精巣腫瘍 〜診療ガイドライン

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目次:


CQ 1

精巣腫瘍にはどのような危険因子があるか?


推奨
精巣腫瘍の家族歴,停留精巣,反対側の精巣腫瘍の既往は,精巣腫瘍の危険因子である。不妊症・精液検査異常もリスクになる。早産・低体重児・未熟児,牛乳・チーズの摂取,高身長なども危険因子の可能性がある。
【解 説】

精巣腫瘍は多くの西洋諸国において,20 世紀半ばから発生率が増加しているが,精巣腫瘍の疫学は明確にはなっていない。精巣腫瘍の発生には,遺伝的因子と環境因子が関わっており,人種における発生率の差異,家族性発生,エストロゲンなど,胎内ホルモン環境や母親の喫煙など胎児期における影響,未熟児や低体重児・停留精巣や環境ホルモン被曝など,出生から思春期における影響など多くの因子が関わっている1-3)

精巣腫瘍の家族性発生では,父親が精巣腫瘍であれば4 倍のリスク,兄弟が精巣腫瘍であれば8 倍のリスクがあり,兄弟では環境因子も共有するため様々な因子が加わると,10 倍以上のリスクがあるとされている1)。一方,家族性発生例における遺伝子解析の結果からは,精巣腫瘍の発生には単一の遺伝子だけではなく,複数の遺伝子が関わることが示唆されている4)。また,両側発生例の研究から,反対側の精巣腫瘍のリスクは25 倍になるとの報告もある2)。精細管内悪性胚細胞腫(精細管上皮内癌:CIS)は5 年以内に50%が精巣腫瘍になるとの報告があり,思春期にCIS を有する場合,ほぼ全例で精巣腫瘍を発症するとの考えもある3)

停留精巣に関しては多くの報告があり,確立した危険因子とされている1-3, 5)。21 の研究をまとめると,4.8 倍のリスクになるとの報告2),2-4 倍のリスク・5-10 倍のリスクになるとの報告3),手術の時期が遅くなるとリスクが高くなるとの報告1)などがある。スウェーデンの多数例での解析では,精巣固定術を13 歳未満で施行した場合はリスクが2.23 倍になるのに対し,13 歳以上で施行した場合は5.40 倍になると報告されている6)。さらに,停留精巣があるとリスクが3.71 倍,尿道下裂があるとリスクが2.13 倍になるとの報告もある7)

また,不妊症や精液検査所見の異常と精巣腫瘍の関連も報告されている8, 9)。不妊症と診断された場合はリスクが2.4 倍との報告9),精液検査に異常のある不妊症の男性は20 倍のリスクがあるとの報告もある8)。また,妊孕性低下(subfertility)は精巣腫瘍のリスクが1.68 倍との報告もある10)

出生前あるいは周産期の因子として,エストロゲンなど胎内のホルモン環境の関与が考えられ,母親の年齢,妊娠期間中の悪心(つわり)の程度,妊娠期間中の出血,母親の喫煙,妊娠期間の長さ,出生児の体重,新生児黄疸などがある1-3, 11)。母親の年齢が15-19 歳の場合はリスクが約2 倍になり,低体重児(2,500 g 未満)または2 週間以上早く出産した場合,母親が妊娠12 カ月前に避妊薬を内服していた場合もリスクがやや高くなる11)。超早産(22-29 週)ではリスクが3.95 倍との報告もある12)。一方,北欧各国の疫学調査から,母親の喫煙率と精巣腫瘍の発生率が相関していたが,その後の研究からは明確な関連はみられなかったと報告されている13, 14)

食事や体格との関連の報告もある15-17)。チーズ,牛乳,ガラクトースを多く摂取するとリスクが高くなる16),身長が高いと精巣腫瘍のリスクが高くなり,小児期の栄養状態が関連する17),高身長は有意なリスク18)と報告されている。

本邦においても,精巣腫瘍患者に停留精巣・尿道下裂・腹膜鞘状突起の不完全閉鎖などの有意な頻度の合併症がみられ,停留精巣・周産期因子・家族因子が危険因子になるかもしれないとの報告がある19)

【文献】

1)Richiardi L, Pettersson A, Akre O. Genetic and environmental risk factors for testicular cancer. Int J Androl. 2007;30(4):230-40.(Ⅵ)

2) Dieckmann, KP, Pichlmeier U. Clinical epidemiology of testicular germ cell tumors. World J Urol. 2004;22:2-14.(Ⅵ)

3) Garner MJ, Turner MC, Ghadirian P, et al. Epidemiology of testicular cancer:an overview. Int J Cancer. 2005;116:331-9.(Ⅵ)

4) Crockford GP, Linger R, Hockley S, et al. Genome-wide linkage screen for testicular germ cell tumour susceptibility loci. Hum Mol Genet. 2006;15:443-51.(Ⅴ)

5) McGlynn KA, Graubard BI, Klebanoff MA, et al. Risk factors for cryptorchism among populations at differing risks of testicular cancer. Int J Epidemiol. 2006;35(3):787-95.(Ⅳb)

6) Pettersson A, Richiardi L, Nordenskjold A, et al. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med. 2007;356:1835-41.(Ⅳa)

7) Schnack TH, Poulsen G, Myrup C, et al. Familial coaggregation of cryptorchidism, hypospadias, and testicular germ cell cancer:a nationwide cohort study. J Natl Cancer Inst. 2010;102:187-92.(Ⅳa)

8) Raman JD, Nobert CF, Goldstein M. Increased incidence of testicular cancer in men presenting with infertility and abnormal semen analysis. J Urol. 2005;174(5):1819-22.(Ⅳb)

9) Doria-Rose VP, Biggs ML, Weiss NS. Subfertility and the risk of testicular germ cell tumors(United States). Cancer Causes Control. 2005;16(6):651-6.(Ⅳb)

10) Peng X, Zeng X, Peng S, et al. The association risk of male subfertility and testicular cancer:a systematic review. PLoS One. 2009;4(5):e5591. doi:10.1371/journal. pone. 0005591. Epub 2009 May 18.(Ⅵ)

11) Coupland CA, Forman D, Chilvers CE, et al. Maternal risk factors for testicular cancer:a population-based case-control study(UK). Cancer Causes Control. 2004;15(3):277-83.(Ⅳb)

12) Crump C, Sundquist K, Winkleby MA, et al. Gestational age at birth and risk of testicular cancer. Int J Cancer. 2012;131:446-51.(Ⅳa)

13) Pettersson, A., Kaijser, M., Richiardi, L., et al. Women smoking and testicular cancer:one epidemic causing another?. Int J Cancer. 2004;109:941-4.(Ⅳa)

14) Pettersson, A., Akre, O., Richiardi, et al. Maternal smoking and the epidemic of testicular cancer:a nested case-control cancer. Int J Cancer. 2007;120:2044-6.(Ⅳb)

15) Garner MJ, Birkett NJ, Johnson KC, et al. Dietary risk factors for testicular carcinoma. Int J Cancer. 2003;106(6):934-41.(Ⅳb)

16) Stang A, Ahrens W, Baumgardt-Elms C, et al. Adolescent milk fat and galactose consumption and testicular germ cell cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15:2189-95.(Ⅳb)

17) Dieckmann KP, Pichlmeier U. Is risk of testicular cancer related to body size?. Eur Urol. 2002;42:564-9.(Ⅳb)

18) McGlynn KA, Sakoda LC, Rubertone MV, et al. Body size, dairy consumption, puberty, and risk of testicular germ cell tumors. Am J Epidemiol. 2007;165:355-63.(Ⅳb)

19) Kanto S, Hiramatsu M, Suzuki K, et al. Risk factors in past histories and familial episodes related to development of testicular germ cell tumor. Int J Urol. 2004;11:640-6.(Ⅳb)


CQ 2

精巣腫瘍の原発巣の診断において,どのような画像検査法が推奨されるか?


推奨グレード

A
超音波検査は原発巣の診断に極めて有用である。局所の血流が評価可能なカラードップラー超音波検査が有用である。

推奨グレード

B
超音波検査以外では,MRI も有用である。
【解 説】

陰囊部超音波検査*は精巣腫瘍の初期診断に有用であり,腫瘍の多くは低エコー領域として検出される1)。精巣腫瘍の多くは悪性であり,カラードップラー超音波検査ならびにMRI は,充実性の悪性腫瘍における高いvascularity を検出することが可能である2-5)。表皮囊胞(epidermal cyst)の特徴として,超音波検査で渦巻き状あるいは同心円状をなす高エコー領域と低エコー領域の特徴的な層状構造3)を示し,MRI ではT2 低信号で造影効果のない被膜とほぼ均一なT2 高信号領域4)が挙げられる。

近年,組織の硬度を判定するためにreal time sonoelastography が陰囊にも使われている。まだ単独での評価は難しく,カラードップラー超音波検査を併せて行うことで診断率を上げている6, 7)

*検査には7.5MHz のプローブを用いる。

【文献】

1)Dohle GR, Schröder FH. Ultrasonographic assessment of the scrotum. Lancet. 2000;356(9242):1625-6.(Ⅳ)

2) Howlett DC, Marchbank ND, Sallomi DF. Pictorial review. Ultrasound of the testis. Clin Radiol. 2000;55(8):595-601.(Ⅳ)

3) Basu S, Howlett DC. High-resolution ultrasound in the evaluation of the nonacute testis. Abdom Imaging. 2001;26(4):425-32.(Ⅳ)

4) Watanabe Y, Dohke M, Ohkubo K, et al. Scrotal disorders:evaluation of testicular enhancement patterns at dynamic contrast-enhanced subtraction MR imaging. Radiology. 2000;217(1):219-27.(Ⅳ)

5) Tsili AC, Argyropoulou MI, Giannakis D, et al. MRI in the characterization and local staging of testicular neoplasms. AJR Am J Roentgenol. 2010;194(3):682-9.(Ⅲ)

6) Goddi A, Sacchi A, Magistretti G, et al. Real-time tissue elastography for testicular lesion assessment. Eur Radiol. 2012;22(4):721-30.(Ⅲ)

7) Aigner F, De Zordo T, Pallwein-Prettner L, et al. Real-time sonoelastography for the evaluation of testicular lesions. Radiology. 2012;263(2):584-9.(Ⅲ)


CQ 3

対側精巣のITMGC(intratubular malignant germ cells)診断のための生検は推奨されているか?


推奨グレード

C2
対側精巣に対して,ITMGC 診断目的で生検を行うことの有用性を積極的に支持する明確な根拠は乏しい。
【解 説】

以下に示す理由から,精巣生検でITMGC(intratubular malignant germ cells)を診断することの有用性は明らかではなく,対側生検の臨床的意義について明確な根拠はないと判断される。

  1. 1)ITMGC と診断されても,その後の対応について明確な基準がないこと1)
  2. 2)ITMGC の有無に関わらずその後の経過観察が必要であること1, 2)
  3. 3)異時発生例の治療成績が良好であること1)
  4. 4)95%の症例にとって必要ない検査であること3)

精巣生検によりITMGC が検出される頻度は2-5%程度であるとの報告が多い。534 例の不妊男性に関して施行された両側精巣生検でのITMGC 検出率は2.4%4),2,318 例の精巣germ cell tumor 症例において,対側のITMGC は119 例(5.1%)に検出されている5)。高位精巣摘除術後に対側生検を施行した55 症例の検討では,2 例(3.6%)にITMGC が検出されている3)

しかし,ITMGC 発生のハイリスク症例に限って生検を施行することを妥当とする意見もある2, 6)。ITMGC 発生のリスク因子としては,精巣萎縮,停留精巣の既往,造精機能障害などが挙げられる3-5)

【文献】

1) Hentrich M, Weber N, Bergsdorf T, et al. Management and outcome of bilateral testicular germ cell tumors:Twenty-five year experience in Munich. Acta Oncol. 2005;44:529-36.(Ⅲ)

2) Heidenreich A. Contralateral testicular biopsy in testis cancer:current concepts and controversies. BJU Int. 2009;104:1346-50.(Ⅲ)

3) 菅藤 哲,平松正義,竹内 晃,他.精巣腫瘍対側精巣生検においてCarcinoma in situ と診断された症例の検討.日泌尿会誌.2004;95:35-41.(Ⅳb)

4) McLachlan RI, Rajpert-De Meyts E, Hoei-Hansen CE, et al. Histological evaluation of the human testis--approaches to optimizing the clinical value of the assessment:mini review. Hum Reprod. 2007;22:2-16.(Ⅲ)

5) Dieckmann KP, Kulejewski M, Pichlmeier U, et al. Diagnosis of contralateral testicular intraepithelial neoplasia(TIN)in patients with testicular germ cell cancer:systematic two-site biopsies are more sensitive than a single random biopsy. Eur Urol. 2007;51: 175-83.(Ⅲ)

6) Dieckmann KP, Kulejewski M, Heinemann V, et al. Testicular biopsy for early cancer detection--objectives, technique and controversies. Int J Androl. 2011;34:e7-13.(Ⅲ)


CQ 4

精巣腫瘍の病期診断において,どのような画像検査法が推奨されるか?


推奨グレード

A
初期の病期診断においては,胸部・腹部・骨盤部CT は必須である。

推奨グレード

B
脳MRI,骨シンチグラフィは,その転移が疑われる場合に行う。
【解 説】

近年のCT スキャンの精度向上は目覚ましく,胸部・腹部・骨盤部のCT スキャンは,初期病期診断のための画像検査として必須である。しかし,セミノーマで腹部リンパ節転移のない症例に関しては,胸部CT は省略できるかもしれない。肺および縦隔病変に関しては,胸部CT は胸部単純X 線撮影よりも感度が高いため,転移巣の検索としては胸部CT を行うべきである。しかし,1 cm 以下の肺病変については,偽陽性の場合があることを知っておくべきである1-7)

CT 診断装置の精度向上にもかかわらず,腹部CT では微小転移や正常サイズの病変を転移と診断することはできないため,偽陰性率が比較的高くなってしまう場合がある。そのため,腫瘍マーカーが正常の場合,Stage ⅠとStage ⅡA(欧米での分類で2 cm 未満の転移)との鑑別は困難な場合がある8, 9)

腹部MRI は,CT 以上の情報が得られないため,造影剤が使用できない患者,放射線被曝を拒否する患者に推奨される10, 11)

FDG-PET スキャンは,初期病期診断の画像検査法として,推奨される明確な エビデンスはない12, 13)

脳MRI や骨シンチグラフィは,その転移が疑われる場合や症状がある場合,ま たは,非常に大きな転移巣や多臓器に転移を認める場合や,腫瘍マーカーが非常 に高値など腫瘍の進行が高度な場合に行う14, 15)

【文献】

1) White PM, Howard GC, Best JJ, et al. The role of computed tomographic examination of the pelvis in the management of testicular germ cell tumours. Clin Radiol. 1997;52:124-9.(Ⅳa)

2) Meyer CA, Conces DJ. Imaging of intrathoracic metastases of nonseminomatous germ cell tumors. Chest Surg Clin N Am. 2002;12:717-38.(Ⅵ)

3) White PM, Adamson DJ, Howard GC, et al. Imaging of the thorax in the management of germ cell testicular tumours. Clin Radiol. 1999;54:207-11.(Ⅳa)

4) Lashley DB, Lowe BA. A rational approach to managing stage Ⅰ nonseminomatous germ cell cancer. Urol Clin North Am. 1998;25:405-23.(Ⅵ)

5) Leibovitch I, Foster RS, Kopecky KK, et al. Identification of clinical stage A nonseminomatous testis cancer patients at extremely low risk for metastatic disease:a combined approach using quantitative immunohistochemical, histopathologic, and radiologic assessment. J Clin Oncol. 1998;16:261-8.(Ⅳa)

6) Barentsz J, Takahashi S, Oyen W, et al. Commonly used imaging techniques for diagnosis and staging. J Clin Oncol. 2006;24:3234-44.(Ⅵ)

7) Sohaib SA, Koh DM, Husband JE. The role of imaging in the diagnosis, staging, and management of testicular cancer. Am J Roentgenol. 2008;191:387-95.(Ⅵ)

8) McLeod DG, Weiss RB, Stablein DM, et al. Staging relationships and outcome in early stage testicular cancer:a report from the Testicular Cancer Intergroup Study. J Urol. 1991;145:1178-83;discussion 1182-3.(Ⅳa)

9) Leibovitch I, Foster RS, Kopecky KK, et al. Improved accuracy of computerized tomography based clinical staging in low stage nonseminomatous germ cell tumor using size criteria of retroperitoneal lymph nodes. J Urol. 1995;154:1759- 63.(Ⅳa)

10) Hogeboom WR, Hoekstra HJ, Mooyart EL, et al. Magnetic resonance imaging of retroperitoneal lymph node metastases of nonseminomatous germ cell tumors of the testis. Eur J Surg Oncol. 1993;19:429-37.(Ⅴ)

11) Sohaib SA, Hoh DM, Barbachano Y, et al. Prospective assessment of MRI for imaging retroperitoneal metastases from testicular germ cell tumours. Clinical Radiology. 2009;64:, 362-7.(Ⅳb)

12) de Wit M, Brenner W, Hartmann M, et a[l. 18F]-FDG-PET in clinical stage Ⅰ/Ⅱ non-seminomatous germ cell tumours:results of the German multicentre trial. Ann Oncol. 2008;19:1619-23.(Ⅳb)

13) Huddart RA, O’Doherty MJ, Padhani A, et al. 18fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the prediction of relapse in patients with high-risk, clinical stage Ⅰ nonseminomatous germ cell tumors:preliminary report of MRC Trial TE22--the NCRI Testis Tumour Clinical Study Group. J Clin Oncol. 2007;25:3090-5.(Ⅳa)

14) Bokemeyer C, Nowak P, Haupt A, et al. Treatment of brain metastases in patients with testicular cancer. J Clin Oncol. 1997;15:1449-54.(Ⅳb)

15) Fosså SD, Bokemeyer C, Gerl A, et al. Treatment outcome of patients with brain metastases from malignant germ cell tumors. Cancer. 1999;85:988-97.(Ⅳb)


Column1

化学療法後hCG 値が完全に陰性化しない場合の注意点

hCG 測定における偽陽性としては,従来はLH との交差反応が問題とされていた。しかし,LH との交差性に関しては,hCG に対する特異性の高い抗 体が用いられている最近の測定法では問題になりにくいとされている。一方で最近,化学療法施行中,施行後に高頻度に見られる精巣機能不全状態では,下垂体よりhCG が産生されることがわかってきた。

この下垂体hCG は,最近の測定法でも偽陽性の原因となりえる1)。特に,化学療法施行中にhCG の減衰が低値ながらもプラトーとなった場合には注意が必要である。腫瘍由来の真のhCG との鑑別には,テストステロン負荷テストが有用である1, 2)

【文献】

1) Gilligan TD, Seidenfeld J, Basch EM, et al. American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline on uses of serum tumor markers in adult males with germ cell tumors. J Clin Oncol. 2010;28:3388-404.

2) Hoshi S, Suzuki K, Ishidoya S, et al. Significance of simultaneous determination of serum human chorionic gonadotropin(hCG)and hCG-beta in testicular tumor patients. Int J Urol. 2000;7:218-23.(Ⅳb)


CQ 5

精巣腫瘍の腫瘍マーカーとして,何が推奨されるか?


推奨グレード

A
α-胎児性タンパク(alpha-fetoprotein:AFP)およびヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(human chorionic gonadotropin:hCG)は,胚細胞腫瘍の診断および治療の効果判定に必須である。

推奨グレード

B
AFP 分画(AFP-L3)は,時に病勢を反映し,参考になる。

推奨グレード

A
乳酸脱水素酵素(lactic dehydrogenase:LDH)は,精巣腫瘍に特異的ではないが,陽性率は高く,特にセミノーマでは有用である。また,IGCCC の判定に必須である。
【解 説】

精巣腫瘍の腫瘍マーカーとしてのAFP,hCG,LDH の重要性は確立されており,1997 年にIGCCC(International Germ Cell Concensus Classification)が報告されて以来,病期診断,治療効果判定,経過観察に必須なものとなっている1)。このIGCCC における腫瘍マーカーの評価時期は初診時と考えがちであるが,精巣摘除後(化学療法前)であることに留意すべきである。さて,全精巣腫瘍のうち約50%は1 つないし2 つの腫瘍マーカーが上昇していると報告されている2, 3)。これら3 種類のマーカーは,転移を有する非セミノーマでは,特に治療後の再発の初期徴候となりうるため重要である。

LDH をAFP やhCG と比較すると,精巣腫瘍に疾患特異性があるわけではないが,進行癌や再発の症例で上昇が見られるために有用と考えられている4)。肝疾患などの他疾患でも上昇しうるため,その解釈には注意が必要である。Venkitaraman らは499 名のStage Ⅰ精巣腫瘍の経過観察でのLDH 測定の意義について検討した4)。その結果,再発患者15 名中6 名にLDH 上昇を認めたが,持続的な偽陽性が9.1%に見られ,結果的に感度は40%,特異度は90.5%,positive predictive value は12.8%であり,経過観察中のLDH 測定は有用であるが,その解釈には注意を要すると報告した4)

AFP はいずれのStage においても胎児性癌や卵黄囊腫瘍で上昇するが,肝疾患でも上昇することがある。AFP は非セミノーマの50-70%で上昇すると報告されている。Beck らは779 名の非セミノーマ患者で,後方視的に精巣摘除術前の血清中のAFP 値とβ-hCG 値および腫瘍径が後腹膜リンパ節郭清の病理学的病期を予測できるかを検討したところ,術前β-hCG 値と腫瘍径は予測できなかったが,術前AFP 値は後腹膜リンパ節での病理学的病期を予測できたと報告した5)。AFP の血中半減期は5-7 日であり,個々の症例のAFP 値の半減期を計算することで,精巣腫瘍の残存の有無を判定する際の参考となる。時に,病理学的にpure seminoma と診断されてもAFP が上昇していることがある。そのような場合は,検出できていない非セミノーマ成分が存在すると考えられる。

また,治療後にAFP が軽度上昇している場合があり,残存腫瘍の有無の判断に迷う場合がある。その場合は,AFP 分画のうちAFP-L3 を測定することやコンカナバリンA 結合AFP 比を測定することで,肝疾患等から鑑別することが可能と報告されている6, 7)

hCG はα鎖とβ鎖からなる。通常は非セミノーマの40-60%で上昇するが,AFP と同様にセミノーマと診断された場合でも上昇することがある。hCG の測定にはいろいろなキットが存在するので,その評価には注意が必要である8)。すなわち,わが国ではhCG のβ鎖の測定にはfree β-hCG の他にtotal β-hCG やtotal HCG があり,またfree β-hCG を測定しないintact hCG がある。free β-hCG のみを測定するキットはIGCC 分類に使用できないため,測定キットの単位がmIU/mL のキットを用いることが必要である。ただし,治療経過を観察していく上では,total β-hCG もfree β-hCG もそれぞれ腫瘍マーカーとして病勢評価に有用であるという報告もあり9, 10)同一キットを継続的に使用して経過観察することが重要である。(コラム2 参照)

その他の腫瘍マーカーとしては,胎盤性アルカリフォスファターゼ(PLAP)11),がpure seminoma の経過観察に有用な場合があり,必要に応じて測定すべきとEAU のガイドラインには記されている12)。また,白人に多い精巣CIS のマーカーとしてstem cell factor(c-kit ligand)やOCT3/4 が有用という報告13)やGlypican 314)循環血中のmitochodrial DNA15)が精巣腫瘍のマーカーとして有用という報告もあるが,いずれもその有効性は確立していない。

【文献】

1) J Clin Oncol. International Germ Cell Consensus Classification:a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol. 1997;15:594-603.(Ⅴ)

2) Wanderås EH, Tretli S, Fosså SD. Trends in incidence of testicular cancer in Norway 1955-1992. Eur J Cancer. 1995;31A:2044-8.(Ⅲ)

3) Germa-Lluch JR, Garcia del Muro X, Maroto P, et al. Spanish Germ-Cell Cancer Group(GG). Clinical pattern and therapeutic results achieved in 1490 patients with germ-cell tumours of the testis:the experience of the Spanish Germ-Cell Cancer Group(GG). Eur Urol. 2002;42:553-62.(Ⅲ)

4) Venkitaraman R, Johnson B, Huddart RA, et al. The utility of lactate dehydrogenase in the follow-up of testicular germ cell tumours. BJU Int, 2007;100:30-2.(Ⅳb)

5) Beck SD, Foster RS, Bihrle R, et al. Significance of primary tumor size and preorchiectomy serum tumor marker level in predicting pathologic stage at retroperitoneal lymph node dissection in clinical stage S nonseminomatous germ cell tumors. Urology, 2007;69:557-9.(Ⅳb)

6) Kamoto T, Satomura S, Yoshiki T, et al. Lectin-reactive alpha-fetoprotein(AFP-L3%)curability and prediction of clinical course after treatment of non-seminomatous germ cell tumors. Jpn J Clin Oncol, 2002;32:472-6.(Ⅳb)

7) Mora J, Gascon N, Tabernero JM, et al. Alpha-fetoprotein-concanavalin A binding as a marker to discriminate between germ cell tumours and liver diseases. Eur J Cancer, 1995;31A:2239-42.(Ⅳb)

8) 日本泌尿器科学会・日本病理学会編.精巣腫瘍取扱い規約(第3 版).金原出版(東京);2005.

9) Lempi ä inen A, Stenman UH, Blomqvist C, et al. Free beta-subunit of human chorionic gonadotropin in serum is a diagnostically sensitive marker of seminomatous testicular cancer. Clin Chem, 2008;54:1840-3.(Ⅳb)

10) Hoshi S, Suzuki K, Ishidoya S, et al. Significance of simultaneous determination of serum human chorionic gonadotropin(hCG)and hCG-beta in testicular tumor patients. Int J Urol, 2000;7:218-23.(Ⅳb)

11) Torabi-Pour N, Nouri AM, Chineguwndo F, et al. Standardization and potential use of HPLC for detection of cellular placental alkaline phosphatase using tumor cell lines and fresh tumour biopsies. Urol Int, 1999;63:234-41.(Ⅳb)

12) Albers P, Albrecht W, Algaba F, et al:Guidelines on Testicular Cancer. European Association of Urology. 2012:7-7.

13) Stoop H, Honecker F, van de Geijin GJ, et al. Stem cell factor as a novel diagnostic marker for early malignant germ cells. J Pathol, 2008;216:43-54.(Ⅳb)

14) Zynger DL, MaCallum JC, Luan C, et al. Glypican 3 has a higher sensitivity than alpha-fetoprotein for testicular and ovarian yolk sac tumor:immunohistochemical investigation with analysis of histological growth patterns. Histopathol, 2010;56:750-7.(Ⅳb)

15) Ellinger J, Albers P, Muller SC, et al. Circulating mitochondrial DNA in the serum of patients with testicular germ cell cancer as a novel noninvasive diagnostic marker. BJU Int, 2009;104:48-52.(Ⅳb)


Column2

hCG 測定にはmIU/mL 表記のものを用いる

hCG 測定キットには,次のように種々のキットがある。

  1. intact hCG:α鎖とβ鎖が結合した状態のintact hCG のみを測定するキット
  2. free β-hCG:α鎖と解離してβ鎖のみで存在するfree β-hCG のみを測定するキット
  3. total hCG:intact hCG とfree β-hCG およびその他のhCG 関連分子を含むtotal hCG を測定するキット

最も注意すべきことは,free β-hCG はng/mL 単位で表記され,このfree βhCG 値からIGCCCG 分類で用いられるmIU/mL への換算ができないことである。このため,化学療法開始前にfree β-hCG のみしか測定していない場合は,理論上,IGCCCG 分類を用いることができない。特に,ng/mL 単位で表記されている場合は注意を要する。

現状において,intact hCG とtotal hCG のどちらが有用かについては,明確なデータはない。セミノーマでintact hCG の産生能が低く,free β-hCG のみを産生する症例があり,その意味ではfree β-hCG を合わせて測定するtotal hCG の感度がより高いことが期待される。

胚細胞腫以外の癌腫でも,低値ながらfree β-hCG を産生することが報告されており1),その意味では,total hCG の胚細胞腫特異性はintact hCG より低いと考えられる。そのため,burned out 症例や性腺外胚細胞症例で生検による組織診断が困難なため,hCG 測定値のみで胚細胞腫の臨床診断を行う場合は,intact hCG とtotal hCG あるいはintact hCG とfree β-hCG などの複数の測定法で確認しておくことが望ましい。

製造元 試薬名 使用機器名 測定範囲 測定対象 測定検体
intact
HCG
total
HCG
free β 血清/
血漿
尿
ロシュ
ダイアグノスティクス
エクルーシス試薬
HCGU STAT
コバス/
エクルーシス
0.5〜10,000
   
エクルーシス試薬HCG+β 0.1〜10,000    
東ソー E テスト「TOSOH」Ⅱ
(βHCG)
AIA 0.5〜400
 
 
E テスト「TOSOH」Ⅱ
(HCGU)
血液:0.5〜2,000
尿:2.5〜10,000
   
シーメンスヘルスケア
ダイアグノスティクス
ケミルミACS-HCGU ADVIA
Centaur
2.0〜1000      
アボット アーキテクト・βHCG
アーキテクト
1.2〜15,000
 
 
 
βHCG・アボット アキシム 2〜1000      
富士レビ オルミパルス βHCG ルミパルス 1.5〜1,000      
シスメックス・
ビオメリュー
バイダスアッセイキット
HCG
バイダス 2〜1500    
日水製薬 エバテストHCG エバネット
EV20
2〜1000    
オーソクリニカル
ダイアグノスティクス
ビトロスHCGU ビトロス 2.39〜15,000      
三菱化学メディエンス パスファーストHCG パスファースト 5〜500    
製造元 試薬名 使用機器名 測定範囲
(ng/mL)
intact
HCG
total
HCG;
free β 血清/
血漿
尿
シーメンスヘルスケア
ダイアグノスティクス
シーメンス・イムライズ
フリーβHCGU(*)
イムライズ 0.04〜80      
セティー・
メディカルラボ
ボールエルザ(*) 用手法 0.1〜50  

*下の2 段のキットは測定結果が「ng/mL」で表示される。これらのキットのみで測定することは避けるべき

【文献】

1) Marcillac I, Troalen F, Bidart JM, et al. Free human chorionic gonadotropin beta subunit in gonadal and nongonadal neoplasms. Cancer Res. 1992;52:3901-7.


CQ 6

IGCCC(International Germ Cell Consensus Classification)は予後予測に有用か?


推奨グレード

A
IGCCC は,進行性精巣腫瘍の予後および治療法を決定するために,必要不可欠である。
ただし,最近の検討ではpoor prognosis であっても,予後改善の傾向がある。また,サルベージ化学療法時の新しい予後予測モデルの構築が近年試みられている。
【解 説】

1997 年にIGCCCG から,IGCCC(付表2 参照)が報告されて以来1),進行性精巣腫瘍は,IGCCC に基づいて導入化学療法の選択や治療方針の決定がなされるようになり,IGCCC の有用性については疑う余地はない。しかし,IGCCC が報告されてから15 年以上が経過し,治療法の進歩や症例の集約により,現状とのずれが生じている。そのため,IGCCC の有効性についての再検討がなされ,特にpoor prognosis をサブグループ化し,より予後を反映する試みがなされた。

Dijk らは,1989 年以降の症例について記載された10 論文を検討し,1,775 例のNSGCT(non-seminomatous germ cell tumor)についてmeta-analysis を行った。その結果,good prognosis,intermediate prognosis,poor prognosis の各群の予後が,94%,83%,71%であり,近年の化学療法の進歩によるpoor prognosis の予後改善が著しいことを示した2)。本邦でも多施設共同研究が行われ,296 例について検討がなされ,IGCCC poor prognosis の予後改善が著しい結果を報告している3)。サブグループ解析では,Dijk らは,IGCCC の問題点として,用いたriskfactor を挙げている。IGCCCG から提供された3,048 例のNSGCT のデータをCox regression model を用いて解析し,IGCCC を上回ることができなかったが,poor prognosis では3 グループに細分化が可能であり,計5 つのrisk group に分類することで,より予後を反映するとした4)

また,Kollmannsberger らは,332 例のpoor prognosis 群をCART(classification and regression-tree)analysis を用いて検討した。この解析では,精巣または後腹膜原発か縦隔原発か,肺以外の実質臓器転移の有無,後腹膜転移巣が10 cm 未満か否か,転移巣の数,AFP,hCG-β,LDH の値をrisk factor として用い,“very poor”群を同定することが可能であったと報告した5)

また,International prognostic factors study group はシスプラチンベースの1st line 化学療法後の抵抗例,または再発例でサルベージ化学療法を施行した1,594 例を対象として後方視的にサルベージ化学療法施行時の新しい予後予測モデルの構築を試みた6)。パラメータとして原発部位,1st line 化学療法のレスポンス,再発までの期間,サルベージ化学療法前のAFP 値,HCG 値,肝・骨・脳転移の有無,pure seminoma か否かをスコア化し,very low,low,intermediate,high,very high の5 群に分ける方法を提唱した(付表3 参照)。今後,この分類によりサルベージ時点での予後予測,サルベージ治療の評価が行われる可能性もある。

IGCCC は現在でも非常に有用であり,予後をよく反映するが,今後poor prognosis に関しては,サブグループ化したうえで,治療方針の変更などを考慮してもよいと考えられる。

【文献】

1) J Clin Oncol. International Germ Cell Consensus Classification:a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group.1997;15:594-603.(Ⅴ)

2) van Dijk MR, Steyerberg EW, Habbema JD. Survival of non-seminomatous germ cell cancer patients according to the IGCC classification:An update based on meta-analysis. Eur J Cancer. 2006;42(7):820-6.(Ⅰ)

3) Shintaku I, Satoh M, Okajima E, et al. Jpn J Clin Oncol. 2008;38(4):281-7.(Ⅳb)

4) van Dijk MR, Steyerberg EW, Stenning SP, et al. Survival of patients with nonseminomatous germ cell cancer:a review of the IGCC classification by Cox regression and recursive partitioning. Br J Cancer. 2004;90:1176-83.(Ⅳa)

5) Kollmannsberger C, Nichols C, Meisner C, et al. Identification of prognostic subgroups among patients with metastatic‘IGCCCG poor-prognosis’germ-cell cancer:an explorative analysis using cart modeling. Ann Oncol. 2000;11:1115-20.(Ⅳa)

6) The international prognostic factors study group, Lorch A, Beyer J, et al. Prognostic factors in patients with metastatic germ cell tumors who experienced treatment failure with cisplatin-based first-line chemotherapy. J Clin Oncol. 2010;28:594-603.(Ⅳb)


CQ 7

Stage Ⅰのセミノーマに対して術後補助治療は推奨されるか?


推奨グレード

B
Stage Ⅰセミノーマに対し,高位精巣摘除術後に経過観察(サーベイランス)が選択された場合,再発率は15-20%である。しかし,再発した場合でもほぼ98-99%は治癒可能であり,術後補助療法による不必要な治療や副作用を避けられるので,経過観察は推奨できる。

推奨グレード

B
術後放射線治療は再発率を約5%以下に低下させることができ,経過観察が選択されなかった場合の選択肢として推奨できる。しかし,二次癌発生などの長期的な問題がある。

推奨グレード

B
カルボプラチン単剤による補助化学療法は再発率を約5%以下に低下させることができ,再発予防効果は放射線治療と同等で,経過観察が選択されなかった場合の選択肢として推奨できる。安全性も確立されつつあるが,10 年以上にわたる大規模な長期成績は得られていない。
【解 説】

セミノーマの約75%は転移を有さないStage Ⅰのレベルで診断される1)。Stage Ⅰの精巣腫瘍に対しての高位精巣摘除術後のオプションとして,①経過観察,②補助放射線療法,③1 または2 コースの補助カルボプラチン療法という3 つの選択肢がある。3 つの選択肢のどれを選んでも,最終的には疾患特異的生存率はほぼ98-99%に及ぶ2-5)。したがって,Stage Ⅰのセミノーマに対する治療方針は,短期的にも長期的にも侵襲の少ない治療を選択するかが焦点である。方針選択にあたっては,各選択肢の臨床データを十分配慮する必要がある。

①経過観察を選択した場合

再発率(対側精巣腫瘍発生はde novo として含めない場合)は,経過観察期間にもよるが,13-20%である2-5, 7, 8)。再発の約7 割は2 年以内に起こり,再発までの中央値は14-16 カ月である2, 8)。しかし,6.6%の再発は6 年以降に起こり3),10 年以降の再発もありうる。経過観察での再発部位の80-100%が腹部の傍大動脈領域である2, 7, 8)。しかし,再発後も再発時のStage に応じた適切な治療が行われれば,治療関連死も含めても,精巣腫瘍関連死は1%程度である2-5, 7, 8)

再発の予後因子については,精巣腫瘍径が4 cm を超える,rete testis への浸潤がある場合で,2 つの危険因子が無い場合,1 つ有り,2 つ有りの5 年再発率は,それぞれ12%,16%,32%との報告がある3)。この再発の予後因子に基づいた高位精巣摘除後の選択肢を決定する前向き研究もあるが9),リスク分類による補助治療選択は十分にエビデンスがあるとはいえない10, 11)

②補助放射線療法を選択した場合

補助放射線療法により,再発率はほぼ5%以下に抑えられる。大規模ランダム化比較試験のデータによると,再発率は4.1%(TE19:EORTC20982 研究,観察期間中央値6.4 年,n=904),4.0%(TE18/19:EORTC30942 研究,観察期間中央値7 年,n=1,094),4.2%(TE10 研究:傍大動脈領域照射,観察期間中央値12 年,n=236)で,いずれも5.0%以下である6)。ランダム化比較試験ではないが,245 例の術後補助放射線治療群(25 Gy)と,226 例の経過観察群の比較的大規模な観察研究で,放射線治療群(観察期間中央値9.7 年)では再発が14 例(5.7%)と抑えられたのに対して,経過観察群(観察期間中央値7.7 年)では37 例(16.4%)の再発があった12)

照射量としては,20 Gy と30 Gy のランダム化比較試験(非劣勢試験,TE18/19:EORTC30942 研究)によって非再発率に差がないことが示され(5 年非再発率,各々97%,95%),現在20 Gy が推奨される6, 13)。照射野に関しては,患側の腸骨領域を加えたdogleg 型と傍大動脈領域のみの30 Gy による照射野のランダム化比較試験(TE10 研究)によって,差がないことが示されたため,現在では傍大動脈領域のみの照射が推奨される6, 14)

放射線治療後の有害事象については,短期的にはmortality や重いmorbidity にはほとんど経過観察と差がないことが示されている。長期の合併症や有害事象については,25 Gy の照射での観察期間中央値15 年の報告では,ごく少数例の胃腸障害があったのみで,放射線治療の安全性が主張されている15)。しかし,放射線治療後,二次癌の発生率が増加するとの報告や16-19),放射線療法に伴う一時的な不妊の問題20),心血管系合併症リスク上昇の可能性19)もある。照射野の縮小や照射線量減量などがなされている現在の治療によって,これらの諸問題が解決されるかは明確ではない。したがって,若年者に多い精巣腫瘍では,補助放射線療法は慎重に選択すべきである。なお照射野や線量については『放射線治療計画ガイドライン2012 年版』21)を参考にし,治療にあたる放射線科医と十分にコンセンサスをとるべきである。

③補助カルボプラチン療法が選択された場合

近年,カルボプラチン単剤単回投与が放射線治療と同等の再発予防効果を有し,治療期間が短く簡便な方法として確立された。カルボプラチンと放射線治療の1,477 例(観察期間中央値4 年)の大規模なランダム化比較試験(TE19/EORTC30982)で,AUC(area under the curve)7 のカルボプラチン単剤投与は再発率において放射線治療に劣っていないことが示された(期間中央値6.5 年)6, 22)

カルボプラチン群全体の5 年非再発率は94.7%だが,カルボプラチンがAUC7 で投与された場合の5 年非再発率は96.1%,放射線治療群の5 年非再発率は96%であった6, 22)。さらに,カルボプラチン群は対側の二次精巣腫瘍の発生率が有意に低かった6, 22)。一方,400 mg/m2の1 コース投与方法では,その再発率は8%(93 例)や0%(25 例)との報告がある23, 24)

カルボプラチンの治療回数については,1 コースよりも2 コースのほうが再発率を低下させたとの複数の報告がある。カルボプラチン(400 mg/m2)を2 コース施行した107 例の報告では,再発例はなく(観察期間中央値74 カ月)25),別の282 例,276 人の報告(観察期間平均値75 カ月)でも3 例(1.1%)のみの再発で26),いずれの研究も有害事象も軽微であったことから,その有用性が示唆されている25, 26)

非ランダム化の研究であるが,93 例の1 コース(400 mg/m2)施行群と32 例の2 コース施行群の比較では,再発率は1 コース施行群で8.6%(8 例),2 コース施行群は0%であり,有害事象は2 コースでも軽微であった24)。したがって,カルボプラチン400 mg/m2のデータに限られるが,2 コース施行が再発率を低下させられる可能性がある。また前述したTE19/EORTC30982 試験でも,AUC7 以上が投与された例とAUC7 未満の例では有意差がないものの,再発率に違いがあることが指摘されており6, 22),カルボプラチンの投与量や投与回数が再発率に影響する可能性がある。

カルボプラチン補助療法の安全性については,短期的には複数の研究で示されている6, 22), 25, 26)。比較的長期にわたるものでは,199 例のカルボプラチン単剤投与の観察期間中央値9 年の報告があり,全死亡率,循環器系疾患による死亡率,精巣腫瘍以外の二次癌発生率などは増加していない27)。しかし,長期成績や晩期合併症についてのデータは補助放射線療法と比較すると十分ではない。今後再発率,有害事象,あるいは最適コース数などについて,長期間のデータ蓄積が待たれる。

このように,上記の①②③のどの選択肢にも利益と不利益があるが,最終的な疾患特異的生存率,全生存率に差がないことから,現在では欧米,特にヨーロッパのガイドラインでは経過観察を第一選択としている4, 10, 28)。Stage Ⅰのセミノーマの患者に一律に補助療法を行うにあたり,80-85%の患者に不用な治療を行うこと,さらにいずれの補助療法を行っても4-5%で再発すること,長期経過観察が必要なこと,放射線療法による二次癌の可能性があること,カルボプラチン投与の長期的な合併症(二次癌や心血管疾患)の増加が不明なことを考えると,まず経過観察を選択肢として勧めて良いと考えられる4, 10, 28)。しかし,患者背景や意向を十分加味するべきであり,補助カルボプラチン療法や補助放射線療法も選択肢となる。

【文献】

1) van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the follow-up of testicular cancer:optimising the detection of relapse. Br J Cancer. 2008;98:1894-902.

2) von der Maase H, Specht L, Jacobsen GK, et al. Surveillance following orchidectomy for stage Ⅰ seminoma of the testis. Eur J Cancer. 1993;29A:1931-4.(Ⅳa)

3) Warde P, Specht L, Horwich A, et al. Prognostic factors for relapse in stage Ⅰ seminoma managed by surveillance:a pooled analysis. J Clin Oncol. 2002;20:4448-52.(Ⅳa)

4) Oldenburg J, Fosså SD, Nuver J, et al. Testicular seminoma and non-seminoma:ESMO Clinial Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;Supple 6:125-32.

5) Kamba T, Kamoto T, Okubo K, et al. Outcome of different post-orchiectomy management for stage Ⅰ seminoma:Japanese multi-institutional study including 425 patients. Int J Urol. 2010;17:980-7.(Ⅳa)

6) Mead GM, Fosså SD, Oliver RT, et al. Randomized trials in 2466 patients with stage Ⅰ seminoma:patterns of relapse and follow-up. J Natl Cancer Inst. 2011;103:241-9.(Ⅱ)

7) Horwich A, Alsanjari N, A’Hern R, et al. Surveillance following orchidectomy for stage Ⅰ testicular seminoma. Br J Cancer. 1992;65:775-8.(Ⅳa)

8) Cummins S, Yau T, Huddart R, et al. Surveillance in stage Ⅰ seminoma patients:a long-term assessment. Eur Urol. 2010;57:673-8.(Ⅳa)

9) Aparicio J, Germa JR, Garcia del Muro X, et al. Risk-adapted management for patients with clinical stage Ⅰ seminoma:the Second Spanish Germ Cell Cancer Cooperative Group study. J Clin Oncol. 2005;23:8717-8723.(Ⅳa)

10) National Comprehensive Cancer Network(NCCN). org. NCCN Clinical practice guidelines in oncology:testicular cancer. Ver. 1. 2014.

11) Chung P, Warde P. Stage Ⅰ seminoma:adjuvant treatment is effective but is it necessary?. J Natl Cancer Inst. 2011;103:194-196.(Ⅵ)

12) Warde P, Gospodarowicz MK, Panzarella T, et al. Long term outcome and cost in the management of stage Ⅰ testicular seminoma. Can J Urol. 2000;7:967-972;discussion 973.(Ⅳa)

13) Jones WG, Fosså SD, Mead GM et al. Randomized trial of 30 versus 20 Gy in the adjuvant treatment of stage Ⅰ Testicular Seminoma:a report on Medical Research Council Trial TE18, European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Trial 30942(ISRCTN18525328). J Clin Oncol. 2005;23:1200-1208.(Ⅱ)

14) Fosså SD, Horwich A, Russell JM, et al. Optimal planning target volume for stage Ⅰ testicular seminoma:A Medical Research Council randomized trial. Medical Research Council Testicular Tumor Working Group. J Clin Oncol. 1999;17:1146.(Ⅱ)

15) Garcia-Serra AM, Zlotecki RA, Morris CG, et al. Long-term results of radiotherapy for early-stage testicular seminoma. Am J Clin Oncol. 2005;28:119-24.(Ⅳa)

16) Travis LB, Curtis RE, Storm H, et al. Risk of second malignant neoplasms among long-term survivors of testicular cancer. J Natl Cancer Inst. 1997;89:1429-39.(Ⅳa)

17) Travis LB, Fosså SD, Schonfeld SJ, et al. Second cancers among 40,576 testicular cancer patients:focus on long-term survivors. J Natl Cancer. Inst 2005;97:1354-65.(Ⅳa)

18) van Leeuwen FE, Stiggelbout AM, van den Belt-Dusebout AW, et al. Second cancer risk following testicular cancer:a follow-up study of 1,909 patients. J Clin Oncol. 1993;11: 415-24.(Ⅳa)

19) Zagars GK, Ballo MT, Lee AK, et al. Mortality after cure of testicular seminoma. J Clin Oncol. 2004;22:640-647.(Ⅳa)

20) Gordon W, Jr., Siegmund K, Stanisic TH, et al. A study of reproductive function in patients with seminoma treated with radiotherapy and orchidectomy:(SWOG-8711). Southwest Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;38:83-94.(Ⅳa)

21) 日本放射線腫瘍学会編.放射線治療計画ガイドライン2012 年版.金原出版(東京);2012.

22) Oliver RT, Mead GM, Rustin GJ, et al. Randomized trial of carboplatin versus radiotherapy for stage Ⅰ seminoma:mature results on relapse and contralateral testis cancer rates in MRC TE19/EORTC 30982 study(ISRCTN27163214). J Clin Oncol. 2011;29:957-62.(Ⅱ)

23) Oliver RT, Edmonds PM, Ong JY, et al. Pilot studies of 2 and 1 course carboplatin as adjuvant for stage Ⅰ seminoma:should it be tested in a randomized trial against radiotherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994;29:3-8.(Ⅳa)

24) Dieckmann KP, Bruggeboes B, Pichlmeier U, et al. Adjuvant treatment of clinical stage Ⅰ seminoma:is a single course of carboplatin sufficient?. Urology. 2000;55:102-6.(Ⅲ)

25) Reiter WJ, Brodowicz T, Alavi S, et al. Twelve-year experience with two courses of adjuvant single-agent carboplatin therapy for clinical stage Ⅰ seminoma. J Clin Oncol. 2001;19:101-4.(Ⅳa)

26) Steiner H, Scheiber K, Berger AP, et al. Retrospective multicentre study of carboplatin monotherapy for clinical stage Ⅰ seminoma. BJU Int. 2011;107:1074-9.(Ⅳa)

27) Powles T, Robinson D, Shamash J, et al. The long-term risks of adjuvant carboplatin treatment for stage Ⅰ seminoma of the testis. Ann Oncol. 2008;19:443-447.(Ⅳa)

28) Albers P, Albrecht W, Algaba F, et al. EAU guidelines on testicular cancer:2011 update. Eur Urol. 2011;60:304-19.(Ⅲ)


CQ 8

Stage Ⅰ非セミノーマにはどのような再発予測因子があるか?


推奨グレード

A
脈管浸潤の有無が,潜在的な転移の存在や経過観察中における再発を予測する,最も重要な予後因子である。。
【解 説】

Stage Ⅰ非セミノーマは,精巣摘除後の経過観察中に30%で再発が認められ,再発例の80%は12 カ月以内に再発する1-3)。また,Stage Ⅰ非セミノーマの症例に対して後腹膜リンパ節郭清を行った場合には,30%で病理学的リンパ節転移が認められる4-6)

画像診断では認められない潜在的な転移の存在や,経過観察中における再発を予測する最も重要な因子は脈管浸潤であり,Stage Ⅰ非セミノーマの約1/3 の症例で脈管浸潤を有する4, 7)。脈管浸潤を有する症例に対して特機療法を行った場合に50%に転移が出現するのに対して,脈管浸潤がない症例の再発率は15-20%である2, 4)

脈管浸潤と組み合わせて再発予測の精度を向上させる因子としては,胎児性癌が優勢であること1-11),免疫染色にて増殖因子のmindbomb homolog 1(MIB-1)陽性率が70%以上であること4-6)が報告されている。

脈管浸潤の再発リスクに基づく治療選択を行った前向き比較試験が行われており,低リスク群に対する経過観察療法および高リスク群に対するアジュバント化学療法の有用性が報告されている8-12)

【文献】

1) Freedman LS, Parkinson MC, Jones WG, et al. Histopathology in the prediction of relapse of patients with stage Ⅰ testicular teratoma treated by orchidectomy alone. Lancet. 1987;2:294-8.(Ⅳa)

2) Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of surveillance for stage Ⅰ testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol. 1992;10:1762-8.(Ⅳa)

3) Sogani PC, Perrotti M, Herr HW, et al. Clinical stage Ⅰ testis cancer:Long-term outcome of patients on surveillance. J Urol. 1998;159:855-8.(Ⅳa)

4) Albers P, Siener R, Kliesch S, et al, Risk factors for relapse in clinical stage Ⅰ nonseminomatous testicular germ cell tumors:results of the German Testicular Cancer Study Group Trial. J Clin Oncol. 2003;21:1505-12.(Ⅳa)

5) Albers P, Ulbright TM, Albers J, et al. Tumor proliferative activity is predictive of pathological stage in clinical stage A nonseminomatous testicular germ cell tumors. J Urol. 1996;155:579-86.(Ⅴ)

6) Heidenreich A, Schenkmann NS, Sesterhenn IA, et al, Immunohistochemical expression of Ki-67 to predict lymph node involvement in clinical stage Ⅰ nonseminomatous germ cell tumors. J Urol. 1997;158:620-5.(Ⅴ)

7) Sturgeon JF, Moore MJ, Kakiashvili DM, et al. Non-risk-adapted surveillance in clinical stage Ⅰ nonseminomatous germ cell tumors:the Princess Margaret Hospital’s experience. Eur Urol. 2011;59:556-62.(Ⅴ)

8) Pont J, Höltl W, Kosak D, et al. Risk-adapted treatment choice in stage Ⅰ nonseminomatous testicular germ cell cancer by regarding vascular invasion in the primary tumor:a prospective trial. J Clin Oncol. 8:16-20, 1990.(Ⅳa)

9) Klepp O, Dahl O, Flodgren P, et al. Risk-adapted treatment of clinical stage 1 non-seminoma testis cancer. Eur J Cancer. 1997;33:1038-44.(Ⅳa)

10) Ondrus D, Matoska J, Belan V, et al. Prognostic factors in clinical stage Ⅰ nonseminomatous germ cell testicular tumors:rationale for different risk-adapted treatment. Eur Urol. 1998;33:562-6.(Ⅳb)

11) Maroto P, García del Muro X, Aparicio J, et al. Multicentre risk-adapted management for stage Ⅰ non-seminomatous germ cell tumours. Ann Oncol. 2005;16:1915-20.(Ⅳb)

12) Tandstad T, Dahl O, Cohn-Cedermark G, et al. Risk-adapted treatment in clinical stage Ⅰ nonseminomatous germ cell testicular cancer:the SWENOTECA management program. J Clin Oncol. 2009;27:2122-8.(Ⅲ)


CQ 9

Stage Ⅰ非セミノーマ精巣腫瘍にはどのような治療が推奨されるか?


推奨グレード

推奨
脈管侵襲の有無によるリスク別に経過観察,化学療法,もしくは神経温存後腹膜リンパ節郭清を選択すべきである。

推奨グレード

B
低リスク(脈管侵襲なし)の場合,患者が望み,5 年間以上の長期経過観察が可能であれば経過観察が推奨される。経過観察を希望しない,または困難な場合は,BEP 療法2 コースや神経温存後腹膜リンパ節郭清術も選択肢となる。

推奨グレード

B
高リスク(脈管侵襲あり)の場合,BEP 療法2 コースを行うことが推奨される。化学療法を希望しない,または困難な場合は,経過観察や神経温存後腹膜リンパ節郭清術も選択肢となる。

推奨グレード

A
リンパ節郭清にてリンパ節転移を認めた場合,BEP 療法2 コースの追加が推奨される。
【解 説】

非セミノーマ精巣腫瘍の65%はStage Ⅰであるが,そのうち約30%は顕微鏡的転移があるとされ,経過観察のみでは再発をきたす。高位精巣摘出術後の追加治療としては,化学療法,後腹膜リンパ節郭清(RPLND)があり,どの方法であれ95%以上の高い治療成績を示すことより,患者のコンプライアンス,QOL を重視した治療法の選択が勧められる。

Stage Ⅰであれば,微小転移は25-35%に存在する。つまり,何か追加治療を行うことは65-75%の患者に対しては過剰治療を行ったことになる。また,転移再発が起こったとしても,ほぼ全例が化学療法で治癒できる1)ため,特に再発のリスクが低い患者では積極的経過観察が支持される。

再発のリスクとしては脈管侵襲,胎児性癌優位,pT ステージ,成熟奇形腫成分なし,卵黄囊腫成分なし,高齢,術前AFP 80 ng/dL 以上1-6)などが報告されている。もっとも強い因子は脈管侵襲であり,侵襲なしは15-20%の再発率,ありは50-75%とされ1),脈管侵襲がなければ経過観察が勧められる。

経過観察時の累積再発率は約30%で,そのうち1 年目に80%,2 年目に12%,3 年目に6%が再発する2, 7)。再発の15-35%はマーカーが正常値であるため,CT 検査は必須である8)。コストを抑えるためにも,CT 撮影は必要最小限にするべきであり,低リスク群であれば1 年目は3 カ月目,12 カ月目の2 回のCT で十分であるが,中-高リスク群ではもう少し頻回でも良いであろう9)。FDG-PET 陰性でも,1 年間で37%再発することよりPET は推奨されず10),今のところCT,腫瘍マーカー以外の検査では有用なものはない。

経過観察を希望しない場合や,定期的受診が困難な場合には,後腹膜リンパ節郭清術(RPLND)やBEP 療法も選択肢となる。前向き研究にて,RPLND と経過観察の治療成績に差はなかった11)。Stage Ⅰ手術症例の30%にリンパ節転移が認められ,転移がなかった症例でも約10%は遠隔転移での再発を認める6)。リンパ節転移があった場合,郭清のみでは30%が再発し,2 コースのブレオマイシン,エトポシド,シスプラチンを用いたBEP 療法を追加することによって2%となる12-14)。(CQ25 参照)

開腹と腹腔鏡によるRPLND の比較では,腹腔鏡の方が回復が早くQOL も高い。また,制癌効果も同等と報告されているが,腹腔鏡下での手術は経験豊かな施設で行うことが勧められる7, 15)。神経温存手術は,適切に行えば局所再発の危険はほとんどない(2%未満)16)。1 コースのBEP もしくはRPLND のRCT では,2 年間非再発生存率はBEP 群で99.46%,手術群で91.87%と,1 コースのBEP 療法の方が手術より優っていた17)

高リスク患者では術後化学療法が推奨される18-20)。化学療法を希望しない,または困難な場合は,経過観察や神経温存RPLND も選択肢となる。The Swedish-Norwegian Testicular Cancer Project(SWENOTECA)は,1 コースのBEP 療法で再発率3.2%と良好な成績を報告しているが21),1 コースと2 コースのBEP 療法を直接比較した試験はなく,現時点では2 コースのBEP 療法が支持されている。また,2 コースのBEP では妊孕能や性活動への影響はほとんどないとされる22, 23)が,長期の,特に心血管系への副作用については留意が必要であろう24)

CT 精度の向上,化学療法の進歩,手術手技の改善などから非セミノーマ精巣腫瘍Stage Ⅰでは再発したとしても治癒の可能性が高いため,すべての症例で経過観察(Non-risk-adapted surveillance)を行うこともある25)。しかし,現時点では患者と治療オプション,再発リスクについて十分相談して治療方針を決定する必要があるだろう。

【文献】

1) Choueiri TK, Stephenson AJ, Gilligan T, et al. Management of clinical stage Ⅰ nonseminomatous germ cell testicular cancer. Urol Clin North Am. 2007;34:137-48.(Ⅰ)

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24) Huddart RA, Norman A, Shahidi M, et al. Cardiovascular disease as a long-term complication of treatment for testicular cancer. J Clin Oncol 2003;21:1513-23.(Ⅲ)

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CQ 10

非セミノーマ精巣腫瘍で,精巣摘除後に腫瘍マーカーの高値が持続する場合(臨床病期IS 期,cIS),どのような治療が勧められるか?


推奨グレード

C1
BEP 療法3 コースまたはEP 療法4 コースを行うことが推奨される。
【解 説】

臨床病期IS 期(cIS)は,日本泌尿器科学会病期分類ではⅢ0 期と分類される。Stage Ⅰ非セミノーマ精巣腫瘍(NSGCT)においては,精巣摘除後は腫瘍マーカーが半減期に沿って下降するが,正常値となるまで注意深く観察することが重要である。精巣摘除後に腫瘍マーカーが上昇してくるcIS 症例は,画像所見が陰性でも残存病変があると考えられる。cIS 症例に対しては当初,後腹膜リンパ節郭清術(RPLND)が試みられた1-2)。しかし,術後に37-100%と高率に全身性再発が認めたことから,cIS を全身性病変ととらえ,BEP 療法3 コースまたはEP 療法4 コースを行うことが推奨されている1-4)。最近では,EP 療法3 コースでも同様に優れた成績と有害事象の軽減が報告されている3)

cIS 症例の化学療法単独の治癒率は71-75%と報告された1, 2, 4)。化学療法後のほとんどの再発は後腹膜腔に見られる。Indiana 大学のグループは,cIS の24 例中8 例(33%)に奇形腫が存在したと報告している4)。cIS に対する治療推奨の根拠となった報告の多くは1990 年代の論文であり,症例数も少なく,エビデンスレベルも高くない。最近,画像診断の進歩などから,RPLND の意義を見直す報告も出ている。Harvard Medical School のグループは,cIS の24 例に一次治療としてRPLND を施行し,化学療法先行例と同等の成績を報告している5)。多くの症例で化学療法を省略できるだけでなく,経過観察時のCT 検査の被曝を減らすメリットも指摘している。一次治療としてのRPLND はまだ研究段階であり,経験豊かな施設で症例を選んで行うことが望ましい。

【文献】

1) Davis BE, Herr HW, Fair WR, et al.:The management of patients with nonseminomatous germ cell tumors of the testis with serologic disease only after orchiectomy. J Urol. 1994;152:111-4.(Ⅳb)

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5) Williams SB, Steele GS, Richie JP. Primary retroperitoneal lymph node dissection in patients with clinical stage IS testis cancer. J Urol. 2009;182:2716-20.(Ⅳb)


CQ 11

Stage ⅡA(日本泌尿器科学会病期分類:後腹膜転移巣が最大径5 cm 未満)セミノーマに対して,どのような治療が推奨されるか?


推奨グレード

A
高位精巣摘除術後に化学療法または放射線療法のいずれかを行う。
【解 説】

日本泌尿器科学会の精巣腫瘍病期分類におけるStage ⅡA セミノーマ(後腹膜転移巣が最大径5 cm 未満)は,TNM 分類でのStage ⅡA(後腹膜転移巣が2 cm 未満)およびⅡB セミノーマ(後腹膜転移巣が最大径2 cm 以上5 cm 以下)が含まれている。欧米の精巣腫瘍ガイドラインであるEAU Guideline2012 やNCCN Guideline(2012,version 1)においても,Stage ⅡA/B セミノーマのような転移巣の腫瘍量が小さいものでは,その治療の第一選択は放射線療法となっている1, 2)。そして,Stage ⅡB セミノーマの一部の患者では化学療法が選択されている。その根拠としては,放射線療法の治療成績が良いことや,もし放射線療法で再発しても,救済化学療法の有効性が高いからである。一方,わが国では,放射線療法は晩期合併症としての二次発癌が問題となること3, 4)や,欧米と異なり泌尿器科医が化学療法を担当している事情もあり,化学療法が選択されることが多い。

一般に,化学療法剤としてはブレオマイシン,エトポシド,シスプラチンのBEP 療法が3 ないし4 コース選択されることが多い。Garcia-del-Muro らはStage ⅡA/B セミノーマに対し,放射線の代替療法として72 名の患者に4 コースのEP 療法か3 コースのBEP 療法を行い,中央値71.5 カ月の観察期間でCR が83%,PR が17%であったと報告した5)。また5 年無増悪生存率は,Stage ⅡA セミノーマとⅡB セミノーマで,それぞれ100%と87%であった。一方,Krege らはStage ⅡA/B セミノーマに対して,カルボプラチン単独(AUC 7 mg.min/mL)で4 週毎に3 ないし4 コース治療して効果を検討した6)。その結果,CR が88/108(81%),PR が17/108(16%)であったが,中央値28 カ月の経過観察で14/108(13%)に再発が起こり,最終的には全体の18%が無効であったことから,Stage ⅡA/B セミノーマに対するカルボプラチン単独療法は不十分と報告した6)

放射線療法については,放射線療法で再発してもプラチナ製剤による救済化学療法が有効であることから,照射野や照射線量を減じる傾向にある1, 7, 8)。Classen らはドイツ国内の30 施設でStage ⅡA セミノーマ66 例とⅡB セミノーマ21 例を対象に,従来よりも少量の放射線療法による前向き研究を実施し,その効果を検討した1)。すなわち,照射野を横隔膜下の傍大動脈リンパ節と同側腸骨リンパ節のいわゆるdogleg 状の領域に絞り,Stage ⅡA セミノーマでは30 Gy を,ⅡBセミノーマには36 Gy を照射した。その結果,6 年非再発生存率はそれぞれ95.3%と88.9%であった。また再発はそれぞれのStage で2 例ずつみられ,全員がプラチナ製剤で治療された。最近は鎖骨上窩への予防照射はメリットが少なく,施行されない方向となっている。

このような結果から,ドイツの精巣胚細胞腫瘍コンセンサスガイドラインでは,照射野として,Stage ⅡA セミノーマには後腹膜転移巣および傍大動脈リンパ節,同側腸骨リンパ節に照射し,照射量は,リンパ節転移の径が2 cm 以下(ⅡA)ならば30 Gy,2-5 cm(ⅡB)ならば36 Gy としている7, 9)。これらの報告から放射線療法の再発率は一般にStage ⅡA で約5 ないし6%で,overall survival はほぼ100%であると考えられている。したがって,アメリカのNCCN でもこのClassen の方法を支持している。一方,カナダのChung らも25-35 Gy の照射量を転移巣および傍大動脈リンパ節,同側腸骨リンパ節に照射し,5 年非再発生存率は91%,5 年癌特異生存率は97%であり,左鎖骨上窩や縦隔への予防照射は必要ないと報告した10)。Chung らはまた放射線療法後の再発部位としては,左鎖骨上窩,肺,縦隔,骨,傍大動脈リンパ節,肝が多いと報告している11)

放射線療法と化学療法を比較した検討では,Warde らはStage ⅡA およびⅡB セミノーマで放射線療法80 名(ⅡA 64 名,ⅡB 16 名)と化学療法19 名(ⅡA 5名,ⅡB 14 名)の治療効果の比較を行い,放射線療法では16/80(20%)が再発したが,化学療法では1 名も再発しなかったことを報告し,化学療法の優位性を示した12)

一方で,放射線療法と化学療法を併用した報告もある。Patterson らはカルボプラチン併用放射線療法と放射線単独でその効果を比較し,併用群の5 年非再発生存率が96.9%であったのに対し,放射線単独群は80.7%であり,併用群の方が再発を遅らせると報告した13)。一方,Detti らは1965 年から2005 年までの40 年間,106 名のstage Ⅱセミノーマの治療成績をまとめ,Stage ⅡA とⅡB の5 年非再発生存率は94%および72.5%であったと報告した14)。その中で13 名が併用療法をしたと報告している。

以上から,Stage ⅡA セミノーマ(日本泌尿器科学会病期分類)の治療には,高位精巣摘除術後の化学療法または放射線療法が推奨される。

【文献】

1) Classen J, Schmidberger H, Meisner C, et al. Radiotherapy for stage ⅡA/B testicular seminoma:Final report of a prospective multicenter clinical trial. J Clin Oncol. 2003;21:1101-6.(Ⅲ)

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14) Detti B, Livi L, Scoccianti S, et al. Management of stage Ⅱ testicular seminoma over a period of 40 years. Urol Oncol. 2009;27:534-8.(Ⅳb)


CQ 12

Stage ⅡA(日本泌尿器科学会病期分類:後腹膜転移巣が最大径5 cm 未満)非セミノーマに対して,どのような治療が推奨されるか?


推奨グレード

A
Stage ⅡA 非セミノーマのうち,後腹膜リンパ節転移巣が2-5 cm の症例に対してBEP 療法が推奨される。

推奨グレード

B
先行RPLND(後腹膜リンパ節廓清術)は,腫瘍マーカーが正常範囲でなおかつ2 cm 以下の後腹膜リンパ節転移を有する症例に対して有用になる可能性がある。

推奨グレード

C1
先行および化学療法後のRPLND は,腹腔鏡下手術も有用である可能性がある。
【解 説】

従来から,Stage ⅡA 非セミノーマに対しては,化学療法を先行する意見とRPLND を先行する意見があり,両者の比較については1995 年に報告されたIndiana 大学での検討によると,最終的に化学療法とRPLND の両治療が必要になる症例や全体の治癒率は同等とされる1)。ただし,RPLND を先行させた場合,23%に病理学的にリンパ節転移が認められていない。また,2000 年に報告されたStage ⅡA/B(AJCC 分類)NSGCT を対象とした前向き非ランダム化比較試験でも,両治療法後の平均3 年間のフォローアップ期間で再発率に有意差は認めなかったとしている(再発率;先行RPLND:7%,先行化学療法:11%)2)

EGCCCG(European Germ Cell Cancer Consensus Group)の報告では,非セミノーマ症例のうち,2-5 cm の後腹膜リンパ節病変を有する症例に対してはIGCCC リスク分類に準じてBEP 療法が推奨されている3)。一方,2 cm 未満の後腹膜リンパ節病変を有し,高位精巣摘除後の腫瘍マーカーが正常値である症例に対しては,RPLND または経過観察(6 週毎の厳重経過観察)が推奨されている。2 cm 未満であっても,高位精巣摘除術後も腫瘍マーカーが上昇している症例に対してはBEP 療法を行い,その後の残存病変に対しても,RPLND を行う方針が推奨されている3)

RPLND を先行した場合,12%が病理学的(PS)Ⅰと診断され,残りの88%がPSⅡA(病理学的Stage ⅡA,AJCC 分類)と診断される。PSⅡA と診断された症例には,経過観察または補助化学療法の選択肢がある。RPLND の結果,PSⅡ(AJCC 分類)と診断された症例に対する経過観察では約30-50%に再発を認めており4),追加化学療法が必要とされる。MSKCC からの報告では,RPLND の結果PSⅡ(AJCC 分類)であった症例に対する補助療法としてEP 療法2 コースの有用性を検討し,中央値8 年の観察で再発率は1%であった5)。一般的に,補助化学療法を施行した症例の再発率は0-7%とされる。しかし,腎機能障害といった治療関連有害事象6)や遅発性後遺症を考慮すると,先行RPLND 後に補助化学療法を行った症例の50-70%がover-treatment している可能性がある。

最近の報告では,先行RPLND の適応については,高位精巣摘除後の腫瘍マーカーが正常値で,2 cm 未満の後腹膜リンパ節病変を有する非セミノーマ症例のみを選択することが,非再発率の改善につながり7, 8),2-5 cm の後腹膜リンパ節病変を有する症例に対してはIGCCC に準じ,BEP 療法が推奨されている。

また,郭清範囲に関しては拡大及び縮小の報告があるが,一定の見解は得られていない9-11)。RPLND の方法に関しては,腹腔鏡下手術が低侵襲で切除範囲および結果に関しても満足がいくものであり,可能な施設においては推奨される12, 13)

【文献】

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13) Rassweiler JJ, Scheitlin W, Heidenreich A, et al. Laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection:does it still have a role in the management of clinical stage Ⅰ nonseminomatous testis cancer? A European perspective. Eur Urol. 2008;54:1004-15.(Ⅰ)


CQ 13

初回化学療法としてBEP 療法は推奨されるか?


推奨グレード

A
化学療法開始前にInternational Germ Cell Consensus Classification(IGCCC)に準じて予後分類を行うことが推奨される。

推奨グレード

A
予後良好群にはBEP(ブレオマシイン,エトポシド,シスプラチン)療法3コースが,予後中間群および予後不良群にはBEP 療法4 コースが標準的な導入化学療法として推奨される。
【解 説】

BEP 療法()は,現時点での進行性精巣腫瘍初回化学療法における標準治療と考えられる1)。精巣腫瘍では治療前予後因子を用いた予後分類が提唱され,それに応じた治療の個別化が推進されてきた。IGCCC は転移を有する胚細胞腫の治療前予後因子にもとづいた分類法2)で国際的に最も広く用いられている。IGCCC で予後良好群に分類された症例に対する初回化学療法としては,BEP 療法を3 コース行うことが推奨される3, 4)。予後良好群に対する化学療法の施行回数については,EORTC によりBEP 療法3 コースと,BEP 療法3 コース+EP 療法1 コースによるランダム化比較試験が行われた。結果として両者の治療成績が同等であることが示され,予後良好群に対してはBEP 療法3 コースが十分な治療であることが確認された3)。一方,予後良好群では,化学療法の軽減化,特に肺毒性への配慮からブレオマイシンの省略が試みられたが,BEP 療法3 コースとEP 療法3 コースを比較した場合には,後者の治療成績が有意に不良であることが示された4)。これに対してBEP 療法3 コースとEP 療法4 コースの比較では,両者の治療成績に有意差はなかった5)。したがって,比較的高齢者6, 7)(40-50 歳以上)や腎機能不良例6)などのブレオマイシン肺障害のリスクの高い症例には,EP 療法4 コースがBEP 療法3 コースの代替として適応しうる5)

一方,予後中間群,不良群に対する初回化学療法としては,BEP 療法4 コースが標準治療として推奨される1)。予後不良群に対してはBEP 療法4 コースとBEP 療法2 コース+大量化学療法2 コースを用いた導入療法のランダム化比較試験が行われたが大量化学療法の有用性は認められなかった8)。同様にBEP 療法4 コースとVIP(エトポシド,イホスファミド,シスプラチン)療法4 コースのランダム化比較試験でも,両者の治療成績に有意差はなく,VIP 療法で骨髄抑制が増強する傾向が認められた9)。この臨床試験では,その後の追跡調査10)でも長期成績に有意差がないことから,ブレオマイシン肺障害のリスクの高い予後中間及び予後不良症例に対しては,BEP 療法の代替法としてVIP 療法4 コースが適応し得ると考えられる。一般に比較的高齢者(40-50 歳以上),腎機能不良例,ヘビースモーカーなどでは,重篤なブレオマイシン肺障害の発症リスクが高くなるとされている。

表 BEP 療法
シスプラチン 20 mg/m2 点滴静注(第1-5 日)
エトポシド 100 mg/m2 点滴静注(第1-5 日)
ブレオマイシン 30 mg/body 点滴静注(第2,9,16 日*)
以上を3 週毎

*ブレオマイシンの投与日を第1,8,15 日とする場合もある。

【文献】

1) Williams SD, Birch R, Einhorn LH, et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med. 1987;316:1435-40.(Ⅱ)

2) IGCCCG:International Germ cell consensus classification:a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancer. J. Clin. Oncol., 1997;15:594-603.(Ⅳa)

3) de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5- day schedule in good-prognosis germ cell cancer:A randomized study of the European organization for research and treatment of cancer genitourinary tract cancer cooperative group and the medical research council. J Clin Oncol. 2001;19:1629-40.(Ⅱ)

4) Loehrer PJ, Johnson D, Elson P, et al. Importance of bleomycin in favorable-prognosis disseminated germ cell tumors:An eastern cooperative oncology group trial. J Clin Oncol. 1995;13:470-6.(Ⅱ)

5) Culine S, Kerbrat P, Kramar A, et al. Refining the optimal chemotherapy regimen for good-risk metastatic nonseminomatous germ-cell tumors:a randomized trial of the Genito-Urinary Group of the French Federation of Cancer Centers(GETUG T93BP). Ann Oncol. 2007;18:917-24.(Ⅱ)

6) Einhorn LH, Foster RS. Bleomycin, etoposide, and cisplatin for three cycles compared with etoposide and cisplatin for four cycles in good-risk germ cell tumors:is there a preferred regimen?. J Clin Oncol. 2006;24:2597-8.(Ⅵ)

7) Simpson AB, Paul J, Graham J, et al. Fatal bleomycin pulmonary toxicity in the west of Scotland 1991-95:a review of patients with germ cell tumours. Br J Cancer. 1998;78:1061-66.(Ⅳb)

8) Motzer RJ, Nichols CJ, Margolin KA, et al. Phase Ⅲ randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol. 2007;25:247-56.(Ⅱ)

9) Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors:an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 1998;16:1287-93.(Ⅱ)

10) Hinton S, Catalano PJ, Einhorn LH, et al. Cisplatin, etoposide and either bleomycin or ifosfamide in the treatment of disseminated germ cell tumors:final analysis of an intergroup trial. Cancer. 2003;97:1869-75.(Ⅱ)


CQ 14

精巣腫瘍導入化学療法で高度な副作用を認めた場合,次コースでの投与量を維持すべきか?


推奨グレード

A
BEP 療法は3 週サイクルで可能な限り既定の投与量を維持して行う必要がある。しかし,ブレオマイシンによる肺障害を認めた場合は,以後のブレオマシインの使用を中止することが推奨される。また,前治療で骨髄抑制による重篤な合併症を認めた場合は,次コースでの減量が考慮されるが,これらの合併症を回避するために,好中球減少や血小板減少に対する支持療法を適切に行うことが重要である。
【解 説】

標準導入化学療法であるBEP(ブレオマシイン,エトポシド,シスプラチン)療法においては,ブレオマイシンによる間質性肺炎や肺線維症が臨床的に疑われた場合は以後のブレオマシインの投与を中止することが推奨される1-3)。次コース以後の導入療法については,IGCCC 予後良好群ではEP(エトポシド,シスプラチン)療法4)が,IGCCC 予後中間,不良群ではVIP(エトポシド,イホスファミド,シスプラチン)療法5)が代替治療として選択可能である。

骨髄抑制に関しては,前治療における白血球(好中球)数や血小板数のNadir 値を目安として次コースの投与量を減量する必要はない1)。ただし,一部の臨床試験では骨髄抑制に関連する合併症(血小板減少による出血など)を認めた場合に,次コースでエトポシドを20-25%減量すると規定されている1-3)。海外ではBEP 療法におけるG-CSF の予防投与を推奨する意見6)と否定的な意見7)がある。ただし,後者においても先行する化学療法で重症な感染症を合併した場合には,次コース以降のG-CSF 予防投与が推奨されている。一方,本邦では精巣腫瘍化学療法におけるG-CSF の予防投与が保険で承認されている。いずれにしても,好中球減少に対する感染対策や血小板減少の管理などの支持療法を適切に行うことが,強度を維持したBEP 療法を遂行するうえで重要である。

腎機能障害に関してはシスプラチンの投与基準として,血清クレアチニン値3 mg/dL 以上やクレアチニンクレアランス40 mL/min 未満の場合に中断して回復後に再開すると規定した臨床試験2, 3)があるが,統一されたエビデンスはない。ブレオマイシンに関しても,血清クレアチニン値2 mg/dL 以上やクレアチニンクレアランス40 mL/min 未満などの場合に中止するなどの意見2, 8)があり,統一されていない。腎機能低下時の抗癌剤投与量の減量に関してはBEP 療法でのエビデンスではないが,クレアチニンクレアランス値に応じた各種抗癌剤の減量に関するガイドラインが複数,提唱9, 10)されている。

最後に,BEP 療法は3 週サイクルで行うことが重要である。仮に4 週サイクルで行った場合,その有効性(治癒率)を保証するデータは存在しない。また,dose intensity が下がると予後の悪化を招くという,ランダム化比較試験の結果がオーストラリアのグループから報告されている11)。欧州のガイドライン7)では,次コース開始時期の延長に関して,開始予定日に発熱を認める場合,好中球数500/mm3,血小板数10 万/mm3未満の場合に考慮するが,延長は3 日以内にとどめるべきとされている。以上のように,BEP 療法では投与量及び投与間隔を可及的に維持しながら,治療を行うことが重要である。さらに薬剤の安易な減量や,投与間隔の延長は治癒率そのものを損なう可能性があることを認識する必要がある。そのためには,副作用の発現パターンや副作用の程度の評価,ならびに副作用対策に習熟している必要があり,十分な治療経験を有する施設での治療が望ましい。

【文献】

1) Williams SD, Birch R, Einhorn LH, et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med. 1987;316:1435-40.(Ⅱ)

2) de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5- day schedule in good-prognosis germ cell cancer:A randomized study of the European organization for research and treatment of cancer genitourinary tract cancer cooperative group and the medical research council. J Clin Oncol. 2001;19:1629-40.(Ⅱ)

3) Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors:an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 1998;16:1287-93.(Ⅱ)

4) Culine S, Kerbrat P, Kramar A, et al. Refining the optimal chemotherapy regimen for good-risk metastatic nonseminomatous germ-cell tumors:a randomized trial of the Genito-Urinary Group of the French Federation of Cancer Centers(GETUG T93BP). Ann Oncol. 2007;18:917-24.(Ⅱ)

5) Hinton S, Catalano PJ, Einhorn LH, et al. Cisplatin, etoposide and either bleomycin or ifosfamide in the treatment of disseminated germ cell tumors:final analysis of an intergroup trial. Cancer. 2003;97:1869-75.(Ⅱ)

6) Schmoll HJ, Osanto S, Kawai K, et al. Advanced seminoma and nonseminoma:SIU/ICUD Consensus Meeting on Germ Cell Tumors(GCT), Shanghai 2009. Urology. 2011;78(4 Suppl):S456-68.(Ⅰ)

7) Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer:a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group(EGCCCG):part Ⅱ. Eur Urol. 2008;53:497-513.(Ⅰ)

8) Einhorn LH, Foster RS. Bleomycin, etoposide, and cisplatin for three cycles compared with etoposide and cisplatin for four cycles in good-risk germ cell tumors:is there a preferred regimen?. J Clin Oncol. 2006;24:2597-8.(Ⅵ)

9) Kintzel PE, Dorr RT. Anticancer drug renal toxicity and elimination:dosing guidelines for altered renal function. Cancer Treat Rev. 1995;21:33-64.(Ⅰ)

10) Lichtman SM, Wildiers H, Launay-Vacher V, et al. International Society of Geriatric Oncology(SIOG)recommendations for the adjustment of dosing in elderly cancer patients with renal insufficiency. Eur J Cancer. 2007;43:14-34.(Ⅰ)

11) Toner GC, Stockler MR, Boyer MJ, et al. Comparison of two standard chemotherapy regimens for good-prognosis germ-cell tumours:a randomised trial. Australian and New Zealand Germ Cell Trial Group. Lancet. 2001;10;357(9258):739-45.(Ⅱ)


CQ 15

進行性精巣腫瘍に対する化学療法後の残存腫瘍は,すべて外科的に切除することが推奨されるか?


推奨グレード

A
進行性精巣非セミノーマの後腹膜リンパ節転移に対する化学療法後の残存腫瘍切除は,腫瘍マーカーが正常化していることを前提として推奨される。

推奨グレード

B
後腹膜リンパ節以外に残存腫瘍が存在する場合,それらの病理組織像と後腹膜リンパ節の病理組織像とはしばしば一致しないことがあるので,それらの組織も切除することが推奨される。一方,セミノーマの場合には,奇形腫(teratoma)が残存腫瘍に含まれる確率は極めて低いため,90%以上の縮小を認めた症例や残存腫瘍が3 cm 以下の症例では経過観察も可能である。
【解 説】

進行性精巣腫瘍に対する化学療法後の後腹膜リンパ節残存腫瘍に対する手術を考慮する場合,一般に腫瘍マーカーが正常化している事が前提となる(CQ21 参照)。本手術の重要性は,原発巣がセミノーマと非セミノーマでやや異なる。一般に,セミノーマでは残存腫瘍に奇形腫が含まれていることはほとんどなく,また大血管との癒着が極めて強固であり,切除における合併症が増加すると考えられる1)。進行性セミノーマに対する化学療法後の後腹膜リンパ節郭清術(RPLND)時の病理組織学的検索において,残存癌を認める確率は,残存腫瘍が3 cm 以上の場合には12-30%,3 cm より縮小した場合には10%未満であるとの報告がある2, 3)。したがって,セミノーマでは3 cm 以下の残存腫瘍では経過観察も可能であると考えられる。また,セミノーマにおいては,FDG-PET が化学療法後の残存癌の診断に有用であるとする報告もあり4),これらの検査結果も考慮に入れて判断するべきである(CQ16 参照)。これに対して,非セミノーマの後腹膜リンパ節転移に対する化学療法後の残存腫瘍を切除した場合,その病理組織は一般的に,壊死・線維化組織,奇形腫(teratoma),残存癌がそれぞれ40-50%,35-40%,10-15%に認められるが5-10),現時点ではこれらの組織像を手術前に予測するパラメータやノモグラムはない11)

Fox らの報告では,化学療法後(postchemotherapy=PC)にRPLND を受けた580 人中,最初の化学療法後にRPLND を受けた患者群は救済化学療法後にRPLND を受けた症例より予後良好であり,癌細胞陽性であった133 人についての解析で,完全摘除された症例の方が不完全摘除症例より予後良好であることを述べている12)

PC-RPLND の重要性は,残存癌細胞の完全摘除にあることはいうまでもないが,奇形腫の自然史として,growing teratoma syndrome13)やmalignant transformation14-16)を考慮した場合にもその完全摘除は重要である。これらのケースは化学療法や放射線療法に抵抗性であることが多く,外科的切除が基本である。郭清範囲については,広汎郭清が行われてきたが17-19),5 cm 未満に縮小した場合や,原発巣と同側のリンパ節に限局した場合には,射精神経の温存を考慮してmodified unilateral template resection が試みられ,良好な結果が報告されている20-22)。それらの報告によると,modified template を用いた射精神経温存手術では,85%程度で順行性射精が可能であるが,両側の広汎郭清では25%未満と報告されている。

最後に,解剖学あるいは病理学的な理解の向上や周術期管理の進歩による,化学療法後の残存腫瘍摘除術における合併症が低下し,かつ手術術式が洗練されてきたことも,本手術が推奨される一因となっている23, 24)。しかし,大血管や重要臓器との癒着剝離などの操作が要求されることが多く,その実施にあたっては十分な説明を行い,患者および家族の理解と同意を得る必要がある。

【文献】

1) Mosharafa AA, Foster RS, Leibovich BC, et al. Is post-chemotherapy resection of seminomatous elements associated with higher acute morbidity?. J Urol. 2003;169:2126-2128.(Ⅳb)

2) Herr HW, Sheinfeld J, Puc HS, et al. Surgery for a post-chemotherapy residual mass in seminoma. J Urol. 1997;157:860-2.(Ⅳb)

3) Heidenreich A, Thuüer D, Polyakov S. Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in advanced germ cell tumours of the testis. Eur Urol. 2008;53:260-74.(Ⅰ)

4) De Santis M, Becherer A, Bokemeyer C, et al. 2-18fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography is a reliable predictor for viable tumor in postchemotherapy seminoma:an update of the prospective multicentric SEMPET trial. J Clin Oncol. 2004;22: 1034-9.(Ⅳa)

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7) Donohue JP, Leviovitch I, Foster RS, et al. Integration of surgery and systemic therapy:results and principles of integration. Semin Urol Oncol 1998;16:65-71.(Ⅳb)

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13) Logothesis CJ, Samuels ML, Trindade A, et al. The growing teratoma syndrome. Cancer. 1982;50:1629-35.(Ⅴ)

14) Ahmed T, Bosl GJ, Hajdu SI. Teratoma with malignant transformation in germ cell tumors in men. Cancer. 1985;56:860-3.(Ⅳb)

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16) Donadio AC, Motzer RJ, Bajorin DF, et al. Chemotherapy for teratoma with malignant transformation. J Clin Oncol. 2003;21:4285-91.(Ⅳb)

17) Fosså SD, Ous S, Lien HH, et al. Post-chemotherapy lymph node histology in radiologically normal patients with metastatic nonseminomatous testicular cancer. J Urol. 1989;141:557-9.(Ⅳb)

18) Wood DP Jr, Herr HW, Heller G, et al. Distribution of retroperitoneal metastases after chemotherapy in patients with nonseminomatous germ cell tumors. J Urol. 1992;148:1812-6.(Ⅳb)

19) Rabbani F, Goldenberg SL, Gleave ME, et al. Retroperitoneal lymphadenectomy for post-chemotherapy residual masses:is a modified dissection and resection of residual masses sufficient?. Br J Urol. 1998;81:295-300.(Ⅳb)

20) Ehrlich Y, Yossepowitch O, Kedar D, et al. Distribution of nodal metastases after chemotherapy in nonseminomatous testis cancer:a possible indication for limited dissection. BJU Int. 2006;97:1221-4.(Ⅳb)

21) Beck SD, Foster RS, Bihrle R, et al. Is full bilateral retroperitoneal lymph node dissection always necessary for postchemotherapy residual tumor?. Cancer. 2007;110:1235-40.(Ⅳb)

22) Heidenreich A, Pfister D, Witthuhn R, et al. Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in advanced testicular cancer:radical or modified template resection. Eur Urol. 2009;55:217-24.(Ⅳb)

23) Baniel J, Foster RS, Rowland RG, et al. Complications of post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. J Urol. 1995;153:976-80.(Ⅳb)

24) Heidenreich A, Albers P, Hartmann M, et al. Complications of primary nerve sparing retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage 1 nonseminomatous germ cell tumors of the testis:experience of the German Testicular Cancer Study Group. J Urol. 2003;169:1710-14.(Ⅳb)


Column3

化学療法後の後腹膜リンパ節廓清における
神経温存について

化学療法後の後腹膜リンパ節廓清は,難易度の高い,高侵襲の手術になることが多い。また,逆行性射精という,男性にとってQOL を大きく損なうリスクがあり,full template かmodified template か,神経を温存するかしないかが常に議論となってきた。

欧米のガイドラインでは,基本的には開腹手術/full template で行い,化学療法開始時の腫瘍径が小さい場合はmodified template も考慮しうるとされている。また,神経温存に関しては,両ガイドラインともに可能なら温存するべきと記載されている。

若年,壮年男性に発生する腫瘍という性格を考えると,可能な限り神経温存を試みる必要があると考えられる。

ただし,化学療法開始時の腫瘍の大きさ・広がりを鑑みず,温存のためにmodified template を選択することは避けなければならない。

以上から,原則的には開腹によるfull template RPLND を行い,可能な限り神経温存を試みる。ごく限られた症例ではmodified template も選択しうる,と考えておくのが良いと思われる。

【文献】

1) Guidelines on Testicular Cancer, European Association of Urology.

2) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Testicular Cancer.


CQ 16

進行性精巣腫瘍に対する化学療法後の残存癌の検索において,FDG-PET は推奨されるか?


推奨グレード

B
進行性精巣腫瘍に対する化学療法後の残存癌の検出に関するpositron emission tomography(PET)の有効性について,セミノーマにおいては,感度,特異性,陽性反応適中率,陰性反応適中率のいずれにおいても優れた残存癌検出能を有しており,化学療法後の残存癌の有無の判定のために用いることは推奨される。

推奨グレード

C2
非セミノーマの場合は,奇形腫でFDG(2-fluoro-deoxy-D-glucose)が取り込まれ陽性となる場合があるため,推奨できない。
【解 説】

進行性非セミノーマにおける化学療法後の残存腫瘍に関しては,奇形腫においてFDG(2-fluoro-deoxy-D-glucose)の取り込みが強く,FDG-PET 陽性になることや,壊死に陥った瘢痕化組織中の炎症によって,いかにも癌細胞が残存するようにみえる。De Wit らは109 人の化学療法を受けた進行性非セミノーマ患者における化学療法後のFDG-PET の感度,特異度はそれぞれ72%,47%で,また,陽性反応適中率(positive predictive value:PPV)と陰性反応適中率(negative predictive value:NPV)はそれぞれ54%,67%であったと報告している1)。また,Buchler らはPET が陰性となった93 例の化学療法後の非セミノーマ症例の長期観察において,NPV は81.7%であり,primary の腫瘍組織にteratoma やteratocarcinoma が含まれていたもの,もともと腫瘍マーカーが高値であったもの,化学療法後の残存腫瘍が大きいものではPET failure となりやすいと報告している2)。その他いくつかの報告においても,FDG-PET はCT よりも感度が低く,実際に手術不要な患者の選択には用いられないと述べられている3-6)。したがって,進行性非セミノーマにおいては,化学療法後の残存腫瘍摘除手術の要否を決めるための検査としてFDG-PET は推奨できない。最近では,進行性非セミノーマにおいて,化学療法によって画像上CR あるいは1 cm 未満までの縮小が得られた場合には,手術をせずに経過観察が可能であるとする報告もある7, 8)

一方,進行性セミノーマにおいては,化学療法後の残存腫瘍中に奇形腫が存在することは極めてまれであるため,FDG-PET の有用性は非セミノーマの場合と異なる。De Santis らは,化学療法後のセミノーマにおいてFDG-PET 検査が陽性であることは,残存腫瘍中に癌細胞が存在する可能性を強く示唆すると報告している。それによると,FDG-PET 検査における,感度,特異度,PPV,NPV はそれぞれ,80%,100%,100%,96%であった。それに対して,CT 検査での残存腫瘍径3 cm を判定基準として,残存癌の有無を予測した場合,感度,特異度,PPV,NPV はそれぞれ,70%,74%,37%,92%であり,FDG-PET による診断の方が優れていた9, 10)。その後,同グループは177 人のPET 施行症例についてのvalidation study の結果も報告しているが,それによると感度,特異度,PPV,NPV それぞれ82%,90%,95%,69%であった11)。さらに小規模なstudy ではあるが,Putra らやHinz らも同様の結果を示し,FDG-PET の有用性を報告している12, 13)。しかし,その一方で,Ganjoo らは,救済化学療法を受けた10 人のセミノーマ患者に対してFDG-PET を施行し,全員PET negative という結果にもかかわらず,5 例で腫瘍が再増大したことより,化学療法後の大きなセミノーマの残存腫瘍に関しては,FDG-PET の有用性には疑問が残ると報告している14, 15)

精巣腫瘍に対するPET 検査は,少なくともセミノーマに関しては化学療法後の残存癌細胞の有無を診断するには有用性が高いと思われる。一方,非セミノーマでは感度,特異度ともに決して高いとはいえず,その有用性は低いと思われる。

なお現在,悪性腫瘍の病期診断および再発・転移検索目的のFDG-PET は保険診療の範囲内で施行可能である。

【文献】

1) De Wit M, Hartmann M, Brenner W, et a[l. 18F]-FDG-PET in germ cell tumors following chemotherapy:Results of the German multicenter trial. ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S(June 20 Supplement). 2006;4521.(Ⅳb)

2) Buchler T, Simonova K, Fencl P, et al. Clinical outcomes of patients with nonseminomatous germ cell tumours and negative postchemotherapy positron emission tomography. Cancer Invest. 2012;30(6):487-92.(Ⅳb)

3) Spermon, JR, De Geus-Oei LF, Kiemeney LA, et al. The role o(f 18)fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography in initial staging and re-staging aftor ohemotherapy for testicular germ cell tumours. BJU Int. 2002;89(6):549-56.(Ⅳb)

4) Sanchez D, Zudaire JJ, Fernandez JM, et al. FDG-PET in the evaluation of nonseminomatous germ cell tumors at relapse. BJU Int 2002;89(9):912-6.(Ⅳb)

5) Kollmannsberger C, Oechsle K, Dohmen BM, et al. Prospaective comparison of FDG-PET with conventional assessment by computed tomography scans and serum tumor markers for the evaluation of residual masses in patients with nonseminomatous germ cell carcinoma. Cancer. 2002;94(9):2353-62.(Ⅳa)

6) Stephens AW, Gonin R, Hutchins GD, et al. Positron emission tomography evaluation of residual radiographic abnormalities in postchemotherapy germ cell tumor patients. J Clin Oncol. 1996;14(5):1637-41.(Ⅳa)

7) Ehrlich Y, Brames MJ, Beck SD, et al. Long-term follow-up of Cisplatin combination chemotherapy in patients with disseminated nonseminomatous germ cell tumors:is a postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection needed after complete remission?. J Clin Oncol. 2010;28(4):531-6.(Ⅳa)

8) Kollmannsberger C, Daneshmand S, So A, et al. Management of disseminated nonseminomatous germ cell tumors with risk-based chemotherapy followed by response-guided postchemotherapy surgery. J Clin Oncol. 2010;28(4):537-42.(Ⅳa)

9) Oechsle K, Hartmann M, Brenner W, et al.[18F]Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in nonseminomatous germ cell tumors after chemotherapy:The German multicenter positron emission tomography study group. J Clin Oncol. 2008;26(36):5930-5.(Ⅳb)

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12) John Putra L, Lawrentshuk N, Ballok Z, et al. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in evaluation of germ cell tumor after chemotherapy. Urology. 2004;64(6):1202-7.(Ⅳb)

13) Hinz S, Schrader M, Kempkensteffen C, et al. The role of positron emission tomography in the evaluation of residual masses after chemotherapy for advanced stage seminoma. J Urol. 2008;179(3):936-40.(Ⅳa)

14) Ganjoo KN, Chan RJ, Sharma M, et al. Positron emission tomography scans in the evaluation of postchemotherapy residual masses in patients with seminoma. J Clin Oncol. 1999;17(11):3457-60.(Ⅲ)

15) Albers P, Bender H, Yilmaz H, et al. Positron emission tomography in the clinical staging of patients with Stage Ⅰ and Ⅱ testicular germ cell tumors. Urology. 1999;53(4):808-11.(Ⅳa)


CQ 17

進行性精巣腫瘍に対する化学療法後の残存腫瘍を切除し,病理学的に残存癌を認めた場合,追加治療は推奨されるか?


推奨グレード

B
進行性精巣腫瘍における化学療法後の残存腫瘍切除を行った結果,病理組織診断結果が壊死・瘢痕化組織であれば,追加化学療法は必要でない。一方,病理組織検索において残存癌を認めた場合には,追加化学療法が推奨される。
【解 説】

進行性精巣腫瘍に対する化学療法後の残存腫瘍切除を施行した際,35%程度に奇形腫が,また15%程度に癌細胞の残存がみられる(CQ16 参照)。壊死・瘢痕化組織では追加治療無しで良好な予後が期待できる1-9)。一方,teratoma with malignant area や癌細胞が認められた場合には,追加化学療法は推奨される。

Fox らは化学療法後の後腹膜リンパ節郭清術を受けた580 例の非セミノーマのうち,残存癌を認めた133 例について後ろ向き検討を行い,標準的化学療法を2 コース追加した症例と無治療で経過観察した症例を比較した場合,明らかに化学療法を追加した方が予後良好であると報告している10)。Karanikolas らも同様に,追加化学療法を受けた患者群で有意に良好な生存率が得られたと報告している11)。一方,Fizazi らは,化学療法後の残存腫瘍切除組織中に癌細胞を認めた238 例について追加化学療法の有用性を検討しており,それによるとIGCCC におけるintermediate prognosis group のみ追加化学療法の有用性が認められ,good prognosis group やpoor prognosis group の症例では有用性が証明できなかったとしている12)

これらの報告はすべて後方視的研究であるが,現時点では,化学療法後の切除残存腫瘍組織内に癌細胞を認めた場合には,追加化学療法を行った方が良好な予後が期待できると思われ,推奨される。

【文献】

1) Rabbani F, Goldenberg SL, Gleave ME, et al. Retroperitoneal lymphadenectomy for post-chemotherapy residual masses:is a modified dissection and resection of residual masses sufficient?. Br J Urol. 1998;81(2):295-300.(Ⅳb)

2) Stenning SP, Parkinson MC, Fisher C, et al. Postchemotherapy residual masses in germ cell tumor patients:content, clioncal features, and prognosis. Medical Research Council Testicular Working Party. Cancer. 1998;83(7):1409-29.(Ⅳb)

3) Donohue JP, Leviovitch I, Foster RS, et al. Integration of surgery and systemic therapy:results and principles of integration. Semin Urol Oncol. 1998;16(2):65-71.(Ⅳb)

4) Napier MP, Naraghi A, Christmas TJ, et al. Long-term follow-up of residual masses after chemotherapy in patients with non-seminomatous germ cell tumours. Br J Cancer. 2000;83(10):1274-80.(Ⅳb)

5) Hendry WF, Norman AR, Dearnaley DP, et al. Metastatic nonseminomatous germ cell tumors of the testis:results of elective and salvage surgery for patients with residual retroperitoneal masses. Cancer. 2002;94(6):1668-76.(Ⅳb)

6) Oldenburg J, Alfsen GC, Lien HH, et al. Postchemotehrapy retroperitoneal surgery remains necessary in patients with nonseminomatous testicular cancer and minimal residual tumor masses. J Clin Oncol. 2003;21(17):3310-17.(Ⅳb)

7) Albers P, Weissbach L, Krege S, et al. Prediction of necrosis after chemotherapy of advanced germ cell tumors:results of a prospective multicnter trial of the German Testicular Cancer Study Group. J Urol. 2004;171(5):1835-8.(Ⅳb)

8) Muramaki M, Hara I, Miyake H, et al. Clinical outcome of retroperitoneal lymph node dissection after induction chemotherapy for metastatic non-seminomatous germ cell tumors. Int J Urol. 2004;11(9):763-7.(Ⅳb)

9) Nonomura N, Nishimura K, Takaha N, et al. Nerve-sparing retroperitoneal lymph node dissection for advanced testicular cancer after chemotherapy. Int J Urol. 2002;9(10):539-44.(Ⅳb)

10) Fox EP, Weathers TD, Williams SD, et al. Outcome analysis for patients with persistent nonseminomatous germ cell tumor in postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissections. J Clin Oncol. 1993;11(3):1294-9.(Ⅳb)

11) Karanikolas N, Serio A. Viable germ cell tumor(GCT)identified at post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection(PC=RPLND):the significance of risk assignment and adjuvant chemotherapy. J Urol. 2006;175(suppl 4):191.(Ⅳb)

12) Fizazi K, Tjulandin S, Salvioni R, et al. Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated nonseminomatous germ cell tumors:prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy--results from an international study group. J Clin Oncol. 2001;19(10):2647-57.(Ⅳb)


CQ 18

大量化学療法は導入化学療法や救済化学療法として推奨されるか?


推奨グレード

C2
大量化学療法は救済化学療法や導入化学療法として推奨されるだけの根拠が明確でない。
【解 説】

1990 年代初頭において,シスプラチン抵抗性の精巣腫瘍患者に 対する救済化学療法として自家骨髄移植を併用した大量化学療法(High dose chemotherapy:HDCT)が試みられてきた。投与薬剤として,シスプラチンよりも同じプラチナ製剤で投与規制因子が骨髄抑制であるカルボプラチン,およびトポイソメラーゼ阻害薬であるエトポシドの2 剤が広く用いられてきた(high dose CE)。この2 剤にアルキル化剤であるシクロホスファミドもしくはイホスファミドを加えたレジメンもよく使用されてきた(high dose CEC,high dose ICE)。しかし,これら初期のHDCT に関する報告では,前治療がintensive にされてきたケースが多く,全身状態および骨髄機能が疲弊した状態では長期寛解率が13〜35%,治療関連死が3-13%と満足すべきものとはいえなかった1-3)

骨髄支援療法として末梢血幹細胞移植(Peripheral blood stem cell transplantation:PBSCT)が確立され,自家骨髄移植に比べ侵襲が少ないことや白血球の回復が速やかであることが示されるようになり4),精巣腫瘍患者に対するHDCT の支援療法としてもPBSCT が施行されるようになってきた。これらPBSCT 併用HDCT の成績をまとめると,長期寛解率は34-65%,治療関連死は0-3.3%となっている5-8)。最近Einhorn らはIndiana University においてHDCT を施行した184 例の転移性精巣腫瘍患者のうち116 例(63%)が長期完全寛解を得たと発表しているが,これも後ろ向きシングルアームでの報告であるため有用性を結論づけることはできない9)

HDCT が通常量の救済化学療法に比べて本当に優れているのか否かの検証は,第3 相臨床試験において検証されなければならない。今までのところ,そのような臨床試験の報告は2 つ認められる。1 つはヨーロッパを中心とした多施設共同研究で再発を来した精巣腫瘍患者280 名をVIP 療法4 コースと,VIP 療法3 コース+high dose CEC(カルボプラチン,エトポシド,シクロホスファミド)1 コースの2 群に振り分けたものである。結果は,3 年疾患特異的生存率(35% vs. 42%)および全生存率(53% vs. 53%)ともに有意差は認められなかった。本臨床試験において,HDCT は1 コースのみであることが問題点として指摘されている10)

もう1 つは,ドイツのグループによる第3 相臨床試験でシスプラチンを中心とした化学療法を施行した後に,再発あるいは治療抵抗性精巣腫瘍患者230 名をHDCT 複数回群(VIP 療法1 コースに引き続いてhigh dose CE を3 コース施行)と,HDCT 単回群(VIP 療法3 コースに引き続いてhigh dose CEC を1 コース施行)とに無作為に割り付けたものである。主要評価項目である1 年でのイベントフリー生存率(治療法の変更,重篤な有害事象,病気の進行,理由を問わない死亡のすべてを含む)は,HDCT 複数回群で40%,HDCT 単回群で37%と有意差を認めなかった11)。双方の第3 相臨床試験の結果より,救済化学療法におけるHDCT の有用性は証明されなかった。

一方,poor risk の精巣腫瘍患者に対し,導入化学療法としてHDCT を導入しようとする試みもなされてきた。これらの治療成績については,長期寛解率が43-73%,治療関連死は0-4.5%と報告されている12-14)

導入療法としてのHDCT の有用性に関する第3 相臨床試験は,今までのところ3 つの報告がある。2007 年に予後不良精巣腫瘍患者(IGCCC でintemediate もしくはpoor prognosis)に対し,4 コースのBEP 療法(n=111)施設群と2 コースのBEP 療法に引き続いて2 コースのhigh dose CEC(n=108)を施行する2 群に振り分けた第3 相臨床試験の結果が発表された15)。層別解析の結果では,血清マーカーの下がりが不良であった症例についてはHDCT の有用性が認められたものの,全体としての結果は1 年での完全寛解率がBEP 単独群は48%,BEP+HDCT 療法群は52%で,統計学的な有意差は認められなかった(p=0.53)。

フランスのグループは,血清マーカーの値より進行性と定義された精巣腫瘍患者115 例を,A 群:PVB+エトポシド(シスプラチンのみ倍量投与)を4 コース施行と,B 群:前述のPVB+エトポシド2 コース施行後にhigh dose CEC(カルボプラチンではなく倍量のシスプラチンを使用)を2 コース施行する2 群に割り付けた。主要評価項目は全生存率で両者の間に有意差は認められなかった(p=0.167)。サブグループ解析の結果,IGCCC のintermediate 群での5 年生存率はA 群で88%,B 群で82%と有意差を認めなかったが,poor risk 群ではA 群で69%,B 群で44%と,HDCT を施行した群の方が予後不良であった(p=0.045)。本臨床研究に対しては,通常量化学療法として標準であるBEP 療法が使用されておらず,どちらの群においても倍量のシスプラチンが使用されているなど,いくつかの問題点が指摘されている16)

さらに,ヨーロッパのグループがIGCCC のpoor risk 精巣腫瘍患者131 例を通常量群(BEP 療法を4 コース)と,HDCT 群(VIP1 コースに引き続いてhigh dose VIP:シスプラチンのみ通常量を3 コース)に割り付けた。主要評価項目は2 年後のFailure free survival(治療の失敗,病気の進行,理由を問わない死亡)で通常量群は44.8%,HDCT 群は58.2%と,HDCT 群の方が良好であったが,統計学的有意差はなかった(p=0.060)17)

これら3 つの第3 相臨床試験の結果より,導入化学療法としてのHDCT の有用性は明らかでなく,poor risk の精巣腫瘍患者に対する現時点での標準的治療はBEP 療法4 コースとなっている。

まとめると,救済化学療法および導入化学療法双方において,HDCT の通常量化学療法に対する優位性は証明されていないため,日常臨床としてルーチンにHDCT を施行することは推奨されない。

【文献】

1) Siegert W, Beyer J, Strohscheer I, et al. High-dose treatment with carboplatin, etoposide, and ifosfamide followed by autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory germ cell cancer:a phase Ⅰ/Ⅱ study. The German Testicular Cancer Cooperative Study Group. J Clin Oncol. 1994;12(6):1223-31.(Ⅲ)

2) Nichols CR, Andersen J, Lazarus HM, et al. High-dose carboplatin and etoposide with autologous bone marrow transplantation in refractory germ cell cancer:an Eastern Cooperative Oncology Group protocol. J Clin Oncol. 1992;10(4):558-63.(Ⅲ)

3) Motzer RJ, Mazumdar M, Bosl GJ, et al. High-dose carboplatin, etoposide, and cyclophosphamide for patients with refractory germ cell tumors:treatment results and prognostic factors for survival and toxicity. J Clin Oncol. 1996;14(4):1098-105.(Ⅲ)

4) Henon PR, Liang H, Beck-Wirth G, et al. Comparison of hematopoietic and immune recovery after autologous bone marrow or blood stem cell transplants. Bone Marrow Transplant. 1992;9(4):285-91.(Ⅲ)

5) Rodenhuis S, de Wit R, de Mulder PH, et al. A multi-center prospective phase Ⅱ study of high-dose chemotherapy in germ-cell cancer patients relapsing from complete remission. Ann Oncol. 1999;10(12):1467-73.(Ⅲ)

6) Rick O, Beyer J, Kingreen D, et al. High-dose chemotherapy in germ cell tumours:a large single centre experience. Eur J Cancer. 1998;34(12):1883-8.(Ⅲ)

7) Margolin BK, Doroshow JH, Ahn C, et al. Treatment of germ cell cancer with two cycles of high-dose ifosfamide, carboplatin, and etoposide with autologous stem-cell support. J Clin Oncol. 1996;14(10):2631-7.(Ⅲ)

8) Bhatia S, Abonour R, Porcu P, et al. High-dose chemotherapy as initial salvage chemotherapy in patients with relapsed testicular cancer. J Clin Oncol. 2000;18(19):3346-51.(Ⅲ)

9) Einhorn LH, Williams SD, Chamness A, et al. High-dose chemotherapy and stem-cell rescue for metastatic germ-cell tumors. N Engl J Med. 2007;357(4):340-8.(Ⅲ)

10) Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol. 2005;16(7):1152-9.(Ⅱ)

11) Lorch A, Kollmannsberger C, Hartmann JT, et al. Single versus sequential high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell tumors:a prospective randomized multicenter trial of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2007;25(19):2778-84.(Ⅱ)

12) Motzer RJ, Mazumdar M, Bajorin DF, et al. High-dose carboplatin, etoposide, and cyclophosphamide with autologous bone marrow transplantation in first-line therapy for patients with poor-risk germ cell tumors. J Clin Oncol. 1997;15(7):2546-52.(Ⅲ)

13) Decatris MP, Wilkinson PM, Welch RS, et al. High-dose chemotherapy and autologous haematopoietic support in poor risk non-seminomatous germ-cell tumours:an effective first-line therapy with minimal toxicity. Ann Oncol. 2000;11(4):427-34.(Ⅲ)

14) Schmoll HJ, Kollmannsberger C, Metzner B, et al. Long-term results of first-line sequential high-dose etoposide, ifosfamide, and cisplatin chemotherapy plus autologous stem cell support for patients with advanced metastatic germ cell cancer:an extended phase Ⅰ/Ⅱ study of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2003;21(22):4083-91.(Ⅲ)

15) Motzer RJ, Nichols CJ, Margolin KA, et al. Phase Ⅲ randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol. 2007;25(3):247-56.(Ⅱ)

16) Droz JP, Kramar A, Biron P, et al. Failure of high-dose cyclophosphamide and etoposide combined with double-dose cisplatin and bone marrow support in patients with high-volume metastatic nonseminomatous germ-cell tumours:mature results of a randomised trial. Eur Urol. 2007;51(3):739-46;discussion 47-8.(Ⅱ)

17) Daugaard G, Skoneczna I, Aass N, et al. A randomized phase Ⅲ study comparing standard dose BEP with sequential high-dose cisplatin, etoposide, and ifosfamide(VIP)plus stem-cell support in males with poor-prognosis germ-cell cancer. An intergroup study of EORTC, GTCSG, and Grupo Germinal(EORTC 30974). Ann Oncol. 2011;22(5):1054-61.(Ⅱ)


CQ 19

救済化学療法として,パクリタキセルを含むレジメンは推奨されるか?


推奨グレード

B
セミノーマ,非セミノーマともに,救済化学療法としてのパクリタキセルを含むレジメン,特にTIP(パクリタキセル,イホスファミド,シスプラチン)療法は,2nd line 療法として推奨される。
【解 説】

シスプラチンを主体とする多剤併用化学療法の発達により,進行性精巣腫瘍の治療成績は格段に向上した。BEP 療法が標準的な導入化学療法とされており,本療法を3-4 コース施行することにより,転移を有する精巣腫瘍患者においても70-80%は長期寛解を得ることが可能である。

一方,残りの20-30%の患者に関しては,BEP 療法だけでは完全寛解に持ち込むことができないため,救済化学療法が必要となる。救済化学療法におけるkeydrug の1 つとして,イホスファミドがあり,VIP(エトポシド,イホスファミド,シスプラチン)療法やVeIP(ビンブラスチン,イホスファミド,シスプラチン)療法が救済化学療法の代表的なものとして広く施行されてきた。

Motzer らによれば,救済化学療法としてのVIP 療法の奏効率は25%で,長期寛解を得たのは15%であった1)。また,エトポシドの代わりにビンブラスチンを用いるVeIP 療法も試みられ,長期寛解率は23.7%と報告されている2)。Farhat らはVIP 療法およびVeIP 療法双方を交えた治療成績を発表しているが,救済化学療法としての長期寛解率は30%であった。ただし,この報告では34 例中11 例において,追加治療として超大量化学療法が施行されている3)

要約すると,救済化学療法としてのVIP 療法あるいはVeIP 療法の長期寛解率は25%前後といったところであり,有害事象が比較的強いことが問題であった。また,超大量化学療法が救済療法として行われてきたが,長期の癌なし生存(NED)が約30%程度で,治療関連死が3-13%であると報告されていることから,従来の抗癌剤と交差耐性を有しない,作用機序の異なる抗癌剤が救済化学療法に用いられるようになったということになる。

パクリタキセルの作用機序は,微小管の安定化・過剰形成・脱重合抑制で,単剤では約20%前後の有効性が報告されている4)。このため,VIP 療法,VeIP 療法に代わる治療として,パクリタキセルを含む多剤併用療法が検討された。

Motzer ら5)は初回再発例に対し,TIP(パクリタキセル,イホスファミド,シスプラチン)療法を行い,完全寛解(CR)が77%と非常によい成績を報告し,またKondagunta ら6)も同じコホートに対してCR 70%,63%にdurable CR を得たと報告したが,比較的予後良好とされるCR 後の再発例のみに対してTIP 療法を行っており,解釈には注意を要する。その後Mead らは,BEP failure の症例に対し,2nd line 療法として行い,奏効率60%,長期NED を38%に得たと報告した7)。本邦においては,Kawai ら8)がTIP 療法の有効性を報告し,また,Nonomura ら9)は,シスプラチンをネダプラチンに変更したTIN 療法の有効性を示している。これらの報告は,従来の救済化学療法に比べ,同等以上の効果を認め,また,有害事象も神経学的異常がやや強く認められる以外,重篤なものはなかった。

表 TIP 療法
薬剤 投与量 day 1 day 2 day 3 day 4 day 5 day 6
パクリタキセル** 175〜250 mg/m2
(本邦保険適用量では
最大210 mg/m2
         
イホスファミド 1.2 g/m2
または
1.5 g/m2
 







-


-
シスプラチン 20 mg/m2  
メスナ*    

1 コース:21 日

 * メスナの投与は,イホスファミド投与量の20%相当量を,イホスファミド投与終了直後・4 時間後・8 時間後に行う。

** パクリタキセルによる重篤な副作用予防のため,前投薬としてステロイド,ヒスタミンH1 blocker,ヒスタミンH2 blocker を使用する。

【文献】

1) Motzer RJ, Cooper K, Geller NL, et al. The role of ifosfamide plus cisplatin-based chemotherapy as salvage therapy for patients with refractory germ cell tumors. Cancer. 1990;66:2476-81.(Ⅳb)

2) Loehrer PJ Sr, Gonin R, Nichols CR, et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol. 1998;16:2500-4.(Ⅳb)

3) Farhat F, Culine S, Theodore C, et al. Cisplatin and ifosfamide with either vinblastine or etoposide as salvage therapy for refractory or relapsing germ cell tumor patients:the Institut Gustave Roussy experience. Cancer. 1996;77:1193-7.(Ⅳb)

4) Motzer RJ, Bajorin DF, Schwartz LH, et al. Phase Ⅱ trial of paclitaxel shows antitumor activity in patients with previously treated germ cell tumors. J Clin Oncol. 1994;12:2277-83.(Ⅳb)

5) Motzer RJ, Sheinfeld J, Mazumdar M, et al. Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer. J Clin Oncol. 2000;18:2413-8.(Ⅳb)

6) Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al. Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol. 2005;23:6549-55.(Ⅳb)

7) Mead GM, Cullen MH, Huddart R, et al. A phase Ⅱ trial of TIP(paclitaxel, ifosfamide and cisplatin)given as second-line(post-BEP)salvage chemotherapy for patients with metastatic germ cell cancer:A Medical Research Council trial. Br J Cancer. 2005;93:178-84.(Ⅳb)

8) Kawai K, Miyazaki J, Tsukamoto S, et al. Paclitaxel, ifosfamide and cisplatin regimen is feasible for Japanese patients with advanced germ cell cancer. Jpn J Clin Oncol. 2003;33:127-31.(Ⅳb)

9) Nonomura N, Miki T, Okuyama A, et al. Paclitaxel, ifosfamide, and nedaplatin(TIN)salvage chemotherapy for patients with advanced germ cell tumors. Int J Urol. 2007;14:527-31.(Ⅳb)


CQ 20

救済化学療法として,ゲムシタビンやイリノテカンを含むレジメンは推奨されるか?


推奨グレード

C1
セミノーマ,非セミノーマともに,救済化学療法としてのゲムシタビンやイリノテカンを含むレジメンは,主に3rd line 以降の救済化学療法として用いられるが,確立されたレジメンがなく効果も限定的である。
【解 説】

1997 年にIGCCC が作成され,リスクごとに導入化学療法を行うことでほぼコンセンサスが得られている。また,パクリタキセルを含むTIP 療法の有効性が確立されつつある現在,1st line,2nd line 療法で奏効しなかった患者群に対する治療法の確立が必要であり,ゲムシタビンが用いられるようになった。

ゲムシタビン単剤では,奏効率15-19%と報告され,その有効性が示唆された1, 2)。多剤併用療法ではパクリタキセル+ゲムシタビン(TG 療法)3, 4),ゲムシタビン+オキサリプラチン(GO 療法,またはGEMOX 療法)5, 6),パクリタキセル+ゲムシタビン+シスプラチン(TGP 療法)7, 8),パクリタキセル+ゲムシタビン+オキサリプラチン(TGO 療法)9)やパクリタキセル+ゲムシタビン+ネダプラチン(TGN 療法)10)といった組み合わせが検討された。

2 剤併用であるTG 療法やGO(またはGEMOX)療法では,奏効率約20-40%,長期癌なし生存が10%未満であり,その効果はbest supportive care としての意味合いが大きい。TGP やTGO,TGN などの3 剤併用療法では,奏効率30-50%程度で,長期NED が10-20%となり,2 剤併用療法よりその有効性が高い可能性がある。

他の薬剤としては,イリノテカンを用いた治療法が,少数ではあるが報告されている。Miki らは,イリノテカンとネダプラチンの2 剤併用療法を行い,奏効率50%,CR 率11%と報告し11),Pectasides らは,オキサリプラチンとの併用療法を3rd line で行い,奏効率40%と報告している12)。また,パクリタキセル,イリノテカン,オキサリプラチンの3 剤併用療法がShamash らから報告され,奏効率71%,長期NED 29%に得られたと報告され13),イリノテカンも有望な薬剤の1 つと考えられる。

しかし,ゲムシタビン,イリノテカンを含む救済化学療法は,一部の患者に有効である可能性が考えられるが,症例数も少なく,3rd line 以降の救済化学療法としてのゲムシタビンやイリノテカンの効果は限定的であり,標準治療として推奨するにたる根拠に乏しく,今後の検討が課題である。

【文献】

1) Bokemeyer C, Gerl A, Schoffski P, et al. Gemcitabinein patients with relapsed or cisplatin-refractory testicular cancer. J Clin Oncol. 1999;17:512-6.(Ⅳb)

2) Einhorn LH, Stender MJ, Williams SD. Phase Ⅱ trial of gemcitabine in refractory germ cell tumors. J Clin Oncol. 1999;17:509-11.(Ⅳb)

3) Einhorn LH, Brames MJ, Juliar B, et al. Phase Ⅱ study of paclitaxel plus gemcitabine salvage chemotherapy for germ cell tumors after progression following high-dose chemotherapy with tandem transplant. J Clin Oncol. 2007;25:513-6.(Ⅳb)

4) Hinton S, Catalano P, Einhorn LH, et al. Phase Ⅱ study of paclitaxel plus gemcitabine in refractory germ cell tumors(E9897):a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2002;20:1859-63.(Ⅳb)

5) Kollmannsberger C, Beyer J, Liersch R, et al. Combination chemotherapy with gemcitabine plus oxaliplatin in patients with intensively pretreated or refractory germ cell cancer:a study of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2004;22:108-14.(Ⅳb)

6) Pectasides D, Pectasides M, Farmakis D, et al. Gemcitabine and oxaliplatin(GEMOX)in patientswith cisplatin-refractory germ cell tumors:a phase Ⅱ study. Ann Oncol. 2004;15:493-7.(Ⅳb)

7) Mardiak J, Salek T, Sycova-Mila Z, et al. Gemcitabine plus cisplatine and paclitaxel(GCP)in second-line treatment of germ cell tumors(GCT):a phase Ⅱ study. Neoplasma. 2005;52:243-7.(Ⅳb)

8) Nicolai N, Necchi A, Gianni L, et al. Long-term results of a combination of paclitaxel, cisplatin and gemcitabine for salvage therapy in male germ-cell tumours. BJU Int. 2009;104:340-6.(Ⅳb)

9) Oechsle K, Kollmannsberger C, Honecker F, et al. Long-term survival after treatment with gemcitabine and oxaliplatin with and without paclitaxel plus secondary surgery in patients with cisplatin-refractory and/or multiply relapsed germ cell tumors. Eur Urol. 2011;60:850-5.(Ⅳb)

10) Shiraishi T, Nakamura T, Mikami K, et al. Salvage chemotherapy with paclitaxel and gemcitabine plus nedaplatin(TGN)as part ofmultidisciplinary therapy in patients with heavily pretreated cisplatin-refractory germ cell tumors. Int J Clin Oncol. 2009;14:436-41.(Ⅳb)

11) Miki T, Mizutani Y, Nonomura N, et al. Irinotecan plus cisplatin has substantial antitumor effect as salvage chemotherapy against germ cell tumors. Cancer. 2002;95:1879-85.(Ⅳb)

12) Pectasides D, Pectasides M, Farmakis D, et al. Oxaliplatin and irinotecan plus granulocyte-colony stimulating factor as third-line treatment in relapsed or cisplatin-refractory germ-cell tumor patients:a phase Ⅱ study. Eur Urol. 2004;46:216-21.(Ⅳb)

13) Shamash J, Powles T, Mutsvangwa K, et al. A phase Ⅱ study using a topoisomerase I- based approach in patients with multiply relapsed germ-cell tumours. Ann Oncol. 2007;18:925-30.(Ⅳb)


CQ 21

再発・治療抵抗性腫瘍において,救済化学療法後の残存腫瘍摘除(救済外科療法)は推奨されるか?


推奨グレード

B
再発・治療抵抗性腫瘍であっても,種々の救済化学療法により腫瘍マーカーが正常化した場合は,速やかに残存腫瘍摘除を行うことが推奨される。

推奨グレード

C1
一方,腫瘍マーカーが正常化しなくても,残存病変が限局しており完全切除が可能であれば,残存腫瘍摘除を検討しうる。
【解 説】

一般に,転移を有する精巣腫瘍(特に非セミノーマ症例)では,シスプラチンを含む化学療法を実施した後に,残存病変を切除することが推奨されている。その場合,重要なことは腫瘍マーカーが正常化していることである。このようなアプローチで治療に臨むことで,精巣腫瘍の90-95%の症例が治癒可能となった。

しかし,再発・治療抵抗性腫瘍の場合は状況が大きく異なる。標準的な救済化学療法の実施後に転移巣切除術が行われた患者の55%で残存癌を認めたと報告されている1)。救済化学療法として実施された大量化学療法後に転移巣切除術が施行された場合では,残存癌を35%の患者に,奇形腫や瘢痕壊死組織を65%の患者に認め,残存癌の比率が低下している2)。さらに,救済化学療法後の転移巣切除組織で残存癌を認めた患者は,化学療法を追加しても予後不良である1)。一方,奇形腫や瘢痕壊死組織では,完全切除により治癒が期待できる3)。このような点から,予後の改善を目指すには,導入化学療法後と同様に,強力な救済化学療法を行い腫瘍マーカーが正常化すれば,速やかに残存病変の完全切除を行うべきである4)

一方,救済化学療法を行っても腫瘍マーカーが正常化しない場合は,残存病変切除の適応はないと考えられている。ただし,病変が限局し切除可能である場合は,残存病変切除(desperation surgery)が実施されることがある5, 6)。特に後腹膜リンパ節に病変が限局している場合がその適応とされる1, 7)。また,腫瘍マーカーでAFP 高値の場合は,hCG 高値の場合と異なり,少なくとも上昇傾向がない場合に限り,残存病変切除を考慮してもよいとされる8)。これらの点で,desperation surgery の適応は,限局性の後腹膜病変を有する症例か,切除可能な病変を有するAFP 高値例のいずれかになる。これらの症例のうち,desperation surgery において完全切除が実施され,腫瘍マーカーが正常化した症例で生存期間が長いことが本邦の共同研究で報告されている8)。しかし,再発・治療抵抗性腫瘍における救済化学療法後の残存腫瘍摘除(救済外科療法)に関する研究は,すべて後ろ向き研究から実施されたもので,エビデンスレベルが高いものはなく,今後のさらなる臨床研究が期待される。

【文献】

1) Fox EP, Weathers TD, Williams SD, et al. Outcome analysis for patients with persistent nonteratomatous germ cell tumor in postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. J Clin Oncol. 1993;11:1294-9.(Ⅳb)

2) Sammler C, Bayer J, Bokemeyer C, et al. Risk factors in germ cell tumour patients with relapse or progressive disease after first-line chemotherapy:evaluation of a prognostic score for survival after high-dose chemotherapy. Eur J Cancer. 2008;44(2):237-43.(Ⅳb)

3) Rick O, Bokemeyer C, Christian J, et al. Residual tumor resection after high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell cancer. J Clin Oncol. 2004;22:3713-9.(Ⅳb)

4) Eggener SE, Carver BS, Loeb S, et al. Pathologic findings and clinical outcome of patients undergoing retroperitoneal lymph node dissection after multiple chemotherapy regimens for metastatic testicular germ cell tumors. Cancer. 2007;109:528-35.(Ⅳb)

5) Ravi R, Ong J, Oliver RT, et al. Surgery as salvage therapy in chemotherapy-resistant nonseminomatous germ cell tumours. Br J Urol. 1998;81:884-8.(Ⅳb)

6) Albers, P, Ganz A, Hanning WD, et al. Salvage surgery of chemorefractory germ cell tumors with elevated tumor markers. J Urol. 2000;164:381-4.(Ⅳb)

7) Murphy BR, Breeden ES, Donohue JP, et al. Surgical salvage of chemorefractory germ cell tumors. J Clin Oncol. 1993;11:324-9.(Ⅳb)

8) Habuchi T, Kamoto T, Hara I, et al. Factors that influence the results of salvage surgery in patients with chemorefractory germ cell carcinomas with elevated tumor markers. Cancer. 2003;98:1635-42.(Ⅳb)


CQ 22

化学療法を含む集学的治療後晩期再発例に対して,どのような治療が推奨されるか?


推奨グレード

B
晩期再発においても,腫瘍マーカーの上昇がみられ,かつ転移巣が限局していない場合は,全身化学療法の実施が推奨される。

推奨グレード

C1
再発病変が限局している場合は,病変に対する外科的切除も推奨される。
【解 説】

初発腫瘍に対し手術・化学療法などで完全奏効となった後,2 年を超えて再発した場合,晩期再発と定義される。欧米の報告を解析した結果,精巣腫瘍全体で2.6%,非セミノーマでは3.2%,セミノーマでは1.4%に晩期再発が発生したと報告されている1, 2)。再発は,52%の症例が後腹膜,15%が肺,12%が縦隔,8%が頚部,4%が骨盤部に認められたが,セミノーマと非セミノーマでその頻度に差がなかったと報告されている2)。晩期再発腫瘍の病理組織は,腫瘍の性格から考えられるように,奇形腫が約半数を占めるとされる。また,約20%は腺癌や横紋筋肉腫など非胚細胞性の悪性腫瘍であるとされ,晩期再発の治療を複雑にしている3)

晩期再発例に対する治療について,現時点では明確な治療方針はない。ただ,病理組織所見から明らかなように,奇形腫や非胚細胞性腫瘍が多く占めること,残りの腫瘍も初回治療に打ち勝って生き残ったものであることから,化学療法に抵抗性がある。また分子生物学的研究から晩期再発腫瘍ではmicrosatellite instability とBRAF 遺伝子の変異を認め,化学療法に対する抵抗性に関わっているとの指摘もある4)

治療方針決定のため,一般的な転移性精巣腫瘍と同様に,まず腫瘍マーカーの上昇の有無と病変部位を確認する。もし腫瘍マーカーが上昇し,転移巣切除が行えないならば全身化学療法を行う。その際,転移巣の生検を行い,病理所見を得ることが望ましい2)。化学療法については初回化学療法と同様のものを用いても有効性は低く,異なるものが必要である。Ronnen らは,これら症例に対しパクリタキセル,イホスファミド,シスプラチンの3 剤併用療法(TIP 療法)を施行し,比較的良好な治療成績を報告している5)

一方,再発病巣が限局して完全切除が可能と判断される場合は,腫瘍マーカーの上昇に関わりなく,まず転移巣を切除することが推奨される1, 2, 6, 7)。その理由は,病変が限局した奇形腫の場合,移転巣の切除により治癒が期待されるためである。実際,Michael らは,転移巣切除単独でも約7 割の症例が完全寛解しうると報告している3)。また,奇形腫以外であっても,病理組織を知ることができ,以後の治療方針決定に大きく寄与することも,転移巣切除の意義に挙げられる。

このように,近年の研究から精巣腫瘍の晩期再発の実態が明らかになってきた。今後さらなる臨床研究の積み重ねから,これら症例に対する治療法の確立が望まれる。

【文献】

1) Gerl A, Clemm C, Schmeller N, et al. Late relapse of germ cell tumors after cisplatin-based chemotherapy. Ann Oncol. 1997;8:41-7.(Ⅳb)

2) Oldenburg J, Martin JM, Fosså SD. Late relapse of germ cell malignancies:Incidence, management, and prognosis. J Clin Oncol. 2006;24:5503-11.(Ⅳb)

3) Michael H, Lucia J, Foster RS, et al. The pathology of late recurrence of testicular germ cell tumors. Am J Surg Pathol. 2000;24:257-73.(Ⅳb)

4) Mayer F, Wermann H, Albers P, et al. Histopathological and molecular features of late relapses in non-seminomas. BJU Int 2011;107:936-43.(Ⅳb)

5) Ronnen EA, Kondagunta GV, Bacik J, et al. Incidence of late-relapse germ cell tumor and outcome to salvage chemotherapy. J Clin Oncol. 2005;23:6999-7004.(Ⅳb)

6) Muramaki M, Hara I, Miyake H, et al. Clinical study of six cases showing late relapse of germ cell tumors. Int J Urol. 2005;12:855-8.(Ⅴ)

7) Geldart TR, Gale J, McKendrick J, et al. Late relapse of metastatic testicular nonseminomatous germ cell cancer:surgery is needed for cure. BJU Int. 2006;98:353-8.(Ⅳb)


CQ 23

脳転移症例では,どのような治療が推奨されるか?


推奨グレード

B
コントロールすべき重篤な神経症状がないかぎり早急に化学療法を開始すべきである。
【解 説】

IGCCCG(International Germ Cell Cancer Collaborative Group)の報告では1),転移性精巣腫瘍症例の1.2%が脳転移を伴っているとされており,多数の精巣腫瘍症例の治療を行っている施設でも脳転移症例の経験数は限られている。したがって,後ろ向きに検討された症例集積型レポートを参考にせざるをえない。

Lester らは22 例の脳転移症例を報告し,そのうち初発時から脳転移がある症例,導入療法(PVB 療法)でCR を得られた後の脳のみへの転移症例は化学療法,放射線療法(全脳照射),手術療法を組み合わせて根治を目指して,積極的な治療をすべきとした2)

Bokemeyer らは44 例の脳転移症例に対し,①シスプラチンを含む化学療法単独,②放射線療法(全脳照射30-45 Gy/20-25 fr)単独,③手術療法単独,④化学療法+放射線療法,⑤化学療法+放射線療法+手術療法を行った。治療方法だけから見た成績は,⑤が最も良好で中央値144 カ月の生存期間が得られたが,②・③は予後不良であった。単変量解析による検討では初診時からの脳転移,単発の脳転移巣,化学療法と放射線療法の併用の3 項目が有意に予後良好因子となった3)

また,Fosså らは多施設での139 例の脳転移症例の治療成績を報告している4)。139 例を初発時あるいは化学療法開始後4 週以内に脳転移と診断された群(グループ1),導入化学療法完遂後に脳転移が出現した群(グループ2)の2 群に分類し,検討を行った。5 年疾患特異的生存率はグループ1 で45%,グループ2 で12%であり,グループ1 では化学療法が基本治療で,放射線療法は生存率向上に寄与する割合は高くないこと,グループ2 では化学療法のメリットは少なく,放射線療法(症例により手術療法併用)が重要な治療であると述べている。

Kollmannsberger らは初発時から脳転移のある22 人に対してhigh dose VIP 療法±放射線療法(全脳照射)を行い,12 人(55%)でCR が得られたとする良好な成績を報告した5)。しかし現時点では,poor prognosis 症例に対する標準レジメンはBEP 療法が推奨されており,この報告の解釈には慎重を要する。

近年,ガンマナイフなどの定位手術的照射(stereotactic radiosurgery:SRS)が急速に普及してきているが,SRS と従来の手術療法,全脳照射との比較/併用効果などを精巣腫瘍原発例に限定して検討した論文は現状では存在しない。全脳照射は晩期有害事象として記銘力障害など認知機能低下が出現する場合もあり,QOL が著しく損なわれる可能性も念頭に置く必要がある。長期予後が期待できる症例に対しては,1 回照射量を減らし晩期有害事象を軽減する治療計画も考慮すべきであろう。SRS は低侵襲なmodality ではあるが,転移巣の個数,大きさ,患者の全身状態,期待される生存期間などを十分に考慮したうえで適応を決定すべきである。

【文献】

1) International Germ-Cell Cancer Collaborative Group. International Germ-Cell Consensus Classification:A prognostic factor-based staging system for metastatic germ-cell tumors. J Clin Oncol. 1997;15:594-603.(Ⅴ)

2) Lester SG, MorphisU JG, Hornback NB, et al. Brain metastases and Testicular Tumors:Need for Aggressive Therapy. J Clin Oncol. 1984;2:1397-1403.(Ⅳa)

3) Bokemeyer C, Nowak P, Haupt A, et al. Treatment of brain metastases in patients with testicular cancer. J Clin Oncol. 1997;15(4):1449-54.(Ⅳa)

4) Fosså SD, Bokemeyer C, Gerl A, et al. Treatment outcome of patients with brain metastases from malignant germ cell tumors. Cancer. 1999;85(4):988-97.(Ⅳa)

5) Kollmannsberger C, Nichols C, Bamberg M, et al. First-line high-dose chemotherapy±radiation therapy in patients with metastatic germ-cell cancer and brain metastases. Ann Oncol. 2000;11(5):553-9.(Ⅳa)


CQ 24

Stage Ⅰセミノーマに対してどのような経過観察(サーベイランス)が推奨されるか?


推奨グレード

B
高位精巣摘除術後に3 つの選択肢(経過観察,放射線療法,カルボプラチン療法)のいずれを選んでも,再発の大部分は2 年以内に起こり,術後3 年以内は特に綿密なフォローが必要である。しかし,無視できない確率で5 年以降にも再発してくるため,少なくとも年1 回のフォローアップを,術後10 年を目処に続ける必要がある。
【解 説】

現在,Stage Ⅰセミノーマに対して,高位精巣摘除術後には ①経過観察,②補助放射線療法,③補助カルボプラチン単独療法,の3 つのオプションがある。各々のオプションに対する利点・欠点については,CQ7 を参照していただきたい。Stage Ⅰセミノーマにおける高位精巣摘除術後の経過観察には,上記の ①②③で再発パターンや時期に違いがあるため,各々の選択で経過観察プロトコールを変更するのが理想である。

3 つのオプションで共通する事項として,高位精巣摘除術後の再発の大部分は2 年以内に起こること,しかし無視できない確率で5 年以降にも再発するため,少なくとも年1 回のフォローアップを,10 年を目安として必要であることが挙げられ,留意すべきである。

また,経過観察や補助放射線療法では,対側精巣にもde novo の腫瘍発生が1-2%で生じることを患者へ周知させる。カルボプラチンが投与された場合,この対側発生頻度は低下するが,ゼロではない。

大半のセミノーマには,フォローアップに有用な病勢を反映する腫瘍マーカーがない。そのために,画像検査を主とした経過観察を2 年以内は頻回に行う。AFP,hCG,β-hCG やLDH の測定は続けるべきである。

①経過観察が選択された場合の留意事項

再発までの中央値は13-16 カ月との報告が多く1-3),2 年以内の再発が大半を占めるが,それ以降の晩期再発も無視できない割合で起こる。例えば,638 例の経過観察(観察期間中央値7 年)の報告では,18.9%(121 例)の再発が認められた。そのうち約70%の再発は2 年以内であるが,6.6%(8 例,全体の1.3%)は6 年以降の再発で,最長は12 年後であった4)。さらには,88 例の経過観察(観察期間中央値12.1 年)で,17 例の再発があり,そのうち2 例(2.3%,再発の12%)は5 年後以降の再発であったとの報告や2),203 例の経過観察(観察期間中央値9.2 年)で35 例(17.2%)が再発し,うち5 例(2.5%)が5 年以降の再発で,最長は手術後9 年,術後5-10 年での再発率は4%という報告5)などがあり,長期フォローアップの必要性を示している。

経過観察が選択された場合の再発部位は,圧倒的に傍大動脈領域のリンパ節が多い。経過観察研究の527 例中,75 例の再発(再発中央値:20 カ月)を認めたが,再発病巣は74 例(98.6%)で腹部骨盤部CT によって検出されており,残る1 例も腹部腫瘤で発見されている6)。また,横隔膜より頭側での病変が存在する場合にも,腹部骨盤部CT で併存病変が検出されている3, 7)。したがって,胸部単純X 線検査は不必要ではないか,との主張もあるが6),一般化された意見ではない。しかしながら少なくとも,腹部骨盤部CT は経過観察プロトコールには必須の検査項目となるが,CT による被曝量や経済面を考慮し,その必要最小限の頻度やいつまで継続するか,という問題への回答となるエビデンスはない。英国ではCT の検査回数減量,MRI によるCT の代替のなどの妥当性を検証するMedical Research Council によるランダム化比較試験TRISST 研究(Trial of imaging andschedule in seminoma testis:MRC TE24)研究が進められている。

②補助放射線療法が選択された場合の留意事項

再発率は4-5%程度に下げることができる(CQ7 参照)8-11)。補助放射線療法を施行した場合にも多く(>80%)の再発は2 年以内に起こる。例えば625 人を対象にした研究では,再発時期の中央値は13 カ月という報告があり9),別の283 名のデータでは,再発時期の中央値は18 カ月で,最大で6 年後という報告がある12)

しかし,観察期間が延びれば晩期再発はさらに長期に及ぶ可能性がある5)。傍大動脈領域のみの20-30 Gy の補助放射線療法が行われた場合,照射領域での再発は非常にまれ(5/487:1%)となり,再発部位は縦隔や鎖骨上窩リンパ節が多い8)。このため,例えば傍大動脈領域の補助放射線療法を行った場合,腹部CT は不要で,骨盤内のみのCT スキャンを推奨している報告もある12)。照射野に関するTE10 研究のデータでは,242 例のdogleg 型照射では骨盤内再発は観察されなかったが(0%),236 例の傍大動脈領域のみの照射では4 例(1.7%)に認めている11, 13)。しかし,傍大動脈領域・dogleg 型の両照射方法においても,腹部リンパ節や照射野にも再発は起こる8, 11)。したがって,経過観察のCT においては骨盤部だけのスキャンだけでなく,腹部骨盤部のスキャンを行うのが妥当と考えられる14, 15)。なお対側精巣の腫瘍発生については,放射線療法(20-30 Gy,傍大動脈領域のみ照射)では904 例中15 例(1.7%:観察期間中央値6.5 年)に認められているが,後ほど述べる補助カルボプラチン療法(AUC=7)を行うと,573 例中2 例(0.3%)と有意に低下している10, 11)

③補助カルボプラチン単独療法が選択された場合の留意事項

ランダム化比較試験のデータでは,573 人に対してAUC7 で1 コースの補助カルボプラチン療法が行われた場合,5 年非再発率は94.7%とされているが,実際にAUC7 以上が投与された場合の5 年非再発率は96.1%である10)。再発の多くは2 年以内に起こり,3 年以降に再発したのは3 例(0.5%)のみで,最長は61 カ月後であった(観察期間中央値6.4 年)10, 11)。しかし,観察期間が延びれば長期の晩期再発を認める可能性は否定できない。再発部位は後腹膜が66.7%であり,全再発の52%が2 年目の腹部フォローCT で検出されている10)。なお,カルボプラチン投与量400 mg/m2 のデータであるが,2 コースの投与では再発率は2%以下に改善できる,との報告があるが(CQ7 参照),ランダム化比較試験で明らかにされたものではない。

前述したように,対側精巣の腫瘍発生は中期的なフォローでは低下させる(発生率:0.3%)ことが示されているが10, 11),さらなる長期経過観察での対側精巣発生率は不明である。

以上,3 つの選択肢のいずれを選択しても,再発時期の中央値データから考えると,術後3 年以内の集中的なフォローが必要になる。その後の必要なフォローの期間については,明確なエビデンスはない。最低限のフォローの期間として5 年間を目安にしているガイドラインもある14-16)表1)。放射線療法が選択された場合,晩期再発は通常よりさらにまれになる。しかし,術後補助治療後の晩期合併症としての二次癌発生の危険性や心血管合併症,さらには対側精巣腫瘍発生も考慮するべきである17-19)。また,カルボプラチンの長期経過観察データは十分とはいえない。その観点からも,上記の3 つのどの選択肢においても少なくとも10 年間の長期フォローアップの必要があると考えられる15)。それ以上の期間のフォローの必要性・妥当性については,現時点では十分なエビデンスはない。10 年以降の再発の確率は極めて低いが,ゼロでないことを患者に十分理解してもらい,方針を決めるのが妥当と考えられる。

表1 EAU 経過観察プロトコール14)
経過観察,放射線療法後および化学療法後

経過年

検査

1 年目 2 年目 3-4 年目 5-10 年目

身体所見

4 カ月毎 4 カ月毎 1 年毎 1 年毎

腫瘍マーカー

4 カ月毎 4 カ月毎 1 年毎 1 年毎

胸部X 線

6 カ月毎 6 カ月毎    

腹部CT

6 カ月毎 6 カ月毎    

表2 にStage Ⅰのセミノーマに対する高位精巣摘除後の本邦でのフォロープロトコールの例を示す。欧米のプロトコール14-16)より綿密なスケジュールである。なお本邦では,胸部のチェックは腹部CT 時に同時に行われることが多く,その場合,胸部X 線検査は省略可能である。

表2 本邦での経過観察法(例)

術後経過観察が選択された場合

経過年

検査

2 年以内 2-3 年 3-4 年 4-5 年 5 年-
(10 年)

問診・身体所見

3 カ月毎 4 カ月毎 6 カ月毎 1 年毎 1 年毎

CBC・生化学・腫瘍マーカー(AFP・hCG・LDH)

3 カ月毎 4 カ月毎 6 カ月毎 1 年毎 1 年毎

胸部X 線*

3 カ月毎 4 カ月毎 6 カ月毎 1 年毎 1 年毎

CT(腹部)

3 カ月毎 4 カ月毎 6 カ月毎 1 年毎 (1 年毎)

術後,補助カルボプラチン療法,または補助放射線療法が選択された場合

経過年

検査

2 年以内 2-3 年 3-4 年 4-5 年 5 年-
(10 年)

問診・身体所見

3 カ月毎 4 カ月毎 6 カ月毎 1 年毎 1 年毎

CBC・生化学・腫瘍マーカー(AFP・hCG・LDH)

3 カ月毎 4 カ月毎 6 カ月毎 1 年毎 1 年毎

胸部X 線*

3 カ月毎 4 カ月毎 6 カ月毎 1 年毎 1 年毎

CT(腹部:カルボプラチン療法の場合)

3 カ月毎 4 カ月毎 1 年毎 1 年毎 (1 年毎)

CT(腹部・骨盤部:放射線療法の場合)

3 カ月毎 4 カ月毎 1 年毎 1 年毎 (1 年毎)

*腹部CT に併せて胸部CT を撮影する場合,胸部X 線検査は省略可能

【文献】

1) von der Maase H, Specht L, Jacobsen GK, et al. Surveillance following orchidectomy for stage Ⅰ seminoma of the testis. Eur J Cancer. 1993;29A:1931-4.(Ⅳa)

2) Choo R, Thomas G, Woo T, et al. Long-term outcome of postorchiectomy surveillance for Stage Ⅰ testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61:736-40.(Ⅳa)

3) Cummins S, Yau T, Huddart R, et al. Surveillance in stage Ⅰ seminoma patients:a long-term assessment. Eur Urol. 2010;57:673-8.(Ⅳa)

4) Warde P, Specht L, Horwich A, et al. Prognostic factors for relapse in stage Ⅰ seminoma managed by surveillance:a pooled analysis. J Clin Oncol. 2002;20:4448-52.(Ⅳa)

5) Chung P, Parker C, Panzarella T, et al. Surveillance in stage Ⅰ testicular seminoma-risk of late relapse. Can J Urol. 2002;9:1637-40.(Ⅳa)

6) Tolan S, Vesprini D, Jewett MA, et al. No role for routine chest radiography in stage Ⅰ seminoma surveillance. Eur Urol. 57:474-9.(Ⅳa)

7) Horwich A, Alsanjari N, A’Hern R, et al. Surveillance following orchidectomy for stage Ⅰ testicular seminoma. Br J Cancer. 1992;65:775-8.(Ⅳa)

8) Santoni R, Barbera F, Bertoni F, et al. Stage Ⅰ seminoma of the testis:a bi-institutional retrospective analysis of patients treated with radiation therapy only. BJU Int. 2003;92:47-52;discussion 52.(Ⅳa)

9) Jones WG, Fosså SD, Mead GM, et al. Randomized trial of 30 versus 20 Gy in the adjuvant treatment of stage Ⅰ Testicular Seminoma:a report on Medical Research Council Trial TE18, European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Trial 30942(ISRCTN18525328). J Clin Oncol. 2005;23:1200-8.(Ⅱ)

10) Oliver RT, Mead GM, Rustin GJ, et al. Randomized trial of carboplatin versus radiotherapy for stage Ⅰ seminoma:mature results on relapse and contralateral testis cancer rates in MRC TE19/EORTC 30982 study(ISRCTN27163214). J Clin Oncol. 2011;29:957-62.(Ⅱ)

11) Mead GM, Fosså SD, Oliver RT, et al. Randomized trials in 2466 patients with stage Ⅰ seminoma:patterns of relapse and follow-up. J Natl Cancer Inst 2011;103:241-9.(Ⅱ)

12) Skliarenko J, Vesprini D, Warde P. Stage Ⅰ seminoma:what should a practicing uro-oncologist do in 2009?. Int J Urol. 2009;16:544-51.

13) Fosså SD, Horwich A, Russell JM, et al. Optimal planning target volume for stage Ⅰ testicular seminoma:A Medical Research Council randomized trial. Medical Research Council Testicular Tumor Working Group. J Clin Oncol. 1999;17:1146.(Ⅱ)

14) Albers P, Albrecht W, Algaba F, et al. EAU guidelines on testicular cancer:2011 update. Eur Urol. 60:304-19.

15) Oldenburg J, Fosså SD, Nuver J, et al. Testicular seminoma and non-seminoma:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;Supple 6:125-32.

16) National Comprehensive Cancer Network(NCCN). org. NCCN Clinical practice guidelines in oncology:testicular cancer. Ver. 1. 2014.

17) Travis LB, Fosså SD, Schonfeld SJ, et al. Second cancers among 40,576 testicular cancer patients:focus on long-term survivors. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1354-65.(Ⅳa)

18) Zagars GK, Ballo MT, Lee AK, Strom SS. Mortality after cure of testicular seminoma. J Clin Oncol. 2004;22:640-7.(Ⅳa)

19) Fosså SD, Chen J, Schonfeld SJ, et al. Risk of contralateral testicular cancer:a population-based study of 29,515 U. S. men. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1056-66.(Ⅳa)


CQ 25

Stage Ⅰ非セミノーマに対してどのような経過観察(サーベイランス)が推奨されるか?


推奨グレード

B
Stage Ⅰ非セミノーマの再発率は補助療法なしの場合30%,補助療法を加えた場合3%以下である。経過観察は,いずれも理学的検査,腫瘍マーカー,胸部X 線検査,腹部CT を用いてモニタリングし,補助療法なしではとくに厳密に行う。最初の2 年は密に経過観察をすべきであるが,5 年以上の長期にわたるフォローアップも必要である。
【解 説】

Stage Ⅰ非セミノーマに対して再発リスクに応じて追加補助療法を行う場合と追加補助療法なしで厳密に再発をチェックしながら経過観察(サーベイランス)する方法がある。再発の最も重要な危険因子は摘除精巣における脈管侵襲と胎児性癌1-3)で,低リスクでは経過観察4, 5),高リスクではBEP 2 コースによるアジュバント化学療法または神経温存後腹膜リンパ節郭清(RPLND)が推奨される。いずれもStage Ⅰ非セミノーマに対する確立された治療法であり,どれを選択しても97%以上の長期生存率が得られる6)。しかし,再発の頻度,再発部位および時期は治療によって異なるため,経過観察に必要な検査,その頻度とタイミング,フォローアップ期間についての至適プロトコールも治療ごとに議論されるべきである。ここではStage Ⅰ非セミノーマの経過観察について治療別に解説する。

①経過観察

Stage Ⅰ非セミノーマに経過観察を選択した場合の再発率は30%2, 3, 7)で,アジュバントとして化学療法またはRPLND を加えた場合よりも明らかに高い。このため,より綿密で注意深いモニタリングが要求される。

必要な検査項目として腫瘍マーカーは欠かせない。再発の70%は腫瘍マーカー上昇を伴い,10〜20%は腫瘍マーカー上昇のみで発見されるためである6, 8)。理学的検査も忘れてはならない。対側精巣における腫瘍発生の可能性に加えて,再発の5%は鎖骨上リンパ節や鼠径部腫瘤の触知,女性化乳房を契機に発見されることが報告されている8)。画像検査としては再発の70%が後腹膜に生じること3),15%は腫瘍マーカーに異常がみられないこと9)から,腹・骨盤部CT は重要である。一方,腫瘍マーカー正常かつ腹・骨盤部CT 正常であるにもかかわらず,胸部に再発が発見されることはまれであり,胸部CT はルーチンには行われない6)。再発の20%を占める肺病変は,ルーチンの胸部X 線検査で検出されている。

モニタリングの頻度と期間については,再発の半数が精巣摘除術後6 カ月,80-90%は1 年以内に,95%は2 年以内に認められるため2, 3, 6, 9),経過観察開始時は厳密に,時間経過とともに検査間隔を延ばすという方針が基本になる。非セミノーマの速い増殖速度を考慮すれば,開始時は1-2 カ月間隔に設定するのが合理的であろう8)。腹・骨盤部CT については,経過観察開始1 年間の検査間隔を2-3 カ月に設定した多くの研究が95%以上の良好な生存率を報告している9)。CT は3 年目以降の頻度はアウトカムに影響しないが,この時期においても再発の10%が後腹膜に発生するため引き続き6-12 カ月間隔で行うべきである9)。ただし,経過観察開始から3 カ月,12 カ月の2 回で十分な再発検出率を示す無作為比較試験の成績が報告されており10),低リスク患者では2 年目以降の定期的CT 検査は不要の可能性がある。

フォローアップ期間については,再発の1-5%は精巣摘除術後5 年以上経過して発生することが知られており6, 8),5 年以上の長期フォローアップが必要である。

典型的フォローアップスケジュールを表1 に示す。現時点でコンセンサスの得られている至適プロトコールはなく,これを基準に個々の予想される再発リスクを考慮して検査間隔を調整するのが合理的であろう。また,患者のコンプライアンスが不良の場合は追加補助療法を考慮すべきである。

表1 経過観察時のフォローアップ(例)
検査項目 1 年 2 年 3 年 4 年 5 年 6 年以降

症状・理学的検査

1-2 カ月毎 2 カ月毎 3 カ月毎 4 カ月毎 6 カ月毎 12 カ月毎

腫瘍マーカー

1-2 カ月毎 2 カ月毎 3 カ月毎 4 カ月毎 6 カ月毎 12 カ月毎

胸部X 線*

1-2 カ月毎 2 カ月毎 3 カ月毎 4 カ月毎 6 カ月毎 12 カ月毎

CT(腹・骨盤部)

3-4 カ月毎 4-6 カ月毎 6-12 カ月毎 6-12 カ月毎 12 カ月毎 12-24 カ月毎

*腹部CT に併せて胸部CT を撮影する場合,胸部X 線検査は省略可能

*「Choueiri TK, Stephenson AJ, Gilligan T, et al. Management of clinical stage Ⅰ nonseminomatous germ cell testicular cancer. Urol Clin North Am. 2007;34:137-48」, 「NCCN Guidelines Version 1.2012 Testicular Cancer. 2012」より引用

②アジュバント化学療法

アジュバント化学療法に関する長期フォローアップデータは限られているが,BEP2 コース(または1 コース)後の再発率はおおむね2%以下で,経過観察時の1/10 以下である6, 7, 11-14)。平均再発時期はやや遅い(平均20 カ月以上)が,再発パターンは経過観察時と類似している6, 7, 8, 14)。したがって,アジュバント化学療法後のフォローアップスケジュールは,経過観察単独時のモニタリング間隔をやや延長したものが妥当であろう。低い再発率に対応して腹・骨盤部CT の頻度も下げるのが合理的であるが,後腹膜における奇形腫発生のリスクに対して年1 回は継続すべきである。平均的フォローアップスケジュールを表2 に示す。

表2 化学療法後のフォローアップ(例)
検査項目 1 年 2 年 3 年 4 年 5 年 6 年以降

症状・理学的検査

2-3 カ月毎 2-3 カ月毎 3-6 カ月毎 6 カ月毎 6-12 カ月毎 12 カ月毎

腫瘍マーカー

2-3 カ月毎 2-3 カ月毎 3-6 カ月毎 6 カ月毎 6-12 カ月毎 12 カ月毎

胸部X 線*

2-3 カ月毎 2-3 カ月毎 3-6 カ月毎 6 カ月毎 6-12 カ月毎 12 カ月毎

CT(腹・骨盤部)

12 カ月毎 12 カ月毎 12 カ月毎 12 カ月毎 12 カ月毎 12 カ月毎

*腹部CT に併せて胸部CT を撮影する場合,胸部X 線検査は省略可能

③RPLND

RPLND で外科的に完全な摘除が行われ,かつ病理学的に転移のないことが証明された患者には経過観察が選択される。この場合,後腹膜再発は極めて低く(3%未満)6, 15),再発の頻度が高いのは肺,縦隔,鼠径部の順で,再発の90%以上はRPLND から2 年以内に生じる(平均8 カ月)が,再発の場所と時期に関連性はない8, 15)。ほとんどの再発は胸部X 線検査と腫瘍マーカーで検出される8)。したがって,RPLND 後のフォローアップスケジュールは化学療法後と同様に,経過観察単独時のモニタリング間隔をやや延長したものが妥当であろう。ただし,後腹膜リンパ節に取り残しの疑いがなければ,ルーチンの腹・骨盤部CT 検査は必要ない。平均的フォローアップスケジュールを表3 に示す。

RPLND で転移が検出された場合,アジュバント化学療法を行うべきか否かの無作為比較試験で,全生存率に差はなかったが,アジュバント化学療法によって再発率を49%から6%に有意に減少させた16)

表3 後腹膜リンパ節郭清後のフォローアップ(例)
検査項目 1 年 2 年 3 年 4 年 5 年 6 年以降

症状・理学的検査

2-3 カ月毎 2-3 カ月毎 3-6 カ月毎 6 カ月毎 6-12 カ月毎 12 カ月毎

腫瘍マーカー

2-3 カ月毎 2-3 カ月毎 3-6 カ月毎 6 カ月毎 6-12 カ月毎 12 カ月毎

胸部X 線*

2-3 カ月毎 2-3 カ月毎 3-6 カ月毎 6 カ月毎 6-12 カ月毎 12 カ月毎

CT(腹・骨盤部)

ベースライン 適宜 適宜 適宜 適宜 適宜

*腹部CT に併せて胸部CT を撮影する場合,胸部X 線検査は省略可能

*「NCCN Guidelines Version 1.2012 Testicular Cancer. 2012」より引用

【文献】

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CQ 26

Stage Ⅱ以上では治療終了後どのような経過観察(サーベイランス)が推奨されるか?


推奨グレード

B
単独または集学的治療によってCR になり,経過観察(サーベイランス)する際のモニタリング内容(検査項目,その頻度とタイミング)とフォローアップ期間は確立されていない。組織型およびそれまでの治療ごとに設定された基本プロトコール(表)をもとに予想されるリスクを加味して個別に検討すべきである。
【解 説】

Stage Ⅱ以上の精巣腫瘍に推奨される治療は,原発巣の組織型と病期によって導入化学療法,放射線治療,後腹膜リンパ節郭清(RPLND)の3 つに分かれる。これらの治療が終了し経過観察(サーベイランス)とするには,腫瘍マーカー正常化が基本条件である。その後の具体的なフォローアップは,組織型,それまでに行われた治療,治療への反応によって異なる。ここでは治療後の経過観察について初期治療別に解説する。

①導入化学療法

セミノーマでは,導入化学療法によって腫瘍マーカー正常となった場合,残存病変にviable cells が認められる確率は10%以下,特に残存病変が3 cm 以下の場合,viable cells はほとんどないとされており1)経過観察で問題ない。3 cm を超えていても,viable cells が認められる確率は20%以下である1)が,この場合はPDG-PET 検査で評価し,陰性であれば経過観察1, 2),陽性であれば外科的摘除術が推奨される2-4)。結果,viable cells を認めなければ経過観察となる。

このように,Stage Ⅱ以上セミノーマにおける経過観察には,導入化学療法単独後の場合と化学療法+残存腫瘍摘除術で外科的にCR が確認された場合がある。それぞれにおける具体的モニタリングの内容(どんな検査をいつ行うか)とフォローアップ期間は,再発率,再発の時期と場所,発見契機(どんな検査で発見されるか)などの特徴をとらえ,IGCCC など予想されるリスクを加味して個別に検討するのが本来の姿であろう。この視点でエビデンスに基づき至適化され検証を受けたフォローアッププログラムはない。

ここでは,提唱されているいくつかの基本的プロトコールのうち1 つを表1 に示す。腹・骨盤部CT は,導入化学療法単独後の経過観察の場合,必要に応じて適宜行い,化学療法に残存腫瘍摘除術を追加した場合には,術後3-6 カ月目で評価しておくよう推奨されている。PDG-PET も必要に応じて適宜施行する。

表1 進行性セミノーマ 導入化学療法後のフォローアップ(例)
検査項目 1 年 2 年 3 年 4 年 5 年 6 年以降

症状・理学的検査

2 カ月毎 3 カ月毎 6 カ月毎 6 カ月毎 12 カ月毎 12 カ月毎

腫瘍マーカー

2 カ月毎 3 カ月毎 6 カ月毎 6 カ月毎 12 カ月毎 12 カ月毎

胸部X 線*1

2 カ月毎 3 カ月毎 6 カ月毎 6 カ月毎 12 カ月毎 12 カ月毎

CT(腹・骨盤部)

適宜*2 適宜 適宜 適宜 適宜 適宜

*1腹部CT に併せて胸部CT を撮影する場合,胸部X 線検査は省略可能

*2化学療法後に腫瘍摘除術を追加した場合は術後3-6 カ月目に施行

「Schmoll HJ, Jordan K, Huddart R, et al. ESMO Guidelines Working Group. Testicular seminoma:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 5:v140-6.」,「NCCN Guidelines Version 1.2012 Testicular Cancer.2012.」より引用

非セミノーマの場合は,導入化学療法後の残存病変にgrowing teratoma syndrome5)や悪性転化6)の可能性を持つ奇形腫が40%,癌細胞が10%に認められる7, 8)ため,後腹膜,肺,縦隔を含むすべての残存病変は化学療法終了から4-6 週以内に完全摘除するのが原則である1, 9-11)。残存病変が壊死組織であることを予測する正確なモデルはなく1, 8),PDG-PET も非セミノーマに対する感度,特異度は低く役に立たない。完全摘除の結果,病理学的に壊死組織または奇形腫のみの場合は経過観察12),壊死組織/奇形腫以外の癌細胞を認める場合は救済化学療法となる13, 14)

導入化学療法によって1 cm 未満に縮小した場合は,残存癌細胞(3%)や奇形腫(30%)の危険もある12, 15)一方で,CT が偽陽性のこともあるために対応は難しい。この状況においても手術を避けるための予測モデルがいくつか提唱されてはいるが,正確性に乏しく15, 16),外科的摘除15, 17, 18)と経過観察19, 20)に意見が分かれる。外科的摘除によって壊死組織または奇形腫のみの場合は,経過観察となる。

このように,Stage Ⅱ以上非セミノーマにおける経過観察には,セミノーマと同様に,導入化学療法+残存腫瘍摘除術後の場合と導入化学療法単独後の場合がある。その際,モニタリングの内容とフォローアップ期間に対する考え方はセミノーマと同様であるが,非セミノーマの速い増殖速度を考慮すれば,セミノーマよりもやや厳密なモニタリングとなる。導入化学療法+残存腫瘍摘除術後の平均的フォローアップスケジュールを表2 に示す。導入化学療法のみでCR となり,経過観察とする場合は,残存癌細胞や奇形腫の可能性に対して残存腫瘍摘除術後を加える場合よりも密にモニタリングすることが必要であろう。

表2 進行性非セミノーマ 導入化学療法+残存腫瘍摘除術後のフォローアップ(例)
検査項目 1 年 2 年 3 年 4 年 5 年 6 年以降

症状・理学的検査

2-3 カ月毎 2-3 カ月毎 3-6 カ月毎 6 カ月毎 6-12 カ月毎 12 カ月毎

腫瘍マーカー

2-3 カ月毎 2-3 カ月毎 3-6 カ月毎 6 カ月毎 6-12 カ月毎 12 カ月毎

胸部X 線*

2-3 カ月毎 2-3 カ月毎 3-6 カ月毎 6 カ月毎 6-12 カ月毎 12 カ月毎

CT(腹・骨盤部)

6 カ月毎 6-12 カ月毎 12 カ月毎 12 カ月毎 12 カ月毎 適宜

*腹部CT に併せて胸部CT を撮影する場合,胸部X 線検査は省略可能

*「NCCN Guidelines Version 1.2012 Testicular Cancer.2012.」より引用

②放射線治療

放射線治療はStage ⅡA セミノーマの標準的治療として確立されており,これによる非再発生存率は90%以上,疾患特異的生存率は95%以上である21, 22)。再発は左鎖骨上窩,骨,肺に好発する22)ため,治療終了後は腫瘍マーカーに加えて胸部X 線検査,理学的検査でのモニタリングが重要である。腫瘍が縮小するまで腹部CT で追跡するのが一般的であろう。再発の多くは4 年以内(最長6 年)に生じている22)。至適モニタリング間隔とフォローアップ期間について一定したものはなく,最初の2 年間は理学的検査,腫瘍マーカー,胸部X 線を3 カ月毎(腹部CT は腫瘍縮小まで),3 年-5 年目は6 カ月毎,それ以降は12 カ月毎とするプロトコールで良好な成績が報告されている22)

③RPLND

RPLND は,腫瘍マーカー陰性かつ後腹膜転移巣が最大径2 cm 未満のStage ⅡA 非セミノーマに対する標準的治療である。RPLND を受けた10%-25%の患者にリンパ節転移が証明されず23),この場合に経過観察となる。この患者群は,ハイリスクのStage Ⅰ非セミノーマでRPLND を受けた結果,リンパ節転移が認められなかった場合とほぼ同様の自然史を持ち,再発パターンも似ている。すなわち,後腹膜再発は極めて低く,再発は肺,縦隔,鼠径部の順に多い。再発の90%以上はRPLND から2 年以内に生じ,多くは胸部X 線検査と腫瘍マーカーで検出される。したがって,フォローアップスケジュールもRPLND を受けたStage Ⅰ非セミノーマ患者と同じものが採用される(CQ25 参照)。

【文献】

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23) Sharir S, Foster RS, Donohue JP, et al. What is the appropriate follow-up after treatment?. Semin Urol Oncol. 1996;14:45-53.(Ⅳa)


CQ 27

性腺外胚細胞性腫瘍はどのような疾患であり,どのような診断が推奨されるか?


推奨グレード

B
性腺外胚細胞性腫瘍は性腺外から発生した胚細胞腫瘍で,20-35 歳の男性に好発する。体の中心線上に発生し,縦隔,後腹膜が多い。若年男性において,縦隔,後腹膜など体の中心線上に分布する腫瘍が認められ,hCG,あるいはAFP の上昇を伴い,胚細胞腫瘍が疑われる場合は,精巣超音波やMRI で精巣原発を否定し,次に腫瘍からの生検を実施する。なお,精巣腫瘍の診断に関するMRI の有用性については,CQ2 を参照のこと。
【解 説】

胚細胞腫瘍は,大半が性腺より発生するが,性腺外より発生した性腺原発の胚細胞腫瘍と同様の組織型を呈する腫瘍を性腺外胚細胞腫瘍と呼び,全胚細胞腫瘍全体の2-5%を占める。好発年齢は20-35 歳で,大半が男性である。病変の分布は体の中心線上に多く認められ,縦隔(50-70%),後腹膜が多い1, 2)。中枢神経系からも発生し,頭蓋内で松果体やトルコ鞍上部に認められる3)。小児では,仙尾骨部の発生が多い4)。まれな発生部位として,膀胱,前立腺などが報告されている5, 6)。胚細胞腫瘍が性腺外に発生する要因として,胚形成期における尿生殖隆線(urogenital ridge)に沿った胚細胞の迷入と考えられている7)。リスク因子として,Klinefelter 症候群(47,XXY)での縦隔原発の非セミノーマの発症が知られている8)

縦隔原発の胚細胞腫瘍は,性腺外原発の50-70%を占め,主な病変の存在部位は前縦隔である9)。縦隔原発の胚細胞腫瘍322 例の検討では,成熟奇形腫27%,未熟奇形腫・悪性成分を有する奇形腫16%,セミノーマ37%,非セミノーマ(奇形種の成分を持たない)16%,および混合型4%であった10)。遠隔転移は,セミノーマでは,頚部や腹腔内リンパ節などに認められ,非セミノーマでは,肺,肝臓,頚部や腹腔内リンパ節などに認められる9)。縦隔原発の非セミノーマでは,造血器悪性腫瘍(急性白血病など)が合併することもある11)。縦隔原発胚細胞腫瘍の自覚症状は,呼吸困難,胸痛,咳,発熱などである9)。後腹膜原発の胚細胞腫瘍は,性腺外原発の30-40%を占め,巨大な腫瘤で発見されることが多い。自覚症状は,腹痛,背部痛,体重減少,発熱,触知可能な腹部腫瘤,陰囊水腫などである9)。縦隔,および後腹膜原発ともに,女性化乳房を来すこともある。

性腺外胚細胞腫瘍は,性腺原発と同様に,化学療法,および外科切除を中心とする集学的治療により治癒が可能な悪性腫瘍であり,迅速,かつ確実な診断を行うことが必要である。青年男性において,体の中心線上に分布する腫瘍を認めた場合は,まず,hCG,およびAFP の測定を行う。さらに,精巣の超音波検査により精巣腫瘤の有無を確認する。病変の分布の評価にはCT が有用である。

精巣に腫瘤を認めない場合でも,hCG,あるいはAFP の著明な上昇を認めた場合は,胚細胞腫瘍が疑われるため,積極的に腫瘍生検(CT ガイド下生検,頭蓋内の場合は,定位脳腫瘍生検)を行う。病理組織の診断には,免疫組織染色が必要となることが多く,AFP,hCG の染色や胎盤アルカリフォスファターゼやOCT4(octamer-binding transcription factor 4)の染色が診断に有用とされている12)。また,腫瘍マーカーや組織診で確定が困難な場合,chromosome 12p の異常が有用な場合がある13)。性腺外胚細胞腫瘍は,精細管内悪性胚細胞(intratubular malignant germ cells:ITMGC)を併発している場合があり,化学療法前に片側or 両側精巣の生検を行った検討では(後腹膜原発53 例,および縦隔原発15 例),21 例(31%:うち後腹膜原発18 例)にITMGC を認めた14)。大半の症例が,シスプラチンを中心とした化学療法を受けるため,ほとんどのITMGC が治療されていると考えられ,性腺外原発の胚細胞腫瘍に対するルーチンの精巣生検は推奨されていない15)

性腺外胚細胞腫瘍では,治療終了後の異時性精巣腫瘍の発生に注意する必要がある。治療後の性腺外胚細胞腫瘍635 例(53%は縦隔原発)の後ろ向き研究では,診断からの中央値5 年の時点で,16 例(4.1%,11 例がセミノーマ)に精巣腫瘍を発症した。異時性精巣腫瘍の10 年間累計発症リスクは,10.3%であった。10 年間累計発症リスクは,非セミノーマ,セミノーマ,後腹膜原発,および縦隔原発で,それぞれ,14.3%,1.4%,14.2%,および6.2%であり,非セミノーマ,および後腹膜原発で発症リスクが高かった15)

【文献】

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CQ 28

性腺外胚細胞性腫瘍においてどのような治療が推奨されるか?


推奨グレード

A
性腺外胚細胞腫瘍においては,進行性精巣胚細胞腫瘍と同様にIGCCC の予後分類に従って推奨されている化学療法を行う。
【解 説】

性腺外セミノーマの予後について,104 例(初回治療として,プラチナ製剤を中心とする化学療法単独74%,および放射線療法単独9%)の5 年無再発率は,縦隔原発(51 例)88%,および後腹膜原発(52 例)77%であった。一方,5 年生存率は,縦隔,および後腹膜原発ともに88%であった。これらの検討で,肝臓への転移および2 臓器以上の転移が予後不良因子として挙げられた1)。IGCCC の予後分類で2),良好予後群(95 例),および中間予後群(9 例)の5 年生存率は,それぞれ,90%,67%であった。

性腺外セミノーマは放射線感受性が高い。しかし,初回治療として,放射線治療を受けた症例は,化学療法を受けた症例よりも予後不良であった3, 4)。現時点では,化学療法±外科的切除により良好な治療成績が得られており,縦隔原発セミノーマに対する放射線治療は,初回治療として勧められない。性腺外セミノーマは,精巣原発セミノーマと同様に,IGCCC による予後分類に応じた化学療法を行う。良好群には,BEP 療法3 コース,あるいはEP 療法4 コースが推奨される5, 6)。中間予後群には,BEP 療法4 コースが推奨される7)

化学療法終了後の残存腫瘍の治療方針について,精巣原発と同様に化学療法後の残存腫瘍の大きさが3 cm 以上の場合は,残存腫瘍の切除が推奨される8)。Positron emission tomography(PET)のセミノーマ化学療法後の残存腫瘍(3 cm を超える)に対するviable cell 検出の有効性が示唆されている。Viable cell 検出の感度および特異度は,それぞれ,3 cm 以上または3 cm を越える症例(19 例)では80%,100%,3 cm 以下の症例(37 例)では70%,74%であった9)

性腺外非セミノーマの予後は,縦隔原発287 例(遠隔転移なし51%)では,5 年無増悪生存率,および生存率は44%,45%であった4)。一方,後腹膜原発227例(遠隔転移なし24%)では,それぞれ,45%および62%であり,非セミノーマでは,縦隔原発の予後が後腹膜原発よりも不良である。

性腺外非セミノーマにおいても,精巣原発非セミノーマと同様に,IGCCC による予後分類に応じた化学療法を行う。すなわち,BEP 療法4 コースが推奨される10)。IGCCC の不良予後群に対する初回化学療法として,造血幹細胞移植を併用した大量化学療法の有用性は証明されていない11)。中間,および不良予後群において,巨大な縦隔腫瘍や多発性肺転移などで呼吸機能低下があり,ブレオマイシンによる肺障害の発症が懸念される場合には,BEP 療法に代わり,VIP 療法4 コースも選択可能である12, 13)。ただし,VIP 療法は,BEP 療法よりも骨髄抑制が強い。精巣原発と同様に,化学療法終了後,腫瘍マーカーが正常化すれば,残存腫瘍の切除が勧められる。

性腺外非セミノーマの初回化学療法中の増悪,および終了後の再発142 例(縦隔原発56%)中19%で救援化学療法後に無病状態での生存が認められたが,うち縦隔原発はわずか8.8%(9/79 例)と予後不良であった4)。縦隔原発非セミノーマに対する化学療法後の外科切除158 例の検討では,術後の観察期間中央値が34 カ月(1-194 カ月)の時点で,92 例に生存(無病状態での生存89 例)が認められ,手術時の腫瘍マーカー正常化の有無は有意な予後因子ではなかった。このため,化学療法後に,腫瘍マーカーが正常化していない症例においても,残存腫瘍が切除可能であれば,外科切除が考慮される。

縦隔原発の成熟奇形腫に対しては,化学療法は無効であり,外科切除が選択される。縦隔原発の非セミノーマにおいて,奇形腫と悪性の胚細胞腫瘍が混在する場合,化学療法終了後に腫瘍マーカーが正常化したにも関わらず,腫瘍増大が認められることがある。そのような症例を切除した場合,奇形腫の成分が主体であることが多く,これらはgrowing teratoma syndrome と呼ばれている15)。縦隔原発の非セミノーマにおいて,化学療法終了後に腫瘍マーカーが正常化したにも関わらず,腫瘍増大が認められた場合,外科切除を検討する。

【文献】

1) Bokemeyer C, Droz JP, Horwich A, et al. Extragonadal seminoma:an international multicenter analysis of prognostic factors and long term treatment outocome. Cancer. 2001;91:1394-401.(Ⅳb)

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CQ 29

精巣腫瘍に対する治療の長期合併症はどのようなものがあるか?


推奨グレード

推奨
精巣腫瘍の罹患患者の診断時平均年齢は比較的若く,より有効な化学療法の開発や放射線療法の改良により長期生存が得られる患者数が増加している。そのため二次発癌・心疾患・腎機能障害・神経障害などのリスクに関する理解と対応が,精巣腫瘍治療後の長期の経過観察において重要である。
【解 説】
●二次発癌

治療方法の変遷により,1980 年以前と比較して割合は減少したものの,精巣腫瘍に対する化学療法や放射線療法による二次発癌が懸念され,そのリスクを考慮した上での治療方法の選択や慎重な経過観察が望まれる。二次発癌のリスクは治療後20 年までは増加しないが,20 年以降になると相対危険度が2.18 倍に増加するとの報告も見られる1)。二次発癌の相対危険度は,化学療法単独で1.8 倍,放射線療法単独で2.0 倍,化学療法+放射線療法で2.9 倍である2)。1975 年の前後で比較すると非セミノーマ患者において二次発生固形癌のリスクは1975 年以降に減少している。これは,より効果的な化学療法の開発や照射線量の低減によるものと考えられる。しかし残念ながら,放射線療法の低減が困難なセミノーマにおいてはこの傾向は認められていない3)。一般的に二次発生癌による死亡率は精巣腫瘍の死亡率と変わらない4)。しかし,1973-1979 年に精巣腫瘍と診断された症例に限ってみると,放射線照射量が多い事が原因で,横隔膜下方の二次発生癌や二次性肺癌の死亡率は精巣腫瘍自体の死亡率より高い4)

膀胱腫瘍は二次発生癌として重要である。放射線療法や化学療法もしくは両者を行った場合その二次性膀胱癌発生の相対危険度は4.5 倍となる5)。ここで注目すべき点は,二次性膀胱癌患者の82%は腸骨領域のリンパ節照射を受けており,傍大動脈リンパ節照射が主となった1980 年以降は,二次性膀胱癌発生頻度は減少していると考えられる5)。多剤併用療法において,エトポシドは二次性白血病に関与し,その相対危険度は3.5-4.5 倍である1, 6)。これはエトポシドの累積量のみならず,週1-2 回の維持投与にも関連している7)。また,このリスクは治療後10 年がピークであり,その後は徐々に減少する1)

以上のように,二次発生癌の危険性は,治療時期・治療内容などにより多様性があるため,経過観察には注意が必要である。

●心疾患

心疾患のメカニズムはいまだ明らかではないが,シスプラチンやブレオマイシンを軸とした化学療法後の心血管系合併症(CVD:Cardiovascular diseases)の相対危険度が上がり8-10),これは喫煙によるCVD リスクと同等である5)

BEP 療法など,シスプラチンベースの化学療法(and/or 放射線療法)は心疾患の発症リスクとなる事が報告されており,その発症頻度は約8%と報告されている11)。しかし,BEP 療法は精巣治療のfirst line 療法としてのポジションを確立しており,リスク& ベネフィットを考慮して治療法を選択すべきである。

縦隔リンパ節に対する放射線照射や化学療法併用放射線療法によるCVD リスクは高い。しかし,1980 年代中盤以降,一部の症例を除いて一般にこのような治療法は行われなくなっている。主にセミノーマであるが,Subdiaphragmatic への26-35 Gy の放射線照射はCVD のリスクを高めないとされている5)

CVD のリスクは遺伝,ライフスタイル,高コレステロール血症・高血圧・肥満・メタボリックシンドロームなどのCVD 発症危険因子にも影響されるため7),精巣腫瘍治療後はリスク回避のための禁煙が推奨される。

●腎機能障害

シスプラチンによる急性腎機能障害の多くは可逆性であるが,20-30%程度は不可逆性であると考えられる12)。シスプラチンによる腎機能障害は累積投与量に依存すると考えられており12),シスプラチンの総投与量が500 mg 前後であっても,20%前後の糸球体濾過量の不可逆的な低下が起こるといわれている13, 14)。また,シスプラチン投与法はdaily low dose よりもhigher single dose(ex:100 mg/m2)でより強く腎毒性が発現すると報告されている3)。一方,シスプラチンのみならず,腎機能障害のリスクファクターは,放射線療法の併用,腎毒性を有する他の薬剤の投与,年齢,hydration の状況,薬剤投与前からの腎機能障害の有無などにも依存する12, 15)

セミノーマで行われる腹部への放射線照射は,長期にわたる腎機能障害を指摘する報告がある12)。臨床症状を呈さない程度の腎機能障害は,20 Gy 未満の低線量放射線照射でも起こりえる。また,放射線照射後に徐々に腎機能が低下し,数年後に発覚する事もあるため12),経過観察が重要である。

●神経障害

精巣腫瘍に対する化学療法は神経障害の原因となりえる。末梢神経障害や高音域聴力障害の原因として有名な薬剤はシスプラチンであり,総投与量が神経症状に関与すると報告されている。シスプラチンの総投与量が400 mg/m2以上に達すると,末梢神経障害は27%,聴力障害は65%に認められる16)。最近,晩期高音域聴力障害の診断ツールとしてDPOAE(distortion product otoacoustic emissions)が非侵襲的で感度が高いとの報告が認められる17)

BEP 療法後の四肢のしびれ感,ピリピリ感は4 クール終了後で約20%にみられ,症状は3 カ月から増加して6 カ月で最大になり,その後は軽快するものの2 年後でも22%は残る18)。パクリタキセルの末梢神経障害は約40%に認められ,BEP 療法に追加した場合ではBEP 療法単独に比べ約7%増加した19)

一方,レイノー症状(Raynaud Phenomenon:RP)はBEP 療法やPVB 療法の患者の約20%以上に認められる20)。RP もまたブレオマイシンの用量依存性に発現し,ブレオマイシン総投与量が180,000 IU 以上(本邦換算では187.2 mg 以上)で治療がなされた25%の患者に治療後10 年間にわたりRP が見受けられる20)

●その他

化学療法後2 年経過後も食思不振が7%,悪心・嘔吐が8%,下痢などの消化器症状が10%に認められる18)

Haugnes ら21)は,シスプラチンを軸とした化学療法後,化学療法を施行しなかった群と比較し,約2 倍の患者にメタボリック症候群が発症したと報告しており,前項の心疾患リスクとの関連がある事項のため注意を要する。

様々な癌の生存者において,慢性疲労感を有する患者が多い事が報告されている22)。ノルウェー人の検討で,精巣腫瘍患者で年齢階層別に解析を行い,健常人の10%と比較し精巣腫瘍の生存者での疲労感の有る患者は16%と高値であると報告している23)。それは,若年である事,不安感,抑鬱,併存症などと関連しており24),精巣腫瘍患者のメンタル面でのケアの重要性を示唆するデータである。

現在,精巣腫瘍の治療効果判定にFDG-PET を用いる事があるが,ブレオマイシン投与後にFDG の取り込みが増強するブレオマイシン肺炎の報告25)もあり,ブレオマイシン使用後はPET 偽陽性を念頭に置いて診断する必要がある。

【文献】

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25) von Rohr L, Klaeser B, Joerger M, et al. Increased pulmonary FDG uptake in bleomycin-associated pneumonitis. Onkologie. 2007;30:320-3.(Ⅴ)


CQ 30

化学療法前の精子保存は推奨されるか?


推奨グレード

B
挙児を希望する精巣腫瘍患者で,両側精巣腫瘍の場合や,精巣摘除後化学療法もしくは放射線療法(症例によっては後腹膜リンパ節郭清術も)を行う場合には,合併症として妊孕性の低下に関するインフォームドコンセントを行ない,精子保存について説明することが推奨される。
【解 説】

精巣腫瘍に対して,外科療法,化学療法,放射線療法など治療法の発展により,治療成績が改善する一方で長期生存が得られる患者にとっては,QOL も視野に入れた治療計画が重視されてきている。治療に伴う造精機能障害は妊孕性の低下につながり,治療後のQOL の低下につながる重要な因子と考えられる。旧ガイドラインから更新する点はわずかであり,大きな更新はないが精子凍結保存に関しては,2006 年の日本生殖医学会の「精子の凍結保存について」に関する倫理委員会報告(http://www.jsrm.or.jp)のみならず,日本癌治療学会も2004 年に倫理委員会の見解を発表し,日本産婦人科学会も相次いで見解を発表しており,関心の高さが伺える。また,2006 年にASCO(American Society Clinical Oncology)からも,生殖年齢にある男性に悪性腫瘍の治療を行う際には治療前の精子凍結保存が強く推奨されている1)

精巣腫瘍患者においては,診断時に50%以上の症例で造精機能の低下が見られる2)とされている。性腺機能については,実際に診断時(精巣摘除術前)に低テストステロン値を示す頻度を具体的に示した報告はない。精巣摘除術後に測定した各ホルモン値をベースラインとした長期のホルモン値の推移を検討した研究3)では,術後化学療法を施行した群(オッズ比5.2,信頼区間3.5-7.9)と放射線治療を施行した群(オッズ比3.3,信頼区間2.3-4.7)で,コントロール群より有意な低テストステロン値を示したとしている。若年の患者が多く,長期のフォローアップを念頭に置くと挙児希望などを確認した上で,将来的な性腺機能低下の可能性についてインフォームドコンセントを行い,精液検査およびluteinizing hormone(LH),follicle-stimulating hormone(FSH),テストステロン等ホルモンの評価は最低限必要であろう。

精巣摘除術後の追加治療により生じる精子異常や性腺機能不全について,外科的治療として行われる後腹膜リンパ節郭清は,術後の逆行性射精が妊孕性に影響を与え,神経温存がなされない両側郭清を施行した場合は90%以上で妊娠に至らないとされている4)

精巣に対する放射線の飛散が不妊の原因となることについては,Howell ら5)は精巣への放射線の影響は0.35〜0.5 Gy までは可逆的だが1.2 Gy 以上の照射で造精能は低下し,2.5 Gy 以上で永続的な低下を引き起こすとしている。

シスプラチンを含む化学療法は,一時的に無精子および精子減少を引き起こすとされているが,80%は5 年以内に正常に戻るとされている6)。またGospodaroeicz による報告7)でも標準化学療法後では50%以上の症例に精子数の回復が認められるとしているが,妊孕性が回復しない場合もある。また,精子数が回復しても,精子の質は治療後に落ちるという報告8-10)があり,さらにJensen ら11)は治療によるDNA の質の低下を危惧し,治療開始前の精子の保存を推奨している。治療中または治療後に精子を凍結保存した場合の妊孕性は不明であり,得られた挙児の奇形や悪性腫瘍発生の報告はないが,治療後に造精能が回復した精子で妊娠した場合の安全性も不明1)である。しかし,保存後の精子の状態に関して,Yogevら12)は長期保存しても精子の質に問題はないとし,Wald ら13)も凍結精子のintracytoplasmic sperm injection(ICSI)の成績は新鮮精子を用いたものと遜色ないとしている。

精子凍結保存を行っている施設の治療成績については,国内外問わず多く報告14-18)されているが,いずれも共通しているのは利用する患者はより若く,独身で,子供のいない傾向があり,保存された精子が実際に使用された例は多くない。実際は,保存した精子を使用せずに妊娠している症例も多く見られる。Brydøy ら19)によれば,片側の精巣腫瘍患者554 人において,治療後15 年での凍結保存精子を使用しない挙児獲得率は71%であったが,診断から第1 児出産までの期間が中央値6.6 年と長かった。保存精子を使用しなくても安全に妊娠は可能であるが,治療後の造精機能の回復などを考慮すると実際の妊娠に至るまでは長い期間を要する可能性がある。また,精巣腫瘍そのものが患者の得た児に及ぼす発癌リスクについては,スカンジナビアにおける小児癌患者の子孫における発癌リスクを調査した研究20)がある。小児癌生存者14,652 人の子孫5,847 人の発癌リスクを評価しており,網膜芽腫など遺伝性の癌を除いて,子孫における非遺伝性の癌のリスクは有意に上昇しないとしている。

以上の点からも必ずしも凍結された精子が利用されているわけではないが,旧ガイドラインと比較すると,治療前の精子保存を支持する研究および報告は増加している。実際に保存精子を使用しなくても,精子保存を治療前に行うことで,治療後の妊孕性のみならず患者の治療に対する意欲を向上させるとも考えられている21)。低い利用率やコストの点など議論の余地は残されているが,生殖年齢にある男性に治療を行う際には治療前に精子凍結保存に関するインフォームドコンセントを行い,精子凍結保存についての希望を確認すべきである。また,精巣腫瘍患者は診断時に約2 割が無精子症との報告22)があり,精子の著しい減少を認める場合や両側精巣腫瘍の場合などは,TESE(testicular sperm extraction)を行うことで,精子を採取できる可能性もある。精巣腫瘍患者14 例中6 例で,精巣から精子を採取できたとするSchrader ら23)の報告などがある。

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