in gestational trophoblastic neoplasia at the New England Trophoblastic Disease Center. J Reprod Med 2010;55:194-198(レベルⅢ)

5) Doumplis D, Al-Khatib K, Sieunarine K, Lindsay I, Seckl M, Bridges J, et al. A review of the management by hysterectomy of 25 cases of gestational trophoblastic tumours from March 1993 to January 2006. BJOG 2007;114:1168-1171(レベルⅢ)

6) Tomoda Y, Arii Y, Kaseki S, Asai Y, Goto S, Suzuki T, et al. Surgical indications for resection in pulmonary metastasis of choriocarcinoma. Cancer 1980;46:2723-2730(レベルⅢ)

7) Fleming EL, Garrett L, Growdon WB, Callahan M, Nevadunsky N, Ghosh S, et al. The changing role of thoracotomy in gestational trophoblastic neoplasia at the New England Trophoblastic Disease Center. J Reprod Med 2008;53:493-498(レベルⅢ)

8) Cao Y, Xiang Y, Feng F, Wan X, Yang X. Surgical resection in the management of pulmonary metastatic disease of gestational trophoblastic neoplasia. Int J Gynecol Cancer 2009;19:798-801(レベルⅢ)

9) Powles T, Savage P, Short D, Young A, Pappin C, Seckl MJ. Res idual lung lesions after completion of chemotherapy for gestational trophoblastic neoplasia:should we operate ? Br J Cancer 2006;94:51-54(レベルⅢ)

10) Ishizuka T, Tomoda Y, Kaseki S, Goto S, Hara T, Kobayashi T. Intracranial metastasis of choriocarcinoma. A clinicopathologic study. Cancer 1983;52:1896-1903(レベルⅢ)

11) Evans AC Jr, Soper JT, Clarke-Pearson DL, Berchuck A, Rodriguez GC, Hammond CB. Gestational trophoblastic disease metastatic to the central nervous system. Gynecol Oncol 1995;59:226-230(レベルⅢ)

12) Newlands ES, Holden L, Seckl MJ, McNeish I, Strickland S, Ru stin GJ. Management of brain metastases in patients with high-risk gestational trophoblastic tumors. J Reprod Med 2002;47:465-471(レベルⅢ)

13) Soper JT, Spillman M, Sampson JH, Kirkpatrick JP, Wolf JK, C larke-Pearson DL. High-risk gestational trophoblastic neoplasia with brain metastases:indiv idualized multidisciplinary therapy in the management of four patients. Gynecol Oncol 2007;104:691-694(レベルⅢ)

14) Keepanasseril A, Suri V, Prasad GR, Gupta V, Bagga R, Aggarw al N, et al. Management of massive hemorrhage in patients with gestational trophoblastic n eoplasia by angiographic embolization:a safer alternative. J Reprod Med 2011;56:235-240(レベルⅢ)

15) Lok CA, Reekers JA, Westermann AM, Van der Velden J. Embolization for hemorrhage of liver metastases from choriocarcinoma. Gynecol Oncol 2005;98:506-509(レベルⅢ)


CQ 46  
絨毛癌に対する放射線治療の適応は?
推奨

脳転移に対して,全脳照射や定位手術的照射も考慮される(グレードC1)

フローチャート9 参照


【目的】

絨毛癌に対する放射線治療の適応について,脳転移を中心に検討する。

【解説】

絨毛癌の脳転移の頻度は10% 程度であり,予後不良因子の一つである 1, 2)。絨毛癌の脳転移巣は血行が豊富であることから,神経学的機能障害や治療早期の急死につながる脳出血をきたしやすい。近年,脳転移に対しては多剤併用化学療法を中心に,手術療法や放射線治療などを組み合わせた集学的治療が施行されている。

脳転移に対する全脳照射は,出血の予防および脳転移再発の予防に一定の効果があり,以前より多剤併用化学療法と同時に施行されてきたが,その寛解率は44〜67% と必ずしも良好な成績とはいえない 2-5)。しかしながら,全脳照射施行例では,多剤併用化学療法に含まれる髄腔内メトトレキサート投与が不要であり,開頭術施行の頻度も低いことが利点であると報告されている。一方,全脳照射を含む治療後に寛解した胚細胞腫瘍患者に,高頻度に重篤な遅発性脳神経毒性が平均72 カ月後(9〜228 カ月)に認められることが報告された 6)。絨毛癌脳転移症例の生存率は75% 程度であることから 7),近年,脳転移を有する絨毛癌においても,寛解が見込める症例においては,全脳照射は回避される傾向にある。脳転移を有するGTN 39 症例に関する後方視的検討では,髄腔内メトトレキサート投与を含む多剤併用化学療法を中心とした集学的治療により寛解率は80% と良好であった 1)。本報告では開頭術が10 例(26%)に,定位手術的照射(stereotactic radiosurgery)が1 例に施行されたが,全脳照射は施行されなかった。ただし,髄腔内メトトレキサート投与に関しては国内では治療実績が乏しく,一般的治療として奨められない。脳転移症例に対しては,その個数やサイズ,場所,症状の有無等に基づき,化学療法に加えて,必要に応じて開頭術と放射線治療を含む個別化した集学的治療が有効であると報告されている 7)

絨毛癌において,脳転移以外の病巣に対する放射線治療の有効性を示すエビデンスは認められない。

【参考文献】

1) Newlands ES, Holden L, Seckl MJ, McNeish I, Strickland S, Rus tin GJ. Management of brain metastases in patients with high-risk gestational trophoblastic tumors. J Reprod Med 2002;47:465-471(レベルⅢ)

2) Evans AC Jr, Soper JT, Clarke-Pearson DL, Berchuck A, Rodriguez GC, Hammond CB. Gestational trophoblastic disease metastatic to the central nervous system. Gynecol Oncol 1995;59:226-230(レベルⅢ)

3) Yordan EL Jr, Schlaerth J, Gaddis O, Morrow CP. Radiation the rapy in the management of gestational choriocarcinoma metastatic to the central nervous s ystem. Obstet Gynecol. 1987;69:627-630(レベルⅢ)

4) Small W Jr, Lurain JR, Shetty RM, Huang CF, Applegate GL, Bra nd WN. Gestational trophoblastic disease metastatic to the brain. Radiology 1996;200:277-280(レベルⅢ)

5) Altintaş A, Vardar MA. Central nervous system involvement in gestational trophoblastic neoplasia. Eur J Gynaecol Oncol 2001;22:154-156(レベルⅢ)

6) Doyle DM, Einhorn LH. Delayed effects of whole brain radiotherapy in germ cell tumor patients with central nervous system metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:1361-1364(レベルⅢ)

7) Soper JT, Spillman M, Sampson JH, Kirkpatrick JP, Wolf JK, Clarke-Pearson DL. High-risk gestational trophoblastic neoplasia with brain metastases:individualized multidisciplinary therapy in the management of four patients. Gynecol Oncol 2007;104:691-694(レベルⅢ)


CQ 47  
PSTT・ETTに対して推奨される治療法は?
推奨

①病巣が子宮に限局した症例に対しては,子宮全摘出術が望ましい(グレードC1)

②転移のある症例では,子宮全摘出術を含む手術療法および化学療法の併用が望ましい(グレードC1)

【目的】

絨毛性疾患の中では,比較的新しく稀な疾患であるPSTT およびETT に関する十分な症例数を満たした報告は少ないが,後方視的にその治療法を検討する。

【解説】

PSTT およびETT は中間型栄養膜細胞類似の稀な腫瘍であり,両者とも診断には病理組織学的検査が必要である。臨床所見としては,血中hCG は比較的低値であるが,画像検査や臨床経過においては絨毛癌や侵入奇胎,あるいは過大着床部や胎盤遺残などの非腫瘍性病変とも類似していることがあり,子宮全摘出術後に初めて本疾患と診断されることもある。本項では,子宮内掻爬物や切除された原発病巣・転移病巣の病理組織学的所見などから,PSTT あるいはETT と診断された場合の治療について検討する。

両者とも絨毛癌や侵入奇胎と比較して,一般に化学療法の感受性は低く,手術療法が治療の中心となる。

PSTT 62 例の後方視的検討 1)では,34 例(55%)がⅠ期であり,このうち手術療法(子宮全摘出術)のみを施行した17 例と,手術に化学療法を併用した16 例では,10 年生存率は91% と93% で差を認めなかった。すなわち,術後化学療法の有効性を示すエビデンスは認めなかった。他の報告 2)においても,Ⅰ期で手術療法のみを行った34 例中32 例は無病生存を認めている。これらの結果より,Ⅰ期に対しては子宮全摘出術が推奨される。

一方,子宮外病変や転移を有するⅡ〜Ⅳ期の症例においては,手術と化学療法を併用した17 例中再発は6 例(35%)であったのに対して,手術のみでは3 例中再発は2 例(67%),化学療法のみを施行した8 例で長期生存できたのは2 例のみであった 1)。PSTT の化学療法に対する感受性は絨毛癌や侵入奇胎のように高くはなく,また,一定の評価が得られていないが,Ⅱ期以上の症例に対しては有効である可能性が示唆されている。化学療法のレジメンは,絨毛癌に使用されるEMA / CO療法あるいはEP / EMA 療法(CQ44 参照)が用いられた報告が多いが 1-3),レジメンを詳細に比較検討した報告は認めない。

妊孕性温存のために子宮内容除去術や子宮部分切除術を施行し,化学療法を併用して治癒した報告も認めるが,子宮温存療法としては確立していない 2, 4)。リンパ節転移を3.2〜5.9% に認める 1, 5)が,後腹膜リンパ節郭清の有効性は検討されていない。

ETT はPSTT よりさらに稀な疾患であり報告も少ない。単一施設からの報告は14 例の解析 6)が最大である。病変が子宮に限局し予後が明らかな10 例において子宮全摘出術を行った8 例は全て治癒し,子宮内容除去術と化学療法を併用した1 例のみが再発を認めた。同様に1989 年以降の報告を集積した52 例についての検討 7)においては,Ⅰ期の29 例における生存率は手術療法のみでは93%,手術と化学療法の併用では92% と差を認めなかった。すなわち,Ⅰ期症例に対する子宮全摘出術の有用性を示唆している。Ⅱ〜Ⅳ期の23 例では,2 例を除いて手術と化学療法を併用しており,死亡はⅢ期の1 例とⅣ期の4 例の計5 例であった。化学療法はEMA / CO療法あるいはEP / EMA 療法が用いられた報告が多いが,PSTT と同様,レジメンを詳細に比較検討した報告は認めない 7, 8)

【参考文献】

1) Schmid P, Nagai Y, Agarwal R, Hancock B, Savage PM, Sebire NJ, et al. Prognostic markers and long-term outcome of placental-site trophoblastic tumours:a retrospective observational study. Lancet 2009;374:48-55(レベルⅢ)

2) Baergen RN, Rutgers JL, Young RH, Osann K, Scully RE. Placent al site trophoblastic tumor:a study of 55 cases and review of the literature emphasizing fact ors of prognostic significance. Gynecol Oncol 2006;100:511-520(レベルⅢ)

3) Newlands ES, Mulholland PJ, Holden L, Seckl MJ, Rustin GJ. Et oposide and cisplatin/etoposide, methotrexate, and actinomycin D(EMA) chemotherapy for patients with high-risk gestational trophoblastic tumors refractory to EMA/cyclophosphamide and vincristine chemotherapy and patients presenting with metastatic placental site trophoblastic tumors. J Clin Oncol 2000;18:854-859(レベルⅢ)

4) Saso S, Haddad J, Ellis P, Lindsay I, Sebire N, McIndoe A, et al. Placental site trophoblastic tumours and the concept of fertility preservation. BJOG 2012;119:369-374(レベルⅢ)

5) Lan C, Li Y, He J, Liu J. Placental site trophoblastic tumor:lymphatic spread and possible target markers. Gynecol Oncol 2010;116:430-437(レベルⅢ)

6) Shih IM, Kurman RJ. Epithelioid trophoblastic tumor:a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma. Am J Surg Pathol 1998;22:1393-1403(レベルⅢ)

7) Palmer JE, Macdonald M, Wells M, Hancock BW, Tidy JA. Epithelioid trophoblastic tumor:a review of the literature. J Reprod Med 2008;53:465-475(レベルⅢ)

8) Shen X, Xiang Y, Guo L, Ren T, Feng F, Wan X, et al. Analysis of clinicopathologic prognostic factors in 9 patients with epithelioid trophoblastic tumor. Int J Gynecol Cancer 2011;21:1124-1130(レベルⅢ)


CQ 48  
hCG 低単位持続例の取り扱いは?
推奨

胞状奇胎を含むあらゆる妊娠後あるいは絨毛性疾患治療後に,病巣は検出されないが,低単位のreal hCG が長期間持続する場合は,厳重な経過観察を行うことが望ましい(グレードC1)

【目的】

胞状奇胎を含む全ての妊娠後や絨毛性疾患治療後に,血中または尿中のhCG が検出されるが,新しい妊娠ではなく,画像上,腫瘍性病変が検出されない場合の対処法について検討する。

【解説】

胞状奇胎娩出術後は定期的(1〜2 週間隔)に血中hCG を測定し,本邦においては5 週1,000 mIU / ml,8 週100 mIU / ml,24 週カットオフ値の3 点を結ぶ判別線 1)を用いて管理する(原則として,mIU / ml 表示のhCG測定法を使用する)。hCG 値が経過非順調型で,画像検査により病巣が確認できない場合は奇胎後hCG存続症と診断され,侵入奇胎と同様の化学療法(CQ43 参照)が奨められる。しかし,6 カ月経過後にhCG がカットオフ値に至らない症例でも自然寛解が期待できる可能性が示されている。4,257 例の胞状奇胎の検討において,奇胎娩出後24 週以降に28 例が化学療法を要したが,一方で自然寛解症例が17 例あったと報告されている 2)。別の後方視的研究では,胞状奇胎娩出後6 カ月の時点においてもhCG が検出される76 例について検討し,65 例は経過観察のみでカットオフ値に至っている 3)。また,経過観察のみで寛解した群は化学療法が必要となった群に比較して,hCG の中央値が有意に低かった(13 mIU/ml vs. 157 mIU/ml) 3)。以上より,胞状奇胎娩出後のhCG 値が24 週までにカットオフ値に至らない経過非順調型の症例でも,病巣が検出されず,hCG 値が低値で自然下降を認めている場合には,経過観察をすることも考慮できる方法である。

胞状奇胎を含む全ての妊娠後あるいはGTN 治療後に,低単位のhCG が増加することなく持続するが,画像検査により病巣が確認されない症例では,まずは下垂体性hCG およびfalse-positive(phantom) hCGとの鑑別が必要である。下垂体性hCG は,閉経や化学療法による卵巣機能抑制に伴い上昇するが,エストロゲンとプロゲステロンの合剤投与により抑制される 1)。False-positive hCG は,hCG 測定に用いる抗体と誤って結合する血清中の抗体が原因で検出されるが,同一検体を別のキットで測定した場合に両者間に5 倍以上の測定値の差があり,また尿中hCG を測定するとhCG が検出されないことがある 1)。これらの鑑別を行った後,両者とも否定された場合にreal hCG と診断する。低単位のreal hCG の検出が3 カ月以上にわたって持続する状態を,絨毛癌やPSTT の前癌状態(非活動的な状態)の可能性が考えられる症候群として“quiescent GTD” と称することが提唱された 4-6)。Quiescent GTD の6〜22% の症例において,0.25〜4 年後にhCG の上昇や病巣が確認でき,PSTT やGTN として治療を行った後,hCGの正常化を認めたとの報告がある 4-7)

低単位real hCG 持続症例に対する検査法や経過観察方法としては,超音波カラードプラおよび骨盤MRI による子宮・付属器病変の有無,および胸腹部CT,頭部MRI による病変の有無を確認し,病変が検出できなかった場合にはquiescent GTD と診断する。その後は定期的なhCG 測定(1 回/ 1〜2 カ月)による厳重な経過観察を行うことが推奨され,むやみな化学療法や手術は控え,少なくとも2 種類の検査法によりhCG 上昇を連続して認めた場合あるいは画像による病巣検出ができた場合にのみ治療を行うことが提案されている 8)。しかし,quiescent GTD の病態や管理・治療法についてはエビデンスが確立しておらず,本邦での取り扱いについては今後の検討課題である。

【参考文献】

1) 日本産科婦人科学会, 日本病理学会編. 絨毛性疾患取扱い規約 第3 版. 金原出版, 東京, 2011;26-29(規約)

2) Gillespie AM, Kumar S, Hancock BW. Treatment of persistent trophoblastic disease later than 6 months after diagnosis of molar pregnancy. Br J Cancer 2000;82:1393-1395(レベルⅢ)

3) Agarwal R, Teoh S, Short D, Harvey R, Savage PM, Seckl MJ. Chemotherapy and human chorionic gonadotropin concentrations 6 months after uterine evacuation of molar pregnancy:a retrospective cohort study. Lancet 2012;379:130-135(レベルⅢ)

4) Khanlian SA, Smith HO, Cole LA. Persistent low levels of human chorionic gonadotropin:a premalignant gestational trophoblastic disease. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1254-1259(レベルⅢ)

5) Cole LA, Khanlian SA. Inappropriate management of women with persistent low hCG results. J Reprod Med 2004;49:423-432(レベルⅢ)

6) Cole LA, Khanlian SA, Giddings A, Butler SA, Muller CY, Hammond C, et al. Gestational trophoblastic diseases:4. presentation with persistent low positive human chorionic gonadotropin test results. Gynecol Oncol 2006;102:165-172(レベルⅢ)

7) Cole LA, Butler SA, Khanlian SA, Giddings A, Muller CY, Seckl MJ, et al. Gestational trophoblastic diseases:2. hyperglycosylated hCG as a reliable marker of active neoplasia. Gynecol Oncol 2006;102:151-159(レベルⅢ)

8) Kohorn EI. What we know about low-level hCG:definition, classification and management. J Reprod Med 2004;49:433-437(レベルⅣ)

第2章 初回治療(特殊組織型を含む)〜第4章 治療後の経過観察はこちら