診療ガイドライン

背　景

小児ALL の治療成績は飛躍的に向上し，80〜90％の患者で治癒が得られるようになった。全体の成績を向上させつつ，短期・長期の合併症を軽減するためには，予後因子に基づく層別化治療が重要である。層別化に必要な分類と検査について述べる。

解　説

小児ALL の治療はリスクに応じた層別化治療が行われる。層別化のために必要な検査として，治療開始前に確認しておくべきものと開始後に確認すべき検査がある1）。

表面抗原による免疫学的分類で成熟B 細胞性の形質を有したALL は，成熟B 細胞性リンパ腫の治療を行う（リンパ腫の項参照）。T 細胞性ALL は，B 前駆細胞性と同一のプロトコールで治療する場合と別個のプロトコールで治療する場合とがある。いずれの場合もB 前駆細胞性ALL の標準リスクよりも強化された治療を行う1）。

染色体・遺伝子検査でPh 染色体，またはBCR-ABL 融合遺伝子を有するPh 染色体陽性ALL は，チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor：TKI）が有効であり，その他のALL とは別個のプロトコールでTKI 併用化学療法を行う2）（CQ6 参照）。

1 歳未満の乳児ALL は，MLL 遺伝子の再構成を高率に伴うなど生物学的に特徴的な集団であること，薬剤投与量の設定や合併症対策に特別な配慮が必要であることから，世界的にも1 歳以上とは別のプロトコールで治療されることが一般的である3）, 4）。MLL 遺伝子の再構成が陰性の場合は標準的な化学療法，陽性の場合は強化された化学療法を行う。MLL 遺伝子の再構成陽性例に対する同種造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）適応についてはコンセンサスがないが，低月齢（6 カ月未満）での発症例で初期反応性不良群，MRD 陽性群などでは SCT が考慮される（CQ7 参照）。

1 歳以上では，年齢，白血球数によって初期の層別化が行われ，その後，免疫学的分類，染色体・遺伝子異常の種類や初期治療反応性，MRD 等を組み合わせて，標準リスク，中間リスク，高リスクなどの3〜4 群に層別化して治療を行う。年齢，白血球数ともいくつかの基準が存在するが，10 歳未満かつ白血球数50,000/μL 未満を標準リスク群とする，いわゆるNCI/Rome criteria を採用することが多い5）。CNS 浸潤陽性の場合は，CNS 再発のリスクが高いため髄注の強化や頭蓋照射（cranial irradiation：CI）などのCNS 治療を強化する6）（CQ5 参照）。高リスク群として全身治療の強化を行う場合もある。精巣浸潤陽性例を治療強化の対象とするかどうかはプロトコールにより異なるが，少なくとも寛解導入療法終了後に浸潤が残存する場合は，精巣照射等の局所治療が必要である。染色体・遺伝子異常では，染色体本数44 本以下のhypodiploid（低2 倍体）7），（4;11）転座またはMLL-AF4 融合遺伝子陽性例8），（17;19）転座またはE2A-HLF転座陽性例9）は高リスク群に分類され，同種SCT が考慮される。

初期治療反応性として，1 週間のプレドニゾロン（PSL）全身投与および1 回のメトトレキサート（MTX）髄注後のPSL 反応性が重要であり，治療開始8 日目の末梢血芽球数1,000/μL 以上の場合にはPSL poor responder（PPR）として，高リスク群に層別化される10）。治療開始後15 日目の骨髄芽球割合が25％以上の場合もリスクを1 段階上げるなど，治療強化されることが多い11）。寛解導入療法後の骨髄芽球割合が5％以上の場合は非寛解と判断され，同種SCT の適応となる12）。

寛解導入療法後，鏡検では1％以下の芽球割合の検出は困難であるが，FCM やPCRを用いてMRD レベルを評価することができる。MRD を定量的に測定することで治療に対する反応性を評価し，反応性不良群に対する治療強化を行うことが推奨される13, 14）（CQ11 参照）。ただし，現時点では本邦においてMRD 検査の保険適用はなく，MRD は臨床試験への参加もしくは先進医療の枠組みでなければ評価できない。

文　献

1）

Margolin J, Rabin K, Steuber CP, et al. Acute lymphoblastic leukemia. Principles and Practice of Pediatric Oncology, 6th ed, Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, pp 518-65, 2011.

2）

Biondi A, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. Imatinib after induction for treatment of children and adolescents with Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia（EsPhALL） : a randomised, open-label, intergroup study. Lancet Oncol 2012 ; 13 : 936-45.

3）

Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia （Interfant-99） : an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 2007 ; 370 : 240-50.

4）

Koh K, Tomizawa D, Moriya Saito A, et al. Early use of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for infants with MLL gene-rearrangement-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2015 ; 29 : 290-6.

5）

Smith M, Arthur D, Camitta B, et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 18-24.

6）

Pui CH, Howard SC. Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet Oncol 2008 ; 9 : 257-68.

7）

Nachman JB, Heerema NA, Sather H, et al. Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007 ; 110 : 1112-5.

8）

Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM, et al. Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia wuth rearrangement of the 11q23 chromosomal region. Lancet 2002 ; 359 : 1909-15.

9）

Inukai T, Hirose K, Inaba T, et al. Hypercalcemia in childhood acute lymphoblastic leukemia : frequent implication of parathyroid hormone-related peptide and E2A-HLF from translocation 17;19. Leukemia 2007 ; 21 : 288-96.

10）

Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al. Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival : treatment results of 2169 unselected pediatric and adlescent patients enrolled in the trial ALL-BFM95. Blood 2008 ; 111 : 4477-89.

11）

Seibel NL, Steinherz PG, Sather HN, et al. Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high-risk acute lymphoblastic leukemia : a report from the Children’s Oncology Group. Blood 2008 ; 111 : 2548-55.

12）

Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, et al. Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2012 ; 366 : 1371-81.

13）

van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grumayer ER, et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 1998 ; 352 : 1731-8.

14）

Coustan-Smith E, Behm FG, Sanchez J, et al. Immunological detection of minimal residual disease in children with acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 1998 ; 351 : 550-4.

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背　景

小児ALL の寛解導入療法は1970 年代に確立した。プレドニゾロンまたはデキサメタゾン，ビンクリスチン，L- アスパラギナーゼの3 剤を用いることで高い寛解導入率が得られる1, 2）。さらに，中枢神経系（central nervous system：CNS）白血病の予防治療（以下，CNS 予防治療）としてメトトレキサートの髄腔内投与（髄注）が必須である3）。

解　説

寛解導入療法は4〜5 週間かけて行う。ランダム化比較試験では示されていないが，高リスク群ではアントラサイクリンを追加した4 剤の寛解導入療法により治療成績が向上しており，追加することを積極的に推奨する4-6）。さまざまな種類のアントラサイクリンが使用されており，その種類や投与方法による心筋障害の情報は限られている。今後は，アントラサイクリンの心筋障害を予防する薬剤が開発される見込みである7）。

文　献

1）

Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1998 ; 339 : 605-15.

2）

Ortega JA, Nesbit ME Jr, Donaldson MH, et al. L-Asparaginase, vincristine, and prednisone for induction of first remission in acute lymphocytic leukemia. Cancer Res 1977 ; 37 : 535-40.

3）

Clarke M, Gaynon P, Hann I, et al. CNS-directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia : Childhood ALL Collaborative Group overview of 43 randomized trials. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 1798-809.

4）

Tubergen DG, Gilchrist GS, O’Brien RT, et al. Improved outcome with delayed intensification for children with acute lymphoblastic leukemia and intermediate presenting features : a Childrens Cancer Group phase III trial. J Clin Oncol 1993 ; 11 : 527-37.

5）

van der Does-van den Berg A, van Wering ER, Suciu S, et al. Effectiveness of rubidomycin in induction therapy with vincristine, prednisone, and L-asparaginase for standard risk childhood acute lymphocytic leukemia : results of a Dutch phase III study（ALL V）. A report on behalf of the Dutch Childhood Leukemia Study Group （DCLSG）. Am J Pediatr Hematol Oncol 1989 ; 11 : 125-33.

6）

Harms DO, Janka-Schaub GE. Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia（COALL） : long-term follow-up of trials 82, 85, 89 and 92. Leukemia 2000 ; 14 : 2234-9.

7）

Lipshultz SE, Scully RE, Lipsitz SR, et al. Assessment of dexrazoxane as a cardioprotectant in doxorubicin-treated children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia : long-term follow-up of a prospective, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol 2010 ; 11 : 950-61.

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背　景

小児ALL は，寛解導入療法により寛解を獲得した後にそのまま治療を終了した場合，高率で骨髄や中枢神経系（central nervous system：CNS）に再発する。寛解を維持し，ひいては長期寛解ないしは治癒を得るためには，CNS 白血病の予防治療（以下，CNS 予防治療）および再寛解導入療法を含む寛解後強化療法を行うことがきわめて重要である。

解　説

寛解導入療法の終了直後から，寛解後強化療法が開始される。まず最初に行われる早期強化療法と呼称される治療では，寛解導入療法に使用していない（交叉耐性の可能性が少ない）薬剤が選択されることが多く，一例として，ドイツを中心としたBFM 型治療のProtocol Ib ではシクロホスファミド，シタラビン，メルカプトプリンの組み合わせが用いられている1）。その他には，高用量L-アスパラギナーゼの連続投与（20〜30 週間）やVD パルス療法（ビンクリスチン＋デキサメタゾン）の繰り返しが用いられることがある2, 3）。

CNS 予防治療として歴史的には頭蓋照射（cranial irradiation：CI）と髄注が行われてきた。しかし，頭蓋照射の晩期合併症を考慮して，近年では予防照射の対象は可能な限り狭められている4）（CQ5 参照）。CNS 予防治療の一手段として導入された大量メトトレキサート療法は，最近ではむしろCNS 以外の再発予防にも有効であることが認められており4），高リスク群において有意な無イベント生存率（event free survival：EFS）の向上が示されている5）。

再寛解導入療法は1980 年代以降，小児ALL の治療成績を向上させた最も大きな要因の一つである。BFM グループの報告によると，標準リスク群で再寛解導入療法を受けなかった110 例のEFS が58％であったのに対して，受けた175 例のEFS は87％であった6）。この結果から，再寛解導入療法は標準リスク群においても必要であることが示された。再寛解導入療法のさらなる強化（使用薬剤の追加，もしくは回数の増加）の有益性については各国の様々なプロトコールでランダム化比較試験が実施されているが1, 7, 8, 9），それまでに行われる治療の強度や患者のリスク群が異なるため，結果の解釈には注意が必要である。

文　献

1）

Stary J, Zimmermann M, Campbell M, et al. Intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia : results of the randomized intercontinental trial ALL IC-BFM 2002. J Clin Oncol 2014 ; 32 : 174-84.

2）

Vrooman LM, Stevenson KE, Supko JG, et al. Postinduction dexamethasone and individualized dosing of Escherichia Coli L-asparaginase each improve outcome of children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia : results from a randomized study--Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 00-01. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 1202-10.

3）

Pui CH, Campana D, Pei D, et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 2009 ; 360 : 2730-41.

4）

Richards S, Pui CH, Gayon P ; Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Collaborative Group（CALLCG）. Systematic review and meta-analysis of randomized trials of central nervous system directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2013 ; 60 :185-95.

5）

Asselin BL, Devidas M, Wang C, et al. Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma : a randomized study by the Children’s Oncology Group（POG 9404）. Blood 2011 ; 118 : 874-83.

6）

Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood 1994 ; 84 : 3122-33.

7）

Seibel NL, Steinherz PG, Sather HN, et al. Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high-risk acute lymphoblastic leukemia : a report from the Children’s Oncology Group. Blood 2008 ; 111 : 548-55.

8）

Vora A, Goulden N, Wade R, et al. Treatment reduction for children and young adults with low-risk acute lymphoblastic leukaemia defined by minimal residual disease （UKALL 2003） : a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013 ; 14 : 199-209.

9）

Vora A, Goulden N, Mitchell C, et al. Augmented post-remission therapy for a minimal residual disease-defined high-risk subgroup of children and young people with clinical standard-risk and intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia （UKALL 2003） : a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014 ; 15 : 809-18.

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背　景

維持療法は主に強化療法や再寛解導入療法に引き続き行われ，小児ALL 治療の重要な骨格を担っている。その目的は，白血病細胞の残存を原因とする再発を防ぐことであり，骨髄抑制の比較的弱い治療が長期間行われる。

解　説

維持療法におけるステロイドとビンクリスチンによるパルス療法については，メタアナリシスの結果から初期治療の治療強度が低い場合は有用であるが強い場合の有用性は明らかではなく，全体として生存率の向上に寄与しないとの結果が得られている1）。またBFM 骨格治療の中間リスク群での有用性についても，ランダム化比較試験の結果に一定の見解が得られていない2, 3）。したがってパルス療法の有用性はいまだ明確ではない。

維持療法の期間については，ランダム化比較試験の結果，ALL-BFM 81 と83 試験にて治療期間2 年より18 カ月で成績が劣ることが示され4）， 英国MRC（MedicalResearch Council）の研究では男児において3 年間の維持療法を受けた群は18 カ月の群に比べ有意に予後が良好であった5）。また東京小児がん研究グループL92-13 研究では全治療期間を1 年としたところ，5.5 年の無イベント生存率が全体で59.5％と，全治療期間2 年であったL89-12 研究より低下した6）。これらの結果を踏まえると，治療期間は18 カ月以下では不十分で2 年以上が必要と判断される。維持療法期間に関するメタアナリシスの結果では，全治療期間3 年と比較して5 年では生存率の向上が明らかではなく，また維持療法期間が長くなった場合3 年目の骨髄再発，精巣再発が減少するが，第一寛解期での死亡と相殺されて生存率の向上には寄与しないと報告されている7）。

文　献

1）

Eden TO, Pieters R, Richards S ; Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Collaborative Group（CALLCG）. Systematic review of the addition of vincristine plus steroid pulses in maintenance treatment for childhood acute lymphoblastic leukaemia -an individual patient data meta-analysis involving 5659 children. Br J Haematol 2010 ; 149 : 722-33.

2）

Conter V, Valsecchi MG, Silvestri D, et al. Pulses of vincristine and dexamethasone in addition to intensive chemotherapy for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia : a multicentre randomised trial. Lancet 2007 ; 369 : 123-31.

3）

De Moerloose B, Suciu S, Bertrand Y, et al. Improved outcome with pulses of vincristine and corticosteroids in continuation therapy of children with average risk acute lymphoblastic leukemia（ALL） and lymphoblastic non-Hodgkin lymphoma （NHL） : report of the EORTC randomized phase 3 trial 58951. Blood 2010 ; 116 : 36-44.

4）

Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 2010 ; 24 : 265-84.

5）

The Medical Research Council’s Working Party on Leukaemia in Childhood : Duration of chemotherapy in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Med Pediatr Oncol 1982 ; 10 : 511-20.

6）

Toyoda Y, Manabe A, Tsuchida M, et al. Six months of maintenance chemotherapy after intensified treatment for acute lymphoblastic leukemia of childhood. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 1508-16.

7）

Childhood ALL Collaborative Group. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia : overview of 42 trials involving 12 000 randomised children. Lancet 1996 ; 347 : 1783-8.

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背　景

ALL に対する頭蓋照射（cranial irradiation：CI）は中枢神経系（central nervous system : CNS）白血病の予防および治療に貢献してきたが，近年，小児，特に乳幼児に対するCI は，二次がん発症，認知機能障害の問題や成長発達における合併症の問題より1, 2），世界的にも軽減・撤廃される方向である。そのため，代替療法が検討されてきている。

推奨1

解　説

小児ALL におけるCNS 予防治療のシステマティックレビュー3）やメタアナライシス4）で，MTX を含む長期予防髄注投与がCI に替わり得ることが示された。また，ドイツを中心としたBFM グループにおいてMTX 大量静注療法（high dose MTX：HD-MTX，論文では5 g/m²）を取り入れたALL-BFM86 研究以降，CNS 再発の有意な減少を認めていること5）などからもCNS 再発予防に有用であることが示され，多くの治療研究で両者（MTX 髄注とHD-MTX）が実施されている1）。髄注に使用する薬剤に関しては，MTX 単独で実施する方法と，MTX にシタラビンとヒドロコルチゾンとを加える三者髄注（triple intrathecal therapy：TIT）の方法があるが，後者は静注MTX と併用することで，前者と同等の治療成績が得られるという報告がある3）。また，歴史的に大量以外のMTX 静注療法（Capizzi 療法）を実施しているグループもあり6），米国小児がんグループ（Children’s Oncology Group：COG）ではHD-MTX とCapizzi 療法との比較を含む臨床試験，AALL0232 スタディを実施した。AALL0232 スタディにおけるB 前駆ALL の治療成績は7），寛解導入療法後のMRD≧0.01％の群において5 年無再発生存率に有意差があった（Capizzi 療法58±4％ vs HD-MTX 68±4％，p＝0.008）。

全身投与される副腎皮質ステロイド薬も，CNS 予防の観点で重要である。デキサメタゾンをプレドニゾロンに替えて全身投与することでCNS 予防効果が向上したとの報告がされており8），今後，標準治療となり得るのか，年齢や病期に応じた晩期合併症等を検討し，適切に評価する必要がある。

以上より，通常リスク群ALL に対しては，MTX を含む長期予防髄注と静注MTXとの併用が現時点での標準的CNS 予防治療と考えることは妥当である。しかし，BFM2000 治療研究においては2 歳以上の通常リスク群に対する予防的CI（12 Gy）を実施してCNS 治療を担保しており9），全身治療の内容に応じて治療プロトコールを考慮することが求められる10, 11）。

推奨2

解　説

高リスク群ALL，特にCNS 浸潤を有すると判定されたALL に対しては，標準治療としてCI を実施1, 9），照射線量としては18 Gy が一般的である。一方で，高リスク群に対してもCI を撤廃する試みも始まっており10, 11），照射量の減量，またはCI 撤廃が可能か，評価していく必要がある。

文　献

1）

Late effects of treatment for Childhood Cancer （PDQ Ⓡ）, and Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment（PDQ Ⓡ）. National Cancer Institute, Health Professional Version, Updated : December 22, 2014.

2）

Pui CH, Howard SC. Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet Oncol 2008 ; 9 : 257-68.

3）

Richards S, Pui CH, Gayon P ; Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Collaborative Group（CALLCG）. Systematic review and meta-analysis of randomized trials of central nervous system directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2013 ; 60 : 185-95.

4）

Clarke M, Gaynon P, Hann I, et al ; Childhood ALL Collaborative Group. CNS-directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia : Childhood ALL Collaborative Group overview of 43 randomized trials. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 1798-809.

5）

Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Favorable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood : a report of three consecutive studies of the BFM group. Blood 1992 ; 80 : 2471-8.

6）

Nachman JB, Sather HN, Sensel MG, et al. Augmented post-induction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. N Engl J Med 1998 ; 338 : 1663-71.

7）

Borowitz MJ, Wood BL, Devidas M, et al. Prognostic significance of minimal residual disease in high risk B-ALL : a report from Children’s Oncology Group study AALL0232. Blood. 2015 ; 126 : 964-71.

8）

Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al ; Medical Research Council Childhood Leukaemia Working Party. Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia : results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 2005 ; 129 : 734-45.

9）

Conter V, Bartram CR, Valsecchi MG, et al. Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia : results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood 2010 ; 115 : 3206-14.

10）

Pui CH, Campana D, Pei D, et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 2009 ; 360 : 2730-41.

11）

Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al ; Dutch Childhood Oncology Group. Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia : results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group（DCOG） protocol ALL-9（1997-2004）. Lancet Oncol 2009 ; 10 : 957-66.

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背　景

Ph 染色体陽性ALL は，t(9;22)(q34;q11)転座を有するALL であり，小児ALL 全体の3〜5％を占める。転座により22 番染色体上のBCR 遺伝子と9 番染色体上のABL 遺伝子の融合が起こった結果，強いチロシンキナーゼ活性を持つBCR-ABL 融合蛋白が生じる。チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor：TKI）であるイマチニブが導入される前の臨床試験では，造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）は化学療法単独より有意に良好な成績であり，第一寛解期でのSCT がPh 染色体陽性ALL の標準治療と考えられていた1）。2001 年にイマチニブが慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia：CML）の治療薬として承認され，その後Ph 染色体陽性ALL に対しても化学療法との併用での有効性が示されたため，2007 年にPh 染色体陽性ALL に保険適応が拡大された。

解　説

イマチニブ導入後の小児Ph 染色体陽性ALL に対する臨床試験では，米国小児がんグループ（Children’s Oncology Group：COG） のAALL0031 研究において， 小児ALL の従来の高リスクプロトコールに併用したイマチニブの安全性が示され，有効性について下記の結果が明らかにされた2）。イマチニブ併用化学療法によって，過去の臨床試験と比較して有意に良好な無病生存率（disease free survival：DFS）が得られた。同じ化学療法の骨格において，イマチニブの投与期間が長いほど良好なDFS が得られた。イマチニブを長期持続投与したSCT なし群の5 年DFS（71％）はSCT あり群と有意差がなく，小児Ph 染色体陽性ALL に対する第一寛解期でのSCT の優位性はなくなった。EsPhALL 研究では3），初期治療反応性によりGood Risk 群とPoor Risk 群に層別化され，Good Risk 群においてイマチニブ投与のランダム化比較試験が行われた。Poor Risk 群には全例にイマチニブが投与された。Good risk 群ではイマチニブ投与群のDFS は非投与群より良好な傾向がみられた。有意差はなかったが，イマチニブの投与期間が短かったこと，イマチニブ非投与群の27％が違反してイマチニブを投与されたことが原因と考えられた。全体の4 年DFS（62％）は過去の臨床試験と比較して有意に良好な成績であった。以上の知見は，イマチニブが小児Ph 染色体陽性ALL の鍵となる薬剤であり，維持療法終了まで可能な限り中断なく投与することが治療成績の向上につながることを示す。一方，SCT の適応，第二世代 TKI であるダサチニブの使用法，骨格となる化学療法の適切な強度，中枢神経再発予防のための頭蓋照射（cranial irradiation：CI）の必要性，微小残存病変（minimal residual disease：MRD）測定の役割，SCT 後のTKI 投与の必要性，については明確なエビデンスがないため，小児Ph 染色体陽性ALL に対する治療は臨床試験に参加して実施することが望ましい。

文　献

1）

Aricò M, Schrappe M, Hunger SP, et al. Clinical outcome of children with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia treated between 1995 and 2005. J Clin Oncol 2010 ; 28 : 4755-61.
http://jco.ascopubs.org/content/28/31/4755.long

2）

Schultz KR, Carroll A, Heerema NA, et al. Long-term follow-up of imatinib in pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia : Children’s Oncology Group Study AALL0031. Leukemia 2014 ; 28 : 1467-71.
http://www.nature.com/leu/journal/v28/n7/full/leu201430a.html

3）

Biondi A, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. Imatinib after induction for treatment of children and adolescents with Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia（EsPhALL） : a randomised, open-label, intergroup study. Lancet Oncol 2012 ; 13 : 936-45.

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• アルゴリズム

背　景

乳児ALL では約80％で染色体11q23 領域の転座に伴うMLL 遺伝子再構成を認め，その多くがCD10 陰性のPro-B ALL である1）。小児ALL における最も予後不良な病型の一つであり，寛解導入療法後早期（4〜5 カ月）の再発が多く，本邦では強力な多剤併用化学療法後の第一寛解期に同種造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）が行われてきた2）。しかし，欧米を中心に乳児ALL に対する同種SCT の役割については否定的な報告が相次いでおり，晩期合併症のリスクも相まって，同種SCT の適応は限定される方向にある3）。

一方，MLL 遺伝子再構成陰性群は乳児ALL の約20％を占め，ほとんどがCD10 陽性のB-precursor ALL である。小児ALL に準じた多剤併用化学療法により，長期無イベント生存率（event free survival：EFS）74％〜95％の治療成績が得られている1, 4）。

推奨1

解　説

MLL 遺伝子再構成陽性群の乳児ALL に対して，本邦のMLL96/98 研究では第一寛解期で同種SCT を実施する戦略を検証したが，SCT に至る前に再発する例が多く，5 年EFS 38％の治療成績であった2）。移植前の早期再発を防ぐ目的で，JPLSG MLL03 試験では寛解導入療法後早期に同種SCT を実施する戦略について検証したが，4 年EFS は43％にとどまった5）。日本造血細胞移植学会のTRUMP データベースを利用した解析では，前処置における全身放射線照射（total body irradiation：TBI）の有無やドナーソースによる治療成績の差は認めていない6）。一方で，MLL 96/98 研究の移植後生存例において成長障害を半数以上に認めるなど，晩期合併症の問題が明らかになりつつある2）。欧州を中心としたInterfant-99 研究では，ALL 型化学療法にシタラビンを中心としたAML 型化学療法を組み合わせた治療を行い，MLL 遺伝子再構成陽性群の4 年EFS は36％であった1）。しかし，同種SCT の有用性が示されたのは診断時6 カ月未満の患者のうちプレドニゾロン（PSL）反応性不良または診断時白血球数が30 万/μL 以上の場合のみで，逆にこれらの予後不良因子を有しない場合には同種SCT の有用性は示されなかった3）。

推奨2

解　説

MLL 遺伝子再構成陰性群の乳児ALL に対しては，本邦のMLL96/98 研究では，寛解導入療法（PSL とデキサメタゾン，ビンクリスチン，シクロホスファミド，ドキソルビシン，L-アスパラギナーゼ，シタラビン，エトポシド），強化療法（大量メトトレキサート療法，PSL，シクロホスファミド，L-アスパラギナーゼ，ビンクリスチン，ダウノルビシン，シタラビン，メルカプトプリン），再寛解導入療法（寛解導入療法と同じ），維持療法（メルカプトプリン，メトトレキサート，エトポシド，シタラビン，PSL，ビンクリスチン），および21 回の髄注からなり，5 年EFS が95％であった4）。

文　献

1）

Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia （Interfant-99） : an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 2007 ; 370 : 240-50.

2）

Tomizawa D, Koh K, Sato T, et al. Outcome of risk-based therapy for infant acute lymphoblastic leukemia with or without an MLL gene rearrangement, with emphasis on late effects : a final report of two consecutive studies, MLL96 and MLL98, of the Japan Infant Leukemia Study Group. Leukemia 2007 ; 21 : 2258-63.

3）

Mann G, Attarbaschi A, Schrappe M, et al. Improved outcome with hematopoietic stem cell transplantation in a poor prognostic subgroup of infants with mixed-lineage-leukemia （MLL）-rearranged acute lymphoblastic leukemia : results from the Interfant-99 Study. Blood 2010 ; 116 : 2644-50.

4）

Nagayama J, Tomizawa D, Koh K, et al. Infants with acute lymphoblastic leukemia and a germline MLL gene are highly curable with use of chemotherapy alone : results from the Japan Infant Leukemia Study Group. Blood 2006 ; 107 : 4663-5.

5）

Koh K, Tomizawa D, Saito AM, et al. Early use of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for infants with MLL gene-rearrangement-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2015 ; 29 : 290-6.

6）

Kato M, Hasegawa D, Koh K, et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for infant acute lymphoblastic leukaemia with KMT2A （MLL） rearrangements : a retrospective study from the paediatric acute lymphoblastic leukaemia working group of the Japan Society for Haematopoietic Cell Transplantation. Br J Haematol 2015 ; 168 : 564-70.

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背　景

これまで思春期・若年成人ALL（adolescents and young adults with ALL：AYA 世代ALL ）の治療成績は，一般的に小児より劣ることが知られているが，その原因は，小児期に比べて予後良好因子であるhyperdiploid（高二倍体）やTEL-AML1 陽性が少なく，予後不良であったT-ALL やPh 染色体陽性の割合が増加することなど多数の要因が挙げられてきた1, 2）。

解　説

近年，多くの後方視的研究で治療方法の選択が重要な予後因子となることが指摘され3），Ph 染色体陰性のAYA 世代ALL は，小児ALL の高リスク群の治療戦略に準じて治療することが推奨されてきた。Stock らは16〜20 歳の未治療ALL 患者での小児レジメン（Children’s Cancer Group：CCG）の成績と成人レジメン（Cancer and Leukemia Group B：CALGB）の成績を後方視的に比較し，7 年無イベント生存率（eventfree survival：EFS）はそれぞれ63％，34％と小児レジメンの治療成績が有意に良好であると報告した4）。

日本成人白血病治療共同研究グループ（Japan Adult Leukemia Study Group：JALSG）ALL202-U 研究では，15〜24 歳までのPh 染色体陰性ALL を対象に小児白血病研究会（Japan Association of Childhood Leukemia Study Group：JACLS）と同じ治療を行い5），小児レジメンの安全性がAYA 世代においても許容されるものであり，治療成績の改善につながることを報告した。

さらに新しい動きとして，小児ALL 治療プロトコールで一貫して取り入れられてきた，微小残存病変（minimal residual disease：MRD）を指標とした治療反応性に基づく層別化の重要性が指摘されてきた6）。Vora らは16〜24 歳のAYA 世代ALL 含む中間危険群に対し，MRD による層別化に基づく治療強化の有用性と安全性の検討を，小児型の強力な治療プロトコール（UKALL 2003）におけるランダム化比較試験として行い，治療強化の有用性を報告した7）。

本邦では4 つの小児ALL 治療研究グループすべてが合同する形で日本小児白血病リンパ腫研究グループ（Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group：JPLSG）が結成され，JALSG との共同研究として0〜24 歳のT-ALL を対象としたALL-T11研究が 2011年 12月より開始された。この ALL-T11 研究ではすべての登録例でMRD による層別化が行われている。

文　献

1）

Horibe K, Tsukamoto I, Ohno R. Clinicopathologic characteristics of leukemia in Japanese children and young adults. Leukemia 2001 ; 15 : 1256-61.

2）

Nachman J. Clinical characteristics, biologic fetures and outcome for young adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Br J Haematol 2005 ; 130 : 166-73.

3）

Boissel N, Auclere MF, Lhéritier V, et al. Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 774-80.

4）

Stock W, La M, Sanford B, et al. What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children’s Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B Studies. Blood 2008 ; 112 : 1646-54.

5）

Hayakawa F, Sakura T, Yujiri T, et al. Markedly improved outcomes and acceptable toxicity in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia following treatment with a pediatric protocol : a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. Blood Cancer J 2014 ; 4 : e252.

6）

Vora A, Goulden N, Wade R, et al. Treatment reduction for children and young adults with low-risk acute lymphoblastic leukaemia defined by minimal residual disease （UKALL 2003） : a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013 ; 14 : 199-209.

7）

Vora A, Goulden N, Michell C, et al. Augmented post-remission therapy for a minimal residual disease-defined high-risk subgroup of children and young people with clinical standard-risk and intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia （UKALL 2003） : a randomised controled trial. Lancet Oncol 2014 ; 15 : 809-18.

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• アルゴリズム

背　景

小児ALL において第一再発後の予後は，再発時期（初発時の診断もしくは治療終了から再発までの期間），部位（骨髄単独，髄外単独，もしくは骨髄髄外複合），および免疫学的分類（T-ALL もしくはB-precursor ALL）によって異なるため，これらの因子を組み合わせて予後を予測し，治療の層別化を行う1, 2）。

推奨1

解　説

部位では骨髄単独再発がもっとも予後不良であり，髄外単独再発がもっとも予後良好である。免疫学的分類では再発T-ALL が予後不良である2, 3）。再発時期は短いほど予後不良であり，各国の臨床研究グループが再発時期に関する独自の分類を用いている。ドイツを中心としたBFM グループでは，極早期（初発時診断から18 カ月未満，かつ治療終了から6 カ月未満），早期（初発時診断から18 カ月以上，かつ治療終了から6 カ月未満），後期（初発時治療終了から6 カ月以上）に分類しており4），日本ではこのBFM グループの分類を採用し，表1 に示すように第一再発ALL のリスク分類を行うことが多い。

推奨2

解　説

第一再発ALL 中間リスク群（表1 のIR 群）ではデキサメタゾンもしくはプレドニゾロンと，ビンクリスチン，L-アスパラギナーゼの3 剤に，アントラサイクリンやMTX などを加えた，初発ALL 治療に対する寛解導入療法に準じた治療を行い，90％以上の第二寛解到達率が期待される5-7）。ドイツを中心としたBFM グループはMTX とシタラビンの全身投与および髄注を加えた短期間のブロック型治療による寛解導入療法を採用している1, 5, 6）。イギリスを中心としたグループは寛解導入療法に加えるアントラサイクリンについて，イダルビシンとミトキサントロンの比較によるランダム化比較試験を行い，ミトキサントロンを用いた群が，無病生存率（disease free survival：DFS）が高かったと報告している8）。

寛解導入療法後の微小残存病変（minimal residual disease：MRD）レベルは予後に相関し，BFM グループはIR 群において，寛解導入療法後のMRD を指標に造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）の適応を決定し，MRD が十分に低下した群ではSCT を行わず，化学療法の継続により70％のDFS が得られたと報告している9）（MRD 測定は現時点で保険適用がない。結果の解釈等についてはCQ11 参照）。寛解導入療法への反応が良好であり化学療法を継続する場合は，初発ALL と同様に多剤を用いた強化療法を行い，髄注や放射線照射を含めたCNS 予防治療，さらに維持療法を行う。

推奨3

解　説

IR 群における寛解導入療法後のMRD 陽性群，もしくは第一再発ALL 高リスク群（表1 のHR 群）では第二寛解到達後の同種SCT により予後が改善される可能性がある9, 10）。

推奨4

解　説

髄外単独再発例においても，MRD レベルでは高率にALL 細胞が骨髄中に検出され，骨髄再発例と同様に十分な全身化学療法を行うことが必要である11）。CNS 単独再発では全身化学療法に加え，髄注によるCNS 治療を行い，通常は維持療法の開始前にCNS 放射線照射を行う。頭蓋単独照射と頭蓋脊髄照射の優劣を比較した試験は存在しないが，米国POG（Pediatric Oncology Group）では第一寛解期間が18 カ月以上のCNS 単独再発例に対し，全身化学療法，髄注と18 Gy の頭蓋単独照射を行い，70％以上のDFS が得られたと報告している12）。

CNS など髄外単独再発では早期再発例も含め，同種SCT の有用性は示されていない13）。

推奨5

解　説

精巣単独再発は後期再発が比較的多い。ドイツを中心としたBFM グループは，後期の精巣単独再発例では局所治療と十分な全身治療を行うことで90％以上のDFS が得られたと報告している1）。同報告では早期再発例のDFS は約30％であった。局所治療については除睾術と放射線照射の優劣はわかっていない。放射線照射を行う際は，腫大した精巣に対しては24 Gy の照射を行い，腫大していない対側の精巣に対しては18 Gy（生検を行い，白血病細胞の浸潤を認めなかった場合は15 Gy）の照射を行う。

晩期精巣単独再発に対し，放射線照射を行わずに治療をする試みも行われているが，少数例の文献報告のみで14），その有用性は確立していない。

文　献

1）

Tallen G, Ratei R, Mann G, et al. Long-term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse stratification and intensified short-course multidrug chemotherapy : results of trial ALL-REZ BFM 90. J Clin Oncol 2010 ; 28 : 2339-47.

2）

Gaynon PS, Qu RP, Chappell RJ, et al. Survival after relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia : impact of site and time to first relapse--the Children’s Cancer Group Experience. Cancer 1998 ; 82 : 1387-95.

3）

Raetz EA, Borowitz MJ, Devidas M, et al. Reinduction platform for children with first marrow relapse of acute lymphoblastic Leukemia : A Children’s Oncology Group Study ［corrected］. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 3971-8.

4）

Eckert C, von Stackelberg A, Seeger K, et al. Minimal residual disease after induction is the strongest predictor of prognosis in intermediate risk relapsed acute lymphoblastic leukaemia-long-term results of trial ALL-REZ BFM P95/96. Eur J Cancer 2013 ; 49 : 1346-55.

5）

Henze G, Fengler R, Hartmann R, et al. Six-year experience with a comprehensive approach to the treatment of recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia（ALL-REZ BFM 85）. A relapse study of the BFM group. Blood 1991 ; 78 : 1166-72.

6）

Einsiedel HG, von Stackelberg A, Hartmann R, et al. Long-term outcome in children with relapsed ALL by risk-stratified salvage therapy : results of trial acute lymphoblastic leukemia-relapse study of the Berlin-Frankfurt-Münster Group 87. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 7942-50.

7）

Sadowitz PD, Smith SD, Shuster J, et al. Treatment of late bone marrow relapse in children with acute lymphoblastic leukemia : a Pediatric Oncology Group study. Blood 1993 ; 81 : 602-9.

8）

Parker C, Waters R, Leighton C, et al. Effect of mitoxantrone on outcome of children with first relapse of acute lymphoblastic leukaemia（ALL R3） : an open-label randomised trial. Lancet 2010 ; 376 : 2009-17.

9）

Eckert C, Henze G, Seeger K, et al. Use of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediate-risk group. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 2736-42.

10）

Boulad F, Steinherz P, Reyes B, et al. Allogeneic bone marrow transplantation versus chemotherapy for the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia in second remission : a single-institution study. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 197-207.

11）

Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E, et al. Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia : a more precise definition of“ isolated” and its possible clinical implications, a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Blood 2007 ; 110 : 4022-9.

12）

Barredo JC, Devidas M, Lauer SJ, et al. Isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia treated with intensive systemic chemotherapy and delayed CNS radiation : a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 3142-9.

13）

Eapen M, Zhang MJ, Devidas M, et al. Outcomes after HLA-matched sibling transplantation or chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission after an isolated central nervous system relapse : a collaborative study of the Children’s Oncology Group and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Leukemia 2008 ; 22 : 281-6.

14）

van den Berg H, Langeveld NE, Veenhof CH, et al. Treatment of isolated testicular recurrence of acute lymphoblastic leukemia without radiotherapy. Report from the Dutch Late Effects Study Group. Cancer 1997 ; 79 : 2257-62.

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• アルゴリズム

背　景

小児ALL 治療における同種造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）の適応は，ALL そのものの生物学的な特徴，治療に対する反応性，化学療法単独での治療成績に依存している。近年の化学療法の進歩から，第一寛解期におけるSCT の役割は変化してきており，またSCT による晩期合併症を考慮し，晩期合併症を減らす努力も必要である。

推奨1

解　説

初診時白血病細胞の染色体分析におけるhypodiploid（低二倍体），とりわけ染色体数が43 本以下の場合は8 年無イベント生存率（event free survival：EFS）が30％であり，第一寛解期の同種SCT の適応となる1, 2）。寛解導入療法後も高いMRD が持続するALL に関しては，米国骨髄移植学会議（American Society for Blood and Marrow Transplantation：ASBMT）から移植適応が推奨されているが，今後の臨床試験で明らかになると考えられる3）。

Ph 染色体陽性ALL に対するSCT に関してはCQ6 を，また，MLL 陽性乳児白血病に対するSCT 関しては，CQ7 を参照のこと。第二寛解期でのSCT についてはCQ9 を参照していただきたい。

推奨2

解　説

初回化学療法開始後1 カ月を経ても寛解に至らない症例は，化学療法の成績が良くないため，第一寛解期での同種SCT の適応になる。Balduzzi らは，寛解導入不能症例において血縁者間同種SCT を行った症例では5 年EFS が56％と，化学療法のみの症例の27％と比較して有意に高いとしている4）。また，Satwani らは，寛解導入不能症例に対する第一寛解期での移植成績としては 5 年 EFS が 71％であったとしている5）。

Schrappe らは，寛解導入不能1,041 例（対象症例44,017 例の2.4％）を解析した6）。移植の有無で10 年生存率（10 年EFS）に有意差はなかった。T 細胞性ALL 241 例では，化学療法群の10 年EFS は26±4％であるのに対し，HLA 一致同胞からの移植群は40±9％ , その他の移植群は45±8％と，有意差はなかった（p＝0.06）ものの，SCT 群の生存率が良好な傾向にあった。しかし，後方視的解析ではあるが，6 歳未満のMLL 陰性B 前駆細胞型ALL では，化学療法がHLA 一致血縁者間SCT を含むSCT の成績を上回ると報告されている。

文　献

1）

Nachman JB, Heerema NA, Sather H, et al. Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007 ; 110 : 1112-5.

2）

Mehta PA, Davies SM. Allogeneic transplantation for childhood ALL. Bone Marrow Transplant 2008 ; 41 : 133-9.

3）

Oliansky DM, Camitta B, Gaynon P, et al. Role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia : update of the 2005 evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 2012 ; 18 : 505-22.

4）

Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al. Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission : comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 2005 ; 366 : 635-42.

5）

Satwani P, Sather H, Ozkaynak F, et al. Allogeneic bone marrow transplantation in first remission for children with ultra-high-risk features of acute lymphoblastic leukemia : A Children’s Oncology Group study report. Biol Blood Marrow Transplant 2007 ; 13 : 218-27.

6）

Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, et al. Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2012 ; 366 : 1371-81.

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• アルゴリズム

背　景

小児ALL における微小残存病変（minimal residual disease：MRD）レベルは治療反応性の指標として，従来の形態的な白血病細胞の評価に替わる予後因子である。その測定には，BCR-ABL を代表とするキメラ遺伝子あるいはIg/TCR 遺伝子再構成を標的としたPCR（polymerase chain reaction）と，細胞表面マーカーの異常な発現を検出するフローサイトメトリー（flow cytometry：FCM）が用いられ，それぞれ感度・利便性・経済性等の側面で長所・短所を有するが，汎用性の面からIg/TCR 遺伝子再構成を用いたPCR-MRD と，FCM-MRD が広く利用されている1-13）。

解　説

小児ALL におけるMRD の強力な予後予測における特性は，初発例2, 3），再発例4, 5），造血細胞移植症例6, 7）の各分野で示されているが，その測定ポイントとカットオフレベルは一定ではなく，PCR-MRD においては主に初発例のday 33 とday 78 における10⁻³ レベルが8, 9），再発例では再寛解導入療法後の10⁻⁴ レベルが治療強化のための層別化に利用されている4）。さらに，より治療を強化する目的としてday 29 における10⁻⁴レベルで層別化を行った治療研究の報告もみられ10），治療プロトコールによってもそのカットオフレベルは異なる。一方，FCM-MRD ではday 15 11）やday 8（末梢血）12）といった，より早期の測定ポイントでの測定の有用性が報告され，その他にもT-ALL 9），乳児白血病13），Ph 染色体陽性ALL 8）といった，様々なALL のサブタイプにおいても，MRD の予後因子としての重要性が明らかにされている。いずれの手法も，未だ研究室レベルで行われる方法であり，熟練した技術と標準化された測定・評価方法が必要となるため，臨床研究においては中央検査として扱われるべきである。またPCR-MRD は保険適用はないが先進医療として認可されており，中央診断施設との契約に基づいて施行されるが，10〜20％の割合で有効なプライマー設計ができず測定不能となる症例が存在することには注意が必要である。

文　献

1）

Brüggemann M, Schrauder A, Raff T, et al. Standardized MRD quantification in European ALL trials : proceedings of the Second International Symposium on MRD assessment in Kiel, Germany, 18-20 September 2008. Leukemia 2010 ; 24 : 521-35.

2）

van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grümayer ER, et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 1998 ; 352 : 1731-8.

3）

Coustan-Smith E, Behm FG, Sanchez J, et al. Immunological detection of minimal residual disease in children with acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 1998 ; 351 : 550-4.

4）

Eckert C, Henze G, Seeger K, et al. Use of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediate-risk group. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 2736-42.

5）

Coustan-Smith E, Gajjar A, Hijiya N, et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia after first relapse. Leukemia 2004 ; 18 : 499-504.

6）

Bader P, Kreyenberg H, Henze GH, et al ; ALL-REZ BFM Study Group. Prognostic value of minimal residual disease quantification before allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia : The ALL-REZ BFM Study Group. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 377-84.

7）

Leung W, Pui CH, Coustan-Smith E, et al. Detectable minimal residual disease before hematopoietic cell transplantation is prognostic but dose not preclude cure for children with very-high-risk leukemia. Blood 2012 ; 120 : 468-72.

8）

Conter V, Bartram CR, Valsecchi MG, et al. Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia : Results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood 2010 ; 115 : 3206-14.

9）

Schrappe M, Valsecchi MG, Bartram CR, et al. Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T-cell ALL : results of the AIEOP-BFMALL 2000 study. Blood 2011 ; 118 : 2077-84.

10）

Vora A, Goulden N, Mitchell C, et al. Augmented post-remission therapy for a minimal residual disease-defined high-risk subgroup of children and young people with clinical standard-risk and intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia （UKALL 2003） : a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014 ; 15 : 809-18.

11）

Basso G, Veltroni M, Valsecchi MG, et al. Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 5168-74.

12）

Bowman WP, Larsen EL, Devidas M, et al. Augmented therapy improves outcome for pediatric high risk acute lymphocytic leukemia : Results of Children’s Oncology Group trial P9906. Pediatr Blood Cancer 2011 ; 57 : 569-77.

13）

Van der Velden VH, Corral L, Valsecchi MG, et al ; Interfant-99 Study Group. Prognostic significance of minimal residual disease in infants with acute lymphoblastic leukemia treated within the Interfant-99 protocol. Leukemia 2009 ; 23 : 1073-9.

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• アルゴリズム

背　景

AML はheterogeneous な疾患群である。AML の多様性は芽球形態の違いとしても表われ，従来，形態学的特徴によるFAB 分類が汎用されてきた。しかし，予後と密接に相関する染色体核型，遺伝子異常が次々と明らかになり，それらの染色体核型，遺伝子異常に関する知見を組み入れたWHO 分類が治療方針を決定する上でより有用な病型分類として広まっている。

推奨1

解　説

形態診断では，May-Giemsa 染色ないしはWright-Giemsa 染色，さらにペルオキシダーゼ染色，エステラーゼ染色などの特殊染色による骨髄塗抹標本の観察からFAB 分類にもとづいた診断を行う。ペルオキシダーゼ染色陽性またはアウエル小体を認める場合はAML 自体の診断は比較的容易であるが，ペルオキシダーゼ染色陰性の場合は急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia：ALL）などとの鑑別が難しいこともあり，この場合は，細胞表面マーカーの結果を参考にして診断する。また，急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia：APL）は他のAML と治療方針が異なるため，細胞質内の豊富なアズール顆粒，アウエル小体，ファゴット形成，腎臓型の核形態や核分葉に注意して観察する。血液凝固異常などの臨床検査所見，HLA-DR 陰性，CD34 陰性，CD15 陰性などの細胞表面マーカー発現パターンが他のAML と異なっていることも参考になる。PML-RARA キメラ遺伝子検査も結果が早く得られるため有用である。

染色体核型，遺伝子異常の結果が判明した時点で，WHO 分類に基づいた病型分類を行う。t(8;21)(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1, inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22)/CEFB-MYH11 が予後良好核型，Monosomy 7, 5q-, t(16;21)(p11;q22)/FUS-ERG,t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL, FLT3-ITD が小児 AML の予後不良の核型ないしは遺伝子異常であるが 1-7），治療層別化に関わるものについては診断を慎重に行う必要がある。染色体とキメラ遺伝子の結果が合致しない場合はFISH 法（fluorescence in situ hybridization）による検査が勧められる。染色体検査の残検体はカルノア固定を行い保存する。

その他， MLL 再構成も比較的高頻度にみられるため，MLL のFISH 検査をルーチンに行うことが勧められる。

推奨2

解　説

急性巨核芽球性白血病（acute megakaryoblastic leukemia：AMKL）では，骨髄線維症の合併から骨髄穿刺では骨髄血が吸引困難で骨髄芽球比率が低めに評価されることがあり，そのような場合は骨髄生検が必要となる。また，小児では芽球比率の低いAML とMDS の鑑別は難しく，骨髄芽球が20％未満では骨髄穿刺の再検査ないしは骨髄生検による病理組織診断を行うことが推奨される8）。

なお，Down 症候群に合併したAML（myeloid leukemia associated with Down syndrome：ML-DS），t(8;21)(q22;q22)，inv(16)(p13.1q22)or t(16;16)(p13.1;q22)，(15;17)(q22:q12)の染色体異常を伴うAML では骨髄芽球比率が20％未満でもAML として治療する9）。

文　献

1）

Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML : analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children’s Leukaemia Working Parties. Blood 1998 ; 92 : 2322-33.

2）

Wheatley K, Bunnett AK, Goldstone AH, et al. A simple, robust, validated and highly predictive index for the determination of risk-directed therapy in acute myeloid leukaemia derived from the MRC AML 10 trial. United Kingdom Medical Research Council’s Adult and Childhood Leukaemia Working Parties. Br J Haematol 1999 ; 107 : 69-79.

3）

Creutzig U, Zimmermann M, Ritter J, et al. Definition of a standard-risk group in children with AML. Br J Haematol 1999 ; 104 : 630-9.

4）

Harrison CJ, Hills RK, Moorman AV, et al. Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia : United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML 10 and 12. J Clin Oncol 2010 ; 28 : 2674-81.

5）

Tsukimoto I, Tawa A, Horibe K, et al. Risk-stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia : the AML99 trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 4007-13.

6）

Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, et al. Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia : results of an international retrospective study. Blood 2009 ; 114 : 2489-96.

7）

Staffas A, Kanduri M, Hovland R, et al. Presence of FLT3-ITD and high BAALC expression are independent prognostic markers in childhood acute myeloid leukemia. Blood 2011 ; 118 : 5905-13.

8）

Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents : recommendations from an international expert panel. Blood 2012 ; 120 : 3187-205.

9）

Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Fourth Edition, World Health Organization, 2008.

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• アルゴリズム

背　景

AML の標準的寛解導入療法は，1970 年代に成人AML において確立した“3＋7”，すなわち，3 日間のダウノルビシン45 mg/m² と7 日間のシタラビン（100〜200 mg/m²持続静注または2 分割静注）を組み合わせた治療法であり，小児AML もこれにならっている。その後，チオグアニンやエトポシドなどの第三の薬剤併用の意義，イダルビシンやミトキサントロンなど異なるアントラサイクリンとの比較，大量シタラビン療法の意義などが，小児および成人AML を対象とした様々な臨床試験において検証されたが，いずれもその意義を証明するに至っていない。成人AML においては，高用量のダウノルビシン（90 mg/m² を3 日間）の併用が，標準量（45 mg/m² を3 日間）と比較して寛解導入率および生存期間の中央値の改善に寄与することが報告されている。また近年，“3＋7”に抗CD33 抗体と抗腫瘍性抗生物質カリケアマイシンを結合させたゲムツズマブオゾガマイシンを併用することの意義についても検討されているが，その意義についてはいまだ確立していない。

解　説

小児AML における標準的初回寛解導入療法は，3 日間のアントラサイクリン（ダウノルビシン45〜60 mg/m²，またはイダルビシンやミトキサントロン10〜12 mg/m²）と7（〜10）日間のシタラビン（100〜200 mg/m² 持続静注または2 分割静注）の組み合わせが基本である。この2 剤にエトポシドが併用されることが多く，寛解導入率は80〜90％に達している1-4）。ゲムツズマブオゾガマイシンの併用については，小児AML でのエビデンスは限られている5, 6）。成人AML で有用性が証明された高用量のアントラサイクリンの使用については，小児では晩期の心毒性が問題となるために行われていない1, 7）。本邦では，ANLL91 研究，AML99 研究，AML-05 研究におけるエトポシド150 mg/m² を5 日間先行投与した後にシタラビン200 mg/m²（12 時間持続投与）を7 日間，ミトキサントロン5 mg/m² を5 日間併用する治療が標準的寛解導入療法として使用されている8）。このように，AML ではシタラビンとアントラサイクリンを併用した寛解導入療法を行うべきだが，1〜6％の感染合併症などによる寛解導入中死亡が報告されている2-4, 8）。特に，乳児については寛解導入療法における有害事象発生のリスクが高いことから，適切な減量措置を講じる必要がある9）。

文　献

1）

Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents : recommendations from an international expert panel. Blood 2012 ; 120 : 3187-205.

2）

Gibson BE, Webb DK, Howman AJ, et al ; United Kingdom Childhood Leukaemia Working Group and the Dutch Childhood Oncology Group. Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia : medical research council AML12 trial. Br J Haematol 2011 ; 155 : 366-76.

3）

Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al. Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia : results from Study AML-BFM 2004. Blood 2013 ; 122 : 37-43.

4）

Rubnitz JE, Inaba H, Dahl G, et al. Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia : results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 11 : 543-52, 2010.

5）

Burnett AK, Hills RK, Milligan D, et al. Identification of patients with acute myeloblastic leukemia who benefit from the addition of gemtuzumab ozogamicin : results of the MRC AML15 trial. J Clin Oncol 2011 ; 29 : 369-77.

6）

Gamis AS, Alonzo TA, Meshinchi S, et al. Gemtuzumab ozogamicin in children and adolescents with De Novo acute myeloid leukemia improves event-free survival by reducing relapse risk : results from the randomized phase III Children’s Oncology Group trial AAML0531. J Clin Oncol 2014 ; 32 : 3021-32.

7）

Fernandez HF, Sun Z, Yao X, et al. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2009 ; 361 : 1249-59.

8）

Tsukimoto I, Tawa A, Horibe K, et al. Risk-stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia : the AML99 trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 4007-13.

9）

Tomizawa D, Tawa A, Watanabe T, et al. Appropriate dose reduction in induction therapy is essential for the treatment of infants with acute myeloid leukemia : a report from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group. Int J Hematol 2013 ; 98 : 578-88.

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• アルゴリズム

背　景

AML の治療において，寛解導入療法後の残存白血病に対する寛解後治療は，寛解を維持し，最終的に治癒に至らしむために必要不可欠である。AML の寛解後治療は，寛解導入療法と同様にシタラビンとアントラサイクリンを中心とした多剤併用化学療法からなる強化療法が行われる。再発リスクの高い群に対しては第一寛解期に同種造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）が行われる。

解　説

AML の強化療法は，寛解導入療法と同様にシタラビンとアントラサイクリンを中心とした多剤併用化学療法からなり，寛解導入療法と併せて計2〜5 コース行われ，再発リスクの高い群に対しては第一寛解期に同種SCT が行われる1）。4 コース以上の強化療法が有益であるとの明らかなデータはない2）。1990 年代以降，大量シタラビン療法を含む強化療法を行うことが標準治療と位置付けられており，特にt（8;21）や inv（16）陽性のcore binding factor（CBF）-AML において生存率向上に寄与することが，若年成人および小児においても証明されている3-8）。本邦のAML-05 研究，AML99 研究，CCLSG9805 研究をはじめとして，無イベント生存率（event free survival：EFS）は50〜60％，全生存率（overall survival：OS）は60〜70％に達している8-10）。AML の治療において維持療法は不要であり，フランスのLAME 89/91 研究では強化療法後の維持療法の有無によるランダム化比較試験を行った結果，無病生存率（disease free survival：DFS）で両者間に有意差を認めず，OS において維持療法なし群が有意に成績良好であった11, 12）。このように，AML では寛解導入療法後化学療法として大量シタラビンを含む複数回の多剤併用化学療法を行うべきだが，2〜6％の感染合併症などによる死亡が報告されている2, 7）。

文　献

1）

Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents : recommendations from an international expert panel. Blood 2012 ; 120 : 3187-205.

2）

Gibson BE, Webb DK, Howman AJ, et al. Results of a randomized trial in children with acute myeloid leukaemia : Medical Research Council AML 12 trial. Br J Haematol 2011 ; 155 : 366-76.

3）

Bloomfield CD, Lawrence D, Byrd JC, et al. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res 1998 ; 58 : 4173-9.

4）

Byrd JC, Dodge RK, Carroll A, et al. Patients with t（8 ; 21）（q22 ; q22） and acute myeloid leukemia have superior failure-free and overall survival when repetitive cycles of high-dose cytarabine are administered. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 3767-75.

5）

Byrd JC, Ruppert AS, Mrózek K, et al. Repetitive cycles of high-dose cytarabine benefit patients with acute myeloid leukemia and inv（16）（p13q22） or t（16 ; 16）（p13 ; q22） : results from CALGB 8461. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 1087-94.

6）

Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al. Second induction with high-dose cytarabine and mitoxantrone : different impact on pediatric AML patients with t（8 ; 21） and with inv（16）. Blood 2011 ; 118 : 5409-15.

7）

Rubnitz JE, Inaba H, Dahl G, et al. Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia : results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 2010 ; 11 : 543-52.

8）

Tsukimoto I, Tawa A, Horibe K, et al. Risk-stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia : The AML trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 4007-13.

9）

Tomizawa D, Tawa A, Watanabe T, et al. Excess treatment reduction including anthracyclines results in higher incidence of relapse in core binding factor acute myeloid leukemia in children. Leukemia 2013 ; 27 : 2413-6.

10）

多賀　崇，堀越泰雄，片野直之，他．CCLSG AML9805 研究の寛解導入不能例の予後およびサルベージ療法の有用性についての検討．日小血会誌 2003 ; 17 : 346-51.

11）

Perel Y, Auvrignon A, Leblanc T, et al. Treatment of childhood acute myeloblastic leukemia : dose intensification improves outcome and maintenance therapy is of no benefit ─ multicenter studies of the French LAME（Leucémie Aiguë Myéloblastique Enfant）Cooperative Group. Leukemia 2005 ; 19 : 2082-9.

12）

Perel Y, Auvrignon A, Leblanc T, et al. Impact of addition of maintenance therapy to intensive induction and consolidation chemotherapy for childhood acute myeloblastic leukemia : results of a prospective randomized trial, LAME 89/91. Leucámie Aiqüe Myéloïde Enfant. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 2774-82.

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背　景

現在行われている主な小児AML 治療研究における同種造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）の適応はCBF-AML（低リスク群）では不要，診断時の染色体・遺伝子異常，初期治療反応性の有無により再発リスクの高いと判断される群（高リスク群：HR 群）では同種SCT の適応としている。本邦で初めて層別化治療を行ったAML99 研究においては，HR 群は全例，非血縁者間SCT も含めた同種SCT の適応，中間リスク群ではHLA 一致同胞ドナーを有する症例のみ同種SCT の適応とし，ドナーのいない場合は自家移植と化学療法のランダム化比較試験を行った。一方，低リスク群は化学療法のみで治療を行い，いかなるSCT も適応外とした。JPLSG 研究であるAML-05 ではFLT3-ITD 陽性も高リスク群として同種SCT の適応とし，中間リスク群はSCT 対象外とした。AML の第一寛解期におけるSCT の位置づけは，非CBF-AML についてはSCT の有効性に関する明確なエビデンスはないが，無効であるとのエビデンスにも乏しい。

解　説

第一寛解期に同種SCT の適応があるのは，表1 に示した染色体・遺伝子異常を認める例および初期治療反応不良例などの高リスク群である。高リスク群の5 年全生存率は47〜57％であり，中間リスク群，低リスク群の72〜87％と比較して明らかに不良であることから1, 2），同種SCT の適応である。成人においては化学療法と比較し，同種SCT の優位性を示す明確なデータが存在する3, 4）。各国の小児AML 治療研究において13〜30％の症例を高リスク群に分類し，第一寛解期でのSCT 適応としている5）。

移植ドナーについては，HLA 適合同胞骨髄が第一選択となるが，HLA 適合非血縁骨髄もHLA 適合同胞とほぼ同等の成績が得られている6）。欧州Eurocord（95 例）ならびに本邦（141 例）の小児AML に対する非血縁臍帯血移植の報告では，良好な成績が得られており，HLA 適合同胞が得られない場合に非血縁臍帯血移植も選択肢の一つとなる7, 8）。低リスク群は化学療法単独で長期生存が望めるため，第一寛解期におけるSCT の適応はない1, 2, 9）。

なお，本ガイドラインの記述は日本造血細胞移植学会の「造血細胞移植ガイドライン」（2009）10）に準じている。

文　献

1）

Tsukimoto I, Tawa A, Horibe K, et al. Risk-stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia : the AML99 trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 4007-13.

2）

Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, et al. Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia 2005 ; 19 : 2130-8.

3）

Yamada M, Matsuo K, Emi N, et al. Efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation depends on cytogenetic risk for acute myeloid leukemia in first disease remission : a metaanalysis. Cancer 2005 ; 103 : 1652-8.

4）

Basara N, Schulze A, Wedding U, et al. Early related or unrelated haematopoietic cell transplantation results in higher overall survival and leukaemia-free survival compared with conventional chemotherapy in high-risk acute myeloid leukaemia patients in first complete remission. Leukemia 2009 ; 23 : 635-40.

5）

Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al ; AML Committee of the International BFM Study Group. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents : recommendations from an international expert panel. Blood 2012 ; 120 : 3187-205.

6）

日本における造血細胞移植．平成25 年度 全国調査報告書，日本造血細胞移植データセンター/ 日本造血細胞移植学会，2014．

7）

Michel G, Rocha V, Chevret S, et al ; Unrelated cord blood transplantation for childhood acute myeloid leukemia : a Eurocord Group analysis. Blood 2003 ; 102 : 4290-7.

8）

Isoyama K, Oda M, Kato K, et al. Japan Cord Blood Bank Network. Long-term outcome of cord blood transplantation from unrelated donors as an initial transplantation procedure for children with AML in Japan. Bone Marrow Transplant 2010 ; 45 : 69-77.

9）

Klusmann JH, Reinhardt D, Zimmermann M, et al. The role of matched sibling donor allogeneic stem cell transplantation in pediatric high-risk acute myeloid leukemia : results from the AMLBFM 98 study. Haematologica 2012 ; 97 : 21-9.

10）

日本造血細胞移植学会．造血細胞移植ガイドライン 急性骨髄性白血病，JSHCT monograph Vol.19, 2009．http://www.jshct.com/guideline/pdf/2009AML.pdf

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背　景

小児AML の30〜40％が再発し，骨髄単独再発が80％前後である。再発後の5 年生存率は同種造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）施行例を含めても40％未満と報告されており，再発後に同種SCT を行わなかった場合は0％との報告もある1-4）。特に初回寛解より1 年以内に再発した“早期”再発は，1 年以降に再発した“後期”再発に比べて，第二寛解率が低く予後不良例が多い3, 4）。

解　説

再発および難治性AML の予後改善を目的として，様々な薬剤やレジメンを用いた試験が行われているが，再寛解導入療法として確立した治療はまだない。現状として，再発小児AML に対して，シタラビンとアントラサイクリン等を組み合わせた化学療法が行われている。諸外国においては，フルダラビン，シタラビン，顆粒球コロニー刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor：G-CSF）の3 者併用療法（FLAG）および，これにアントラサイクリンを加えた治療法の再寛解導入率は58〜78％と報告されており1, 3），標準的治療となっている。その中で，アントラサイクリンとしてリポゾーマル・ダウノルビシン（DNX）を用いたFLAG＋DNX は，再発小児AML に対する世界初のランダム化比較試験において寛解率69％と非併用群（59％）よりも成績が良かった3）（フルダラビンとG-CSF は本邦においてはAML の適応外医薬品であり，DNX は未承認薬である）。再発例ではフロントラインの化学療法によりアントラサイクリン総投与量が300 mg/m² を超えていることが多いため，アントラサイクリン併用の再寛解導入療法においては心毒性に対する十分な配慮が必要である。

再寛解導入療法により第二寛解が得られた場合，同種SCT を行うことで58〜66％の5 年生存率が得られており3-7），ドナーソース別の5 年生存率（16 歳未満）は，本邦では，血縁骨髄64％，非血縁骨髄62％，非血縁臍帯血63％と差がない4, 5, 7）。

しかし，実際のAML 再発後寛解率は60〜70％であり1-4），本邦の非寛解期の同種SCT の5 年生存率は20％前後であることから5, 7），日本造血細胞移植学会のガイドラインでは寛解が得られなくても「CO（clinical option）＝移植を考慮してよい」とされている8）。

文　献

1）

Sander A, Zimmermann M, Dworzak M, et al. Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML : results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML-BFM trails. Leukemia 2010 ; 24 : 1422-8.

2）

Gorman MF, Ji L, Ko RH, et al. Outcome for children treated for relapsed or refractory acute myelogenous leukemia（rAML） : a Therapeutic Advances in Childhood Leukemia（TACL） Consortium study. Pediatric Blood Cancer 2010 ; 55 : 421-9.

3）

Kaspers GJL, Zimmermann M, Reinhardt D, et al. Improved outcome in pediatric relapsed acute myeloid leukemia : Results of randomized trial on liposomal daunorubicin by the international BFM Study Group. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 599-607.

4）

Nakayama H, Tabuchi K, Tawa A, et al. Outcome of children with relapsed acute myeloid leukemia following initial therapy under the AML99 protocol. Int J Hematol 2014 ; 100 : 171-9.

5）

日本における造血細胞移植．平成25 年度 全国調査報告書，日本造血細胞移植データセンター/ 日本造血細胞移植学会，2014．

6）

Bunin NJ, Davies SM, Aplenc R, et al. Unrelated donor bone marrow transplantation for children with acute myeloid leukemia beyond first remission or refractory to chemotherapy. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 4226-32.

7）

Isoyama K, Oda M, Kato K, et al ; Japan Cord Blood Bank Network. Long-term outcome of cord blood transplantation from unrelated donors as an initial transplantation procedure for children with AML in Japan. Bone Marrow Transplant 2010 ; 45 : 69-77.

8）

日本造血細胞移植学会：造血細胞移植ガイドライン 急性骨髄性白血病，JSHCT monograph Vol.19, 2009．http://www.jshct.com/guideline/pdf/2009AML.pdf

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背　景

APL は，t(15;17)とその転座から生じるPML-RARA 融合遺伝子を特徴とするAML の独立した一病型である。分化誘導剤であるトレチノイン（オールトランスレチノイン酸，ATRA）が有効であることから，他のAML とは異なった骨格による治療が行われる。APL は発症に伴ってしばしば致死的な播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation：DIC）を合併するため，形態学的にAPL の診断がなされた時点でoncologic emergency として扱い，速やかに（染色体や遺伝子診断の結果を待つことなく）寛解導入療法を開始する1, 2）。

解　説

APL のkey drug はATRA とアントラサイクリンであり，この2 剤とシタラビンによる寛解導入療法で小児APL の場合は95％前後に完全寛解が得られる。導入中の主要な合併症はDIC とAPL 分化症候群（ATRA 症候群）で，これらは時に致死的経過をたどることがあるため，白血病治療と平行してこれらの合併症の予防，治療が必須である1, 2）。完全寛解到達後は，ATRA とアントラサイクリンを中心とする複数回の強化療法とATRA による維持療法を行う。これらの治療により，小児APL では約75％の無イベント生存率（event free survival：EFS），約85％の全生存率（overall survival：OS）が得られる2-4）。本邦で行われた多施設共同研究AML99-M3 では，完全寛解率96.6％，7 年EFS 91.4％，7 年OS 93.1％，7 年累積再発率3.6％，などの成績が得られている5）。

PML-RARA 融合遺伝子をターゲットとした微小残存病変（minimal residual disease：MRD）の検出は，APL の診療上非常に有用である。MRD の持続的検出や再出現は血液学的再発予測の良い指標であり，この時点での早期治療介入により予後の改善が見込める6）。そのため，強化療法終了後にMRD 残存を認めた場合には，三酸化ヒ素（ATO）やゲムツヅマブ オゾガマイシンを中心とした救済治療や造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）を考慮する1）。

近年，成人初発APL に対する第Ⅲ相試験において，従来のATRA とアントラサイクリンによる治療を行った群と比較して，すべての治療相を分化誘導剤（ATRA およびATO）のみで行った群の方が，治療成績が優れている可能性のあること報告された7）。現在，世界的にATO の安全性有効性を検証する治療研究が行われており，今後はATO が初発APL の標準的治療に組み込まれていく可能性がある。

文　献

1）

Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia : recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009 ; 113 : 1875-91.

2）

Abla O, Ribeiro RC. How I treat children and adolescents with acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 2014 ; 164 : 24-38.

3）

Creuzig U, Zimmermann M, Dworzak M, et al. Favourable outcome of patients with childhood acutepromyelocytic leukaemia after treatment with reducedcumulative anthracycline doses. Brit J Haematol 2010 ; 149 : 399-409.

4）

Bally C, Fadlallah J, Leverger G, et al. Outcome of acute promyelocytic leukemia （APL） in children and adolescents : an analysis in two consecutive trials of the European APL Group. J Clin Oncol 2012 ; 30 : 1641-6.

5）

Imaizumi M, Tawa A, Hanada R, et al. Prospective study of a therapeutic regimen with all-transretinoic acid and anthracyclines in combination of cytarabinein children with acute promyelocytic leukaemia : the Japanese childhood acute myeloid leukaemia cooperative study. Brit J Haematol 2011 ; 152 : 89-98.

6）

Esteve J, Escoda L, Martin G. Outcome of patients with acute promyelocytic leukemia failing to front-line treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline-based chemotherapy （PETHEMA protocols LPA96 and LPA99）: benefit of an early intervention. Leukemia 2007 ; 21 : 446-52.

7）

Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 2013 ; 369 : 111-21.

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背　景

Down 症候群児は白血病の合併頻度が高いことが知られているが，Down 症候群に発症したAML（myeloid leukemia associated with Down syndrome：ML-DS）は，ほとんどが4 歳以下と発症年齢が低く，急性巨核芽球性白血病（acute megakaryoblastic leukemia：AMKL）が多いなどの特徴を持ち，現在は独立した疾患として扱われている。ML-DS は非Down 症候群児のAML に比べ，治療合併症が多い一方で，治療反応性が良いことが知られるようになり，治療も独立したものが行われるようになっている。

解　説

ドイツを中心とするヨーロッパのBFM グループや米国などでは当初，非Down 症候群児のAML に準じた治療を行っていたが，ML-DS は非Down 症候群児のAML に比べ治療反応性が良好である一方，骨髄抑制をはじめとする治療関連毒性が強いことが問題となった。それを踏まえて，近年では非Down 症候群児に比較し治療強度を弱くした治療研究が行われ，3 年無イベント生存率（event free survival：EFS）が75〜90％と治療成績の向上が得られている1-3）。

本邦では，1987〜1997 年までのAT-DS 研究，2000〜2004 年までのAML 99 Down プロトコール研究とML-DS に特化した治療研究が行われ，3 年EFS が80〜85％と欧米に比べて遜色ない良好な成績を報告している4, 5）。

このように，ML-DS にはアントラサイクリンとシタラビンを中心とし非Down 症候群児のAML より減弱した治療がもっとも標準的な治療法であるが，症例数は少ないもののビンクリスチンとシタラビン少量療法を中心とした治療で5 年EFS 67％という報告もあることから6），多数例において治療強度をさらに低くできる可能性がある。その一方で，再発例の予後が不良であることから7），現時点でまだ明らかになっていない治療早期に判明する予後因子の解明が待たれている。

文　献

1）

Creutzig U, Reinhardt D, Diekamp S, et al. AML patients with Down syndrome have a high cure rate with AML-BFM therapy with reduced dose intensity. Leukemia 2005 ; 19 : 1355-60.

2）

Abildgaard L, Ellebaek E, Gustafsson G, et al. Optimal treatment intensity in children with Down syndrome and myeloid leukaemia : data from 56 children treated on NOPHO-AML protocols and review of the literature. Ann Haematol 2006 ; 85 : 275-80.

3）

Sorrell AD, Alonzo TA, Hilden JM, et al. Favorable survival maintained in children who have myeloid leukemia associated with Down syndrome using reduced-dose chemotherapy on Children’s Oncology Group trial A2971 : a report from the Children’s Oncology Group. Cancer 2012 ; 118 : 4806-14.

4）

Kojima S, Sako M, Kato K, et al. An effective chemotherapy regimen for acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome with Down’s syndrome. Leukemia 2000 ; 14 : 786-91.

5）

Kudo K, Kojima S, Tabuchi K, et al. Prospective study of a pirarubicin, intermediate-dose cytarabine, and etoposide regimen in children with Down syndrome and acute myeloid leukemia : the Japanese Childhood AML Cooperate Study Group. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 5442-7.

6）

Al-Ahmari A, Shah N, Sung L, et al. Long-term results of an ultra low-dose cytarabine-based regimen for the treatment of acute megakaryoblastic leukaemia in children with Down syndrome. Br J Haematol 2006 ; 133 : 646-8.

7）

Taga T, Saito AM, Kudo K, et al. Clinical characteristics and outcome of refractory/relapsed myeloid leukemia in children with Down syndrome. Blood 2012 ; 120 : 1810-5.

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背　景

CML は適切な治療が行われなければ慢性期（CP）から移行期（AP）を経て最終的には急性転化期（BP）へと進行し，急性白血病の病態から死の転帰をとる。そのため，診断時の病期（表1）1）, 2）により治療の目標や標準的治療が異なってくる。

チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor：TKI）が開発される以前は，インターフェロンによる治療が行われ，同種造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）が治癒を期待できる唯一の治療法であった。しかしHLA 適合ドナーの検索，移植関連の致死的合併症，さらに移植後の晩期障害の問題などから満足のいく成績は得られていなかった。最初のTKI であるイマチニブとインターフェロンα＋低用量シタラビンとの比較試験が行われ，イマチニブの優れた有効性と良好なQOL（quality of life）が報告された3）。その後，高用量のイマチニブ，第二世代TKI であるダサチニブ，ニロチニブの報告4, 5）など，新しい知見が年々蓄積され，初発時CP-CML へのファーストライン治療はTKI と考えられている2）。3 剤のいずれから開始するかは，妊孕性，安全性，年齢や合併症も考慮した患者の特徴に基づいて選択することになる2）。

また，長期に分子遺伝学的完全寛解を維持できている患者を対象としたイマチニブ中止試験の成績も報告されてきている6）。今後，新規治療薬の開発，TKI 中止も視野に入れた治療戦略など，CML の標準的治療は急速に変化していくものと予想される。しかし，これまで標準的治療の根拠となる治療成績は成人を対象とした臨床試験から得られたものであった。患者数の少ない小児では，成人領域での知見を取り入れるとともに，小児期特有の課題を考慮しての標準的治療が求められている。

推奨1

解　説

成人のCP-CML に対する標準的治療はTKI である2）。現在本邦で使用できる薬剤はイマチニブ，第二世代TKI のダサチニブ，ニロチニブである。ダサチニブおよびニロチニブにおいて，初発CP-CML の成人患者を対象にイマチニブとのランダム化比較試験の結果が報告され，いずれもイマチニブより細胞遺伝学的効果，分子遺伝学的効果が高いことが示されている4, 5, 7, 8）。

小児CP-CML でもイマチニブ初期治療により成人と同様に良好な成績が報告されている9）。一方，小児での第二世代TKI に関する報告は限られており，初発例に対するダサチニブとニロチニブの効果および副作用を前方視的に検討したものはまだ報告されていない。CML の病態には成人と小児に差はないと考えられるため，成人と同様にTKI による治療が第一選択である10, 11）。小児に対するイマチニブの投与量は成人標準の400 mg/日に相当する260 mg/m²/日9, 12），ダサチニブは成人標準の100 mg/日に相当する60 mg/m²/ 日13）が報告されている。小児におけるニロチニブ投与量の報告はまだないため，成人標準量を参考にして用量を決めることになる。

TKI 開始後定期的に血液学的効果，細胞遺伝学的効果，分子遺伝学的効果を評価する（表2）。効果判定に関しては成人の推奨案に基づき，所定の時期に到達目標を達成できたか否かで治療方針を決定する（表3）。ファーストライン治療薬に不耐容の場合には他のTKI に変更する。治療効果が不良の場合には，ABL1 変異の有無を調べ，変異を認める場合にはin vitro のTKI 感受性を参考に効果の期待できる薬剤に変更する。イマチニブから開始した場合には第二世代TKI（表4）へ，第二世代TKI から開始した場合には他の第二世代TKI への変更が推奨され，同種SCT についても検討する。

イマチニブの良好な治療成績とともに，短期的には好中球減少や筋骨格系の有害事象が報告されている9）。さらに小児に特有な問題として成長障害や骨代謝等に及ぼす影響が報告された10, 11）。イマチニブ内服を継続した場合の成長障害の不可逆性や性腺への影響についてもまだ明らかではない。

推奨2

解　説

成人における報告からは，初発時AP 例はCP 高リスク例と同様にTKI に良好な反応を示す例があるため，ファーストラインとしてTKI 治療を開始することが推奨される14, 15）。イマチニブでは340 mg/m²/日，ダサチニブでは80 mg/m²/日が成人量イマチニブ600 mg/日， ダサチニブ140 mg/日に相当する。ニロチニブでは成人量1 回400 mg 1 日2 回投与量を参考にする。その後のTKI への治療反応性により同種SCTを考慮する。

文　献

1）

Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia : recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006 ; 108 : 1809-20.

2）

Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia : 2013. Blood 2013 ; 122 : 872-84.

3）

Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006 ; 355 : 2408-17.

4）

Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010 ; 362 : 2260-70.

5）

Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010 ; 362 : 2251-9.

6）

Mahon FX, Réa D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years : the prospective, multicentre Stop Imatinib（STIM） trial. Lancet Oncol 2010 ; 11 : 1029-35.

7）

Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, et al. Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia : 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial（DASISION）. Blood 2014 ; 123 : 494-500.

8）

Hughes TP, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Early molecular response predicts outcomes in pa-tients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib. Blood 2014 ; 123 : 1353-60.

9）

Millot F, Baruchel A, Guilhot J, et al. Imatinib is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase : results of the French national phase IV trial. J Clin Oncol 2011 ; 29 : 2827-32.

10）

Suttorp M, Eckardt L, Tauer JT, et al. Management of chronic myeloid leukemia in childhood. Curr Hematol Malig Rep 2012 ; 7 : 116-24.

11）

Andolina JR, Neudorf SM, Corey SJ. How I treat childhood CML. Blood 2012 ; 119 : 1821-30.

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Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, et al. Imatinib mesylate（STI571）for treatment of children with Philadelphia chromosome-positive leukemia : results from a Children’s Oncology Group phase 1 study. Blood 2004 ; 104 : 2655-60.

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Zwaan CM, Rizzari C, Mechinaud F, et al. Dasatinib in children and adolescents with relapsed or refractory leukemia : results of the CA180-018 phase I dose-escalation study of the Innovative Therapies for Children with Cancer Consortium. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 2460-8.

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Rea D, Etienne G, Nicolini F, et al. First-line imatinib mesylate in patients with newly diagnosed accelerated phase-chronic myeloid leukemia. Leukemia 2012 ; 26 : 2254-9.

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背　景

イマチニブの導入までは，同種造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）がCML の治癒を目指す唯一の治療であった。CML の同種SCT 後再発例に対するドナーリンパ球輸注の有効性は，同種免疫が同種SCT の重要な役割であることを示し，骨髄非破壊的移植（reduced-intensity stem cell transplantation：RIST）の根拠となっている1）。小児CML のイマチニブと同種SCT とのランダム化比較試験は存在しない1）。小児CML の治療は，最近の同種SCT の前処置の進歩と第二世代チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor：TKI）の導入による成人CML の臨床データーを参考に実施されている1）。

CML はTKI で深い寛解が得られても幹細胞は残存すると考えられている2）。小児CML の約95％は慢性期（CP）で診断される1）。CP-CML は通常，生命の危険はなくQOL（quality of life）を損なうような症状も出現しない。したがって，いずれかのTKI によるCP の維持が治療目標となる。平成25 年度日本造血細胞移植学会の全国調査からは，イマチニブ導入後成人での移植症例が減少したのと同様に，小児でも1991〜2000 年にかけて157 例（15.7 例/年）の移植例が報告されていたが，2010〜2013 年では11 例（2.8 例/年）まで減少している。

解　説

同種SCT の適応は① BP の症例② AP とCP でTKI 治療に反応不良か不耐容症例に限られる1, 3）。European LeukemiaNet による成人CML 治療では，CP-CML は，いずれかの第二世代TKI に抵抗性か不耐容を確認するまで同種SCT は推奨されない3）。初発時BP とTKI 治療中にAP，BP への病期進行例は同種SCT の適応である。ABL1 キナーゼ領域変異解析でT315I 変異を認めた場合もTKI に効果が期待できないため同種SCT を実施する。移植時病期は生存率に影響するため，CP に導入し同種SCT を実施する4）。BP では未使用のTKI に加えて急性白血病の化学療法を選択し1, 3, 5），第2 CP が得られたら早期に同種SCT を実施できるよう準備する2, 5）。

以下の場合は同種SCT による生着不全や急性移植片対宿主病（graft-versus-host disease：GVHD）による移植関連死，慢性GVHD によるQOL の低下，移植後再発が20％に及ぶことなどのリスクを十分に説明し1-3, 6），同意を得た上で同種SCT を選択するのは妥当である。①指示通りに服薬できずに反応不良となる例，② QOL を損なうコントロールのできない有害事象がすべてのTKI 内服中に発生する例，③患者が移植治療を強く望む例。CP-CML の同種SCT は，RIST が選択肢の一つである3）。一方，病期進行CML は残存腫瘍量が多い可能性があり，骨髄破壊的移植を選択する1, 5）。

文　献

1）

Andolina JR, Neudorf SM, Corey SJ. How I treat childhood CML. Blood 2012 ; 119 : 1821-30.

2）

Suttorp M, Millot F. Treatment of pediatric chronic myeloid leukemia in the year 2010 : use of tyrosine kinase inhibitors and stem-cell transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010 : 368-76.

3）

Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia : 2013. Blood 2013 ; 122 : 872-84.

4）

Khoury HJ, Kukreja M, Goldman JM, et al. Prognostic factors for outcomes in allogeneic transplantation for CML in the imatinib era : a CIBMTR analysis. Bone Marrow Transplant 2012 ; 47 : 810-6.

5）

Hehlmann R. How I treat CML blast crisis. Blood 2012 ; 120 : 737-47.

6）

Pavlu J, Szydlo RM, Goldman JM, et al. Three decades of transplantation for chronic myeloid leukemia : what have we learned? Blood 2011 ; 117 : 755-63.

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解　説

好中球減少による発熱または輸血依存がある症例は治療の適応があり，造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）のみが治癒を得られる治療法である。特に予後不良核型（−7 または複雑核型異常）を有する症例に対しては，病期が進行する前にSCTを行うことが推奨され1），HLA 適合同胞ドナーが得られない場合は非血縁ドナーの検索を行う。前処置関連毒性の軽減を目指して骨髄非破壊的移植（reduced-intensity stem cell transplantation：RIST）も試みられており，正常核型で低形成骨髄を呈する小児不応性血球減少（refractory cytopenia of childhood：RCC）においては骨髄破壊的移植と同等の治療成績が得られているが，ウイルス再活性化と生着不全が問題である2）。

HLA 適合同胞ドナーが得られない場合，予後不良核型を有していなければ抗胸腺細胞免疫グロブリンとシクロスポリンを用いた免疫抑制療法が試みられる。これにより約40% の症例で血液所見の改善が期待できるが，無反応や再発などによって最終的にSCT を行う例も少なくない3, 4）。

RCC の経過は多様であり，長期にわたり安定した状態を維持する症例も散見されることから，好中球減少による発熱や輸血依存がなく，予後不良核型を有さない場合，治療介入なしで慎重に経過観察することも許容される。

文　献

1）

Kardos G, Baumann I, Passmore SJ, et al. Refractory anemia in childhood : a retrospective analysis of 67 patients with particular reference to monosomy 7. Blood 2003 ; 102 : 1997-2003.

2）

Strahm B, Locatelli F, Bader P, et al. Reduced intensity conditioning in unrelated donor transplantation for refractory cytopenia in childhood. Bone Marrow Transplant 2007 ; 40 : 329-33.

3）

Yoshimi A, Baumann I, Führer M, et al. Imunosuppressive therapy with anti-thymocyte globulin and cyclosporine A in selected children with hypoplastic refractory cytopenia. Haematologica 2007 ; 92 : 397-400.

4）

Hasegawa D, Manabe A, Yagasaki H, et al. Treatment of children with refractory anemia : the Japanese Childhood MDS Study Group Trial（MDS99）. Pediatr Blood Cancer 2009 ; 53 : 1011-5.

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解　説

RAEB（refractory anemia with excess of blasts）と診断した場合は，まず2 週間の経過観察を行い，病型の移行の有無を確かめる。従来，RAEB およびRAEBT（RAEB in transformation）にAML 型の化学療法を行うことは，骨髄抑制が遷延するため，危険性が高いと考えられてきたが，発病早期にAML 型の化学療法を行えば安全に寛解導入される症例が比較的多いことが成人および小児において示されている1, 2）。寛解に至らなかった症例に対しては早期の同種SCT が適応になる。寛解に至った症例に対しても同種SCT が行われることが多い2, 3）。日本においてRAEB およびRAEBT に対してAML 型の化学療法を行ったところ80％の寛解導入率が得られた。その後に同種SCTを行うことで50％の無病生存率（disease free survival：DFS）が得られている2）。化学療法のみで寛解が維持されている報告もあるが1），同種SCT を行わなかった場合の生存率は30％以下である3）。同種SCT の前処置レジメンは，AML に対するSCT で用いられるレジメンと同一のものが用いられる。ヨーロッパからの報告では，RAEB およびRAEBT に対する同種SCT のDFS は両者ともに約60％であったが，SCT 施行前に化学療法を行うことの有効性は示されなかった4）。なお，t(8;21)，t(15;17)，inv(16)など，AML に特有の染色体異常を有する症例はMDS ではなくAML として扱うべきである。

文　献

1）

Webb DK, Passmore SJ, Hann IM, et al. Results of treatment of children with refractory anaemia with excess blasts（RAEB） and RAEB in transformation（RAEBt） in Great Britain 1990-99. Br J Haematol 2002 ; 117 : 33-9.

2）

Kikuchi A, Hasegawa D, Ohtsuka Y, et al. Outcome of children with refractory anaemia with excess of blast（RAEB） and RAEB in transformation（RAEB-T） in the Japanese MDS99 study. Br J Haematol 2012 ; 158 : 657-61.

3）

Sasaki H, Manabe A, Kojima S, et al. Myelodysplastic syndrome in childhood：a retrospective study of 189 patients in Japan. Leukemia 2001 ; 15 : 1713-20.

4）

Strahm B, Nöllke P, Zecca M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for advanced myelodysplastic syndrome in children : results of the EWOG-MDS 98 study. Leukemia 2011 ; 25：455-62.

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解　説

従来JMML では全症例に対して同種SCT が適応と考えられていた。現在ではPTPN11 の体細胞変異例とNF1 の生殖細胞変異例のある例では診断後速やかに同種SCT を行うことが推奨されるが，その他の遺伝子型において速やかに移植療法が必要かどうかはわかっていない。JMML に対するAML 治療の有効性は証明されていない。白血球数が増加してコントロールが困難な症例に対してはメルカプトプリン単剤，あるいはシタラビンとの併用が行われる。JMML における摘脾の意義は不明である。移植レジメンについて，全身放射線照射（total body irradiation：TBI）の有用性は明らかではなく1, 2），ヨーロッパではブスルファン，シクロホスファミド，メルファランの3 剤2），本邦ではブスルファン，フルダラビン，メルファランの3 剤3）による前処置が推奨されている。

文　献

1）

Manabe A, Okamura J, Yumura-Yagi K, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for 27 children with juvenile myelomonocytic leukemia diagnosed based on the criteria of the International JMML Working Group. Leukemia 2002 ; 16 : 645-9.

2）

Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation （SCT） in children
with juvenile myelomonocytic leukemia（JMML）：results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 2005 ; 105 : 410-9.

3）

Yabe M, Ohtsuka Y, Watanabe K, et al. Transplantation for juvenile myelomonocytic leukemia : a retrospective study of 30 children treated with a regimen of busulfan, fludarabine, and melphalan. Int J Hematol 2015 ; 101 : 184-90.

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Down 症候群の小児にみられるMDS の治療については，AML：CQ7「Down 症候群のAML の標準的治療は何か」を参照。

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解　説

ドイツで行われた一過性骨髄異常増殖症（transient abnormal myelopoiesis：TAM）146 例の前方視的観察研究では，少量シタラビン療法が行われた患者（n＝28）は，治療を受けなかった患者（n＝118）と比較して有意に重症度［ICU 入室率（46％ vs.20％，p＝0.001），凝固異常の合併（21％ vs. 4％，p＝0.001），肝線維症の合併（10％vs. 3％，p＝0.001）］が高かったにも関わらず，生存率に差を認めなかった（5 年全生存率，78％±8％ vs. 85％±3％，p＝0.44）。しかし，予後不良因子（白血球数高値，早産児，腹水，出血傾向，自然寛解なし）のいずれかを有する患者（n＝44）において累積早期死亡率を比較すると，有意に治療群で低く［24％±9％（n＝26）vs. 72％±11％（n＝18），p＝0.001］，重症例に対する少量シタラビン療法の有効性が示された1）。

文　献

1）

Klusmann JH, Creutzig U, Zimmermann M, et al. Treatment and prognostic impact of transient leukemia in neonates with Down syndrome. Blood 2008 ; 111 : 2991-8.

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• アルゴリズム

背　景

小児リンパ腫は各病型とも進行病期であっても80％以上の5 年生存が得られるほど治療は進歩している。病型により治療プロトコールが異なるため，正しい診断，病期の把握が治癒を目指すためには重要である。

解　説

現在，小児リンパ腫の80％以上に少なくとも5 年以上の生存が期待される。治療の選択は主として病理組織診断と病期に基づいて行われる1）。

病理組織診断のための検体採取にはできる限り侵襲の少ない方法を選択する。骨髄浸潤や胸・腹水に腫瘍細胞を認める例では，これらの検体を用いた細胞診で診断が可能である。このような診断が不可能な場合，生検による診断を行う。巨大縦隔腫瘤を伴う例では，常に全身麻酔時の呼吸停止や心停止に備えるとともに2），ステロイドなどによる治療を先行し，侵襲的な検査を延期することも検討すべきである。

最近の臨床試験における小児リンパ腫の病理組織診断分類には2001 年に公表されたWHO 分類が広く使用されている3）。非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma：NHL）において，バーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma：BL）とびまん性大細胞B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma：DLBCL）は成熟B 細胞リンパ腫に，リンパ芽球性リンパ腫（lymphoblastic lymphoma：LBL）は前駆B/T 細胞性腫瘍に，未分化大細胞リンパ腫（anaplastic large cell lymphoma：ALCL）は成熟T/NK 細胞性腫瘍に分類される。ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma：HL）は結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫に大別される。WHO 分類は2008年に改訂され，DLBCL とBL の中間の特徴を有する分類不能なB 細胞性リンパ腫（B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma）などの新たな概念が提唱された4）。

解　説

病期分類としてはNHL ではSt. Jude Children’s Research Hospital 病期（Murphy 分類）（表1）5）が使われ，HL では改訂Ann Arbor 分類（表2）6）が広く使われている。さらに初発時のLDH の値により治療を変えるとする動きも最近みられる。

文　献

1）

Reiter A. Diagnosis and treatment of childhood non-Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007 ; 285-96.

2）

Azizkhan RG, Dudgeon DL, Buck JR, et al. Life-threatening airway obstruction as a complication to the management of mediastinal masses in children. J Pediatr Surg 1985 ; 20 : 816-22.

3）

Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. WHO Classification of Tumours, Volume 3 Pathology and Genetics, Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Intl Agency for Research on Cancer 2001.

4）

Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphomas : implications for clinical practice and translational research. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009 ; 523-31.

5）

Murphy SB. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin’s lymphomas : dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol 1980 ; 7 : 332-9.

6）

Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease : Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989 ; 7 : 1630-6.

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背　景

成熟B 細胞性リンパ腫（B-NHL）とは表面免疫グロブリン陽性の非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma：NHL）で，バーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma：BL）やびまん性大細胞B 細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma：DLBCL）がそれにあたる。病理組織学的には2 つの病型は異なる疾患であるが，同一の治療によりともに良好な成績が得られているため単一病型として扱う。1980 年代前半は，ALL 型治療が行われ，寛解に至るも再発率が高く予後不良であったが，1980 年代後半になると大量メトトレキサート（MTX）療法やシクロホスファミドを含む短期集中ブロック型治療が行われるようになり，飛躍的に成績が向上した1）。これは，B-NHL の腫瘍細胞が薬剤感受性は高いものの細胞回転が速いため，ALL 型治療では腫瘍細胞に増殖する時間を与えてしまうからである。また中枢神経系（central nervous system：CNS）浸潤のある症例に対し，従来から頭蓋照射（cranial irradiation：CI）が行われてきたが，有効性が示されていないことから，最近では髄注回数の増加と大量MTX 療法により，CI を省略することが増えている2, 3）。

推奨1

解　説

本ガイドラインでは，WHO 分類の成熟B 細胞性腫瘍に含まれるBL やDLBCL をまとめて成熟B 細胞性リンパ腫と称する。濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma：FL）や縦隔原発大細胞型B 細胞リンパ腫（primary mediastinal large B-cell lymphoma：PMLBL）なども成熟B 細胞性リンパ腫であるが，ここでは対象に含めていない。小児NHL の限局例を対象にした多くの治療研究は，この仮説を強く支持している1, 4）。また，巨大な腹部腫瘍を伴う進行例でも，最近の強力な化学療法のみで非常に良好な予後が期待でき，むしろ外科的手術や放射線治療実施による化学療法開始の遅れは治療の失敗につながる危険性が高い2, 3, 5-10）。

推奨2

解　説

小児の成熟B 細胞性リンパ腫の代表的な組織病型であるBL とDLBCL に対しては，同一の短期集中型治療法で治療する。現在までに，両者の組織病型による有意な予後の違いは報告されていない2, 3, 5-10）。なお，DLBCL の生物学的特性は成人と小児とで異なることが報告されている11）。

推奨3

解　説

初発患者には病期（Murphy 分類），体内腫瘍量（血清LDH 値や完全切除の有無）および浸潤部位（骨髄とCNS：central nervous system）に基づき3〜4 群の治療グループに分類し，層別化治療を実施する2, 3, 5-10）。

限局例で腫瘍の完全切除例にはビンクリスチン，プレドニゾロン，ドキソルビシンに中等量シクロホスファミドを加えた治療を2 コース繰り返して終了するのが標準的である2, 3, 5, 8）。体内残存腫瘍が認められる場合には，MTX の追加や治療期間の延長（3〜4 コース）が図られる。標準的治療期間は2〜3 カ月である。CNS 浸潤予防のためのMTX 髄注もこれまでは実施されてきたが，米英仏3 か国共同のFAB96 研究の完全切除例では，CNS 再発が少ないことを理由に省略しても治療成績の低下がないことが示された8）。

進行例で腹部腫瘍が多くを占めるⅢ期にはビンクリスチン，プレドニゾロン，ドキソルビシン，シクロホスファミドに大量MTX を加えた治療を4〜6 コース実施する2, 3, 5-7, 10）。これに中等量シタラビンが追加されることも多い。治療開始前には体内腫瘍量を減少させ腫瘍崩壊症候群を予防する目的で前治療（pre-phase）を実施する。通常5〜7 日間のプレドニゾロン投与に，ビンクリスチンやシクロホスファミドを加える。髄注はMTX，シタラビンおよびヒドロコルチゾンの3 剤を使用する。

Ⅳ期のCNS 浸潤例とB-ALL（FAB 分類のL3 に相当）に対しては，大量MTX を増量するとともに，最低2 コースは大量シタラビンとエトポシドの治療を実施する。標準的治療期間は4〜6 カ月である。進行例は腫瘍細胞回転が速く，大部分の腫瘍細胞が増殖相にあるため，プロトコールに定められた治療期間を守ることが大切である。治療コース間隔の無駄な延長は治療中の抵抗性クローンの出現につながるため，治療コース終了後に骨髄の回復が認められたら直ちに次の治療を開始する必要がある5）。

なお，リツキシマブの併用は成人領域では標準的治療として確立されているが，小児においては第Ⅱ相試験の結果が示されている12）。

推奨4

解　説

これまでの研究では，初発時にCNS 浸潤が認められる症例に対するCI の有効性が示されていないため，最近ではCNS 浸潤例に対してもCI を省略し，頻回の髄注と大量MTX で代用することが多い4-7），10）。

文　献

1）

Jenkin RD, Anderson JR, Chilcote RR, et al. The treatment of localized non-Hodgkin’s lymphoma in children : a report from the Children’s Cancer Study Group. J Clin Oncol 1984 ; 2 : 88-97.

2）

Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R, et al. Non-Hodgkin’s lymphomas of childhood and adolescence : results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage--a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group. J Clin Oncol 1995 ; 13 : 359-72.

3）

Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, et al. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy : A report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 1999 ; 94 : 3294-306.

4）

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5）

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6）

Cairo MS, Gerrard M, Sposto R, et al. Results of a randomized international study of high-risk central nervous system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents. Blood 2007 ; 109 : 2736-43.

7）

Patte C, Auperin A, Gerrard M, et al. Results of the randomized international FAB/LMB96 trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents : it is possible to reduce treatment for the early responding patients. Blood 2007 ; 109 : 2773-80.

8）

Gerrard M, Cairo MS, Weston C, et al. Excellent survival following two courses of COPAD chemotherapy in children and adolescents with resected localized B-cell non-Hodgkin’s lymphoma : results of the FAB/LMB 96 international study. Br J Haematol 2008 ; 141 : 840-7.

9）

Cairo MS, Sposto R, Gerrard M, et al. Advanced stage, increased lactate dehydrogenase, and primary site, but not adolescent age （≥15 years）, are associated with an increased risk of treatment failure in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin’s lymphoma : results of the FAB LMB 96 study. J Clin Ocol 2012 ; 30 : 387-93.

10）

Tsurusawa M, Mori T, Kikuchi A, et al. Improved treatment results of children with B-cell non-Hodgkin lymphoma : A report from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group B-NHL03 study. Pediatr Blood Cancer 2014 ; 61 : 1215-21.

11）

Miles RR, Raphael M, McCarthy K, et al ; SFOP/LMB96/CCG5961/UKCCSG/NHL 9600 Study Group. Pediatric diffuse large B-cell lymphoma demonstrates a high proliferation index, frequent c-Myc protein expression, and a high incidence of germinal center subtype : Report of the French-American-British （FAB） international study group. Pediatr Blood Cancer 2008 ; 51 : 369-74.

12）

Meinhardt A, Burkhardt B, Zimmermann M, et al. Phase II window study on rituximab in newly diagnosed pediatric mature B-cell non-Hodgkin’s lymphoma and Burkitt leukemia. J Clin Oncol 2010 ; 28 : 3115-21.

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CQ3

小児のリンパ芽球性リンパ腫の標準的治療は何か

解　説

小児のLBL の治療は，急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia：ALL）類似の治療を用いて良好な成績が得られることが知られている1-6）。治療の骨格はプレドニゾロン（PSL），ビンクリスチン，L-アスパラギナーゼ（L-Asp）の3 剤にアルキル化剤およびアントラサイクリンを加えた寛解導入療法に続いて，強化療法，中枢神経系（central nervous system：CNS）白血病の予防治療（以下，CNS 予防治療）を行った後に維持療法へと移行する方式を骨子とする。維持療法は6-メルカプトプリンとメトトレキサート（MTX）の経口投与のみを行う少量持続型1, 5）を採用する場合が多い。

これまでLBL に対して行われた治療の中で最も成績が良かったのはドイツとオーストリアのBFM グループによるNHL-BFM90 研究である。寛解導入療法にアントラサイクリンを使用し，CNS 予防治療に5 g/m² のMTX 大量投与を行い，その後に再寛解導入療法を組み入れたALL 型の治療を行い，進行例（病期ⅢとⅣ）105 例の5 年無イベント生存率（event free survival：EFS）は90％で，CNS 再発は1 例であった5）が，CNS 陰性例に予防照射を行っており，晩期の二次がんが懸念される。NHL-BFM95 研究では予防照射を省略し，L-Asp はE.Coli L-Asp に変更し， 寛解導入療法では10,000 U/m²×8 回から5,000 U/m²×8 回に減量した。156 例の5 年EFS は82％でCNS 再発は3 例であったが，いずれもNHL-BFM90 と比較して統計学的に有意差はなかった7）。EURO-LB02 研究では標準アームにNHL-BFM90 を採用して予防照射を省略し，T-LBL では寛解導入療法におけるPSL とデキサメタゾン（DEX）のランダム化比較試験を行ったが，治療関連毒性のため中止となった。全319 例の5 年EFS は81％で，CNS 再発は9 例であった8）。他にもNHL-BFM90/95 骨格に改変を加えた試験が行われたが9, 10），現在までこの試験を上回る結果は得られておらず，治療成績の改善には予後不良因子による治療の層別化が必要と考えられている。

頻度は低いが前駆B 細胞性のLBL，限局例（病期ⅠとⅡ）のLBL においても，ALL型治療が標準的である11, 12）。

PDQ ^Ⓡで推奨されている標準治療はNHL-BFM95 である（http://www.cancer.gov/canceropics/pdq/treatment/child-non-hodgkins/HealthProfessional/page7）。

文　献

1）

Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma of childhood and adolescence : results of treatment stratified for biologic subtype and stage--a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group. J Clin Oncol 1995 ; 13 : 359-72.

2）

Anderson JR, Jenkin RD, Wilson JF, et al. Long-term follow-up of patients treated with COMP or LSA2L2 therapy for childhood non-Hodgkin’s lymphoma : a report of CCG-551 from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 1993 ; 11 : 1024-32.

3）

勇村啓子，原　純一，倉橋浩樹，他．小児T 系leukemia/lymphoma のphenotype と予後　日小 血会誌1993 ; 7 : 41-6.

4）

Eden OB, Hann I, Cotterill S et al. Treatment of advanced stage T cell lymphoblastic lymphoma : results of the United Kingdom Children’s Cancer Study Group （UKSSCG） protocol 8503. Br J Haematol 1992 ; 82 : 310-6.

5）

Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90％ event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma : a BFM group report. Blood 2000 ; 95 : 416-21.

6）

Patte C, Kalifa C, Flamant F, et al. Results of the LMT81 protocol, a modified LSA2L2 protocol with high dose methotrexate, on 84 children with non-B-cell （lymphoblastic） lymphoma. Med Pediatr Oncol 1992 ; 20 : 105-13.

7）

Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M et al. Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 491-9.

8）

Reiter A, Burkhardt B, Zimmermann M, et al. Results of the European intergroup trial EURO-LB02 on lymphoblastic lymphoma （LBL） in children/adolescents. Br J Haematol 2012 ; 159（Suppl 38）.

9）

Uytteboeck A, Suciu S, Bertrand Y, et al. Treatment of childhood T-cell lymphoblastic lymphoma according to the strategy for acute lymphoblastic leukemia, without radiotherapy : Long term results of the EORTC CLG 58881 trial. Eur J Cancer 2008 ; 44 : 840-6.

10）

Termuhlen AM, Smith LM, Perkins SL, et al. Disseminated lymphoblastic lymphoma in children and adolescents : results of COG A5971 trail : a report from the Children’s Oncology Group. Br J Haematol 2013 ; 162 : 792-801.

11）

Neth O, Seidemann K, Jansen P, et al. Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence : clinical features, treatment, and results in trial NHL-BFM86 and 90. Med Ped. Oncol 2000 ; 35 : 20-7.

12）

Termuhlen AM, Smith LM, Perkins SL, et al. Outcome of newly diagnosed children and adolescents with localized lymphoblastic lymphoma treated on Children’s Oncology Group trial A5971 : a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2012 ; 59 : 1229-33.

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• アルゴリズム

背　景

小児の全身型未分化大細胞リンパ腫（anaplastic large cell lymphoma：ALCL）に対する臨床試験の無病生存率（disease free survival：DFS）は60〜75％と報告されている。ドイツのBFM（Berlin-Frankfurt-Münster）1），フランスのSFOP（French Society of Pediatric Oncology）2），英国のUKCCSG（United Kingdom Children’s Cancer Study Group）3）は，いずれもB 細胞性非ホジキンリンパ腫に対する短期パルス型化学療法，イタリアのAIEOP（Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica）は急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia：ALL）に対する24 カ月に及ぶ化学療法4），米国のPOG（Pediatric Oncology Group）はドキソルビシン，プレドニゾロン，ビンクリスチンを骨格とした短期パルス型化学療法5）を行った。いずれの方法が最善であるか不明確である。

解　説

これまでに報告された最大規模の臨床試験はFRE-IGR-ALCL99 であり，NHL-BFM90 の化学療法，すなわち，シクロホスファミド，メトトレキサート，プレドニゾロン／デキサメタゾン，ドキソルビシンを中心に，シタラビン，エトポシドを組み合わせた3〜6 コースの化学療法により，2 年無イベント生存率（event free survival：EFS）74.0％，2 年生存率92.5％の成績が報告されている6, 7）。

文　献

1）

Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma : a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 2001 ; 97 : 3699-706.

2）

Brugières L, Deley MC, Pacquement H, et al. CD30（＋） anaplastic large-cell lymphoma in chil-dren : analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies of the French Society of Pediatric Oncology. Blood 1998 ; 92 : 3591-8.

3）

Williams DM, Hobson R, Imeson J et al. Anaplastic large cell lymphoma in childhood : analysis of 72 patients treated on The United Kingdom Children’s Cancer Study Group chemo-therapy regimens. Br J Haematol 2002 ; 117 : 812-20.

4）

Rosolen A, Pillon M, Garaventa A, et al. Anaplastic large cell lymphoma treated with a leukemialike therapy : report of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology （AIEOP）LNH-92 protocol. Cancer 2005 ; 104 : 2133-40.

5）

Laver JH, Kraveka JM, Hutchison RE, et al. Advanced-stage large-cell lymphoma in children and adolescents : results of a randomized trial incorporating intermediate-dose methotrexate and high-dose cytarabine in the maintenance phase of the APO regimen : a Pediatric Oncology Group phase III trial. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 541-7.

6）

Brugières L, Le Deley MC, Rosolen A, et al. Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma : results of a randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 897-903.

7）

Le Deley MC, Rosolen A, Williams DM, et al. Vinblastine in children and adolescents with high-risk anaplastic large-cell lymphoma : results of the randomized ALCL99-vinblastine trial. J Clin Oncol 2010 ; 28 : 3987-93.

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• アルゴリズム

背　景

小児ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma：HL）は，本疾患の進展様式の特殊性から，浸潤したリンパ節領域を網羅する系統立てた放射線照射（マントル型照射および逆Y 字型照射）が標準的治療とされていた。1970〜1980 年代には，MOPP 療法（メクロレタミン，ビンクリスチン，プロカルバジン，プレドニゾロン），ABVD 療法（ドキソルビシン，ブレオマイシン，ビンブラスチン，ダカルバジン）という多剤併用化学療法の有効性が示され，放射線照射との併用で高い治癒率が達成された。しかし，抗腫瘍薬（特にアルキル化薬，アントラサイクリン）および放射線照射量依存性の性腺障害，二次がん，心・肺障害などの重篤な晩期合併症，非腫瘍死が報告され1-3），1990 年代より今日に至るまでは，生存率を高く維持しつつ晩期合併症を減らす治療戦略［化学療法の軽減および初発時に腫瘍が存在したリンパ節領域（involved field：IF）を照射野とする低線量放射線照射］が標準的となっている。

推奨1

解　説

現在，用いられる代表的なレジメンとして，

1. ①VAMP 療法（ビンクリスチン，ドキソルビシン，メトトレキサート，プレドニゾロン）4 コース±IF 照射25.5 Gy 4）
2. ②OEPA（ビンクリスチン，エトポシド，プレドニゾロン，ドキソルビシン：男）／OPPA（ビンクリスチン，プロカルバジン，プレドニゾロン，ドキソルビシン：女）2 コース± IF 照射19.8 Gy 5）
3. ③DBVE 療法（ドキソルビシン，ブレオマイシン，ビンクリスチン，エトポシド）
   2 コース＋IF 照射25.5 Gy 6）

が挙げられる。

これらの報告された無イベント生存率（event free survival：EFS）は87〜92％である。①②は化学療法2 コース後に完全寛解となった症例に対するIF 放射線照射の省略が試みられたが，照射群とほぼ同等の成績が報告されており，照射対象を減らせる可能性が示唆される。

推奨2

解　説

現在，用いられる代表的なレジメンとして，

1. ①OEPA（男）／OPPA（女）×2 コース＋COPP×2〜4 コース＋局所照射19.8 Gy 5）
   OEPA（男）／OPPA（女）×2 コース＋COPDAC（男）／COPP（女）×2〜4 コース＋局所照射19.8 Gy 5）
2. ②COPP／ABV×6 コース± IF 照射21 Gy 7）
3. ③高用量のBEACOPP 4 コース＋反応良好群にはCOPP／ABV 4 コース（女）あるいはABVD 2 コース＋IF 照射（男）を追加，反応不良群にはBEACOPP 4 コース＋IF 照射を追加8）

などの報告があり，概ね80％以上のEFS が報告されている。これらの治療は，MOPP 療法やABVD 療法といった過去の標準的治療に比べて，より高い治癒率および晩期合併症の軽減が期待できる点で優っている。ただし，化学療法に対する反応が不良であった場合には追加照射が行われ，また，化学療法で完全寛解に導入された症例に対しては照射の省略も考慮される。

文　献

1）

Castellino SM, Geiger AM, Mertens AC, et al. Morbidity and mortality in long-term survivors of Hodgkin lymphoma : a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood 2011 ; 117 : 1806-16.

2）

O’Brien MM, Donaldson SS, Balise RR, et al. Second malignant neoplasms in survivors of pediatric Hodgkin’s lymphoma treated with low-dose radiation and chemotherapy. J Clin Oncol 2010 ; 28 : 1232-9.

3）

Bhatia S, Robison LL, Oberlin O, et al. Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1996 ; 334 : 745-51.

4）

Metzger ML, Weinstein HJ, Hudson MM, et al. Association between radiotherapy vs no radiotherapy based on early response to VAMP chemotherapy and survival among children with favorable-risk Hodgkin lymphoma. JAMA 2012 ; 307 : 2609-16.

5）

Mauz-Körholz C, Hasenclever D, Dörffel W, et al. Procarbazine-free OEPA-COPDAC chemotherapy in boys and standard OPPA-COPP in girls have comparable effectiveness in pediatric Hodgkin’s lymphoma : the GPOH-HD-2002 study. J Clin Oncol 2010 ; 28 : 3680-6.

6）

Tebbi CK, Mendenhall NP, London WB, et al. Response-dependent and reduced treatment in lower risk Hodgkin lymphoma in children and adolescents, results of P9426 : a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2012 ; 59 : 1259-65.

7）

Wolden SL, Chen L, Kelly KM, et al. Long-term results of CCG 5942 : a randomized comparison of chemotherapy with and without radiotherapy for children with Hodgkin’s lymphoma--a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2012 ; 30 : 3174-80.

8）

Kelly KM, Sposto R, Hutchinson R, et al. BEACOPP chemotherapy is a highly effective regimen in children and adolescents with high-risk Hodgkin lymphoma : a report from the Children’s Oncology Group. Blood 2011 ; 117 : 2596-603.

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• アルゴリズム

背　景

15〜20 歳未満の思春期・若年成人に発生するリンパ腫は，成人グループに比べて小児グループでの治療成績が良いとする報告がある1-4）。一方，20〜30 歳未満の若年成人のリンパ腫は頻度が稀なこともあり，まとまった治療成績の報告はない。しかしながら多くの成人グループの試験では，30 歳未満の若年成人は小児型治療法で特別な有害事象の増加はなく十分に治療可能である5-12）と報告している。この年代に発生するリンパ腫に対して選択すべき治療法は病理組織型により大きく異なるので，以下に代表的な組織型に対する治療法を解説する。

推奨1

解　説

思春期・若年成人のLBL の治療は，成人の高悪性度リンパ腫の治療法よりも，小児のALL 型治療法の成績が優れている3-8, 13）。1984〜2001 年に登録治療された15〜20 歳の非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma：NHL）341 例を対象にしたフランスの後方視的研究でも，成人グループ（roupe d’ Etude des Lymphomes de l’ Adulte：GELA）で治療されたLBL の3 年無イベント生存率（event free survival：EFS）38％に対して，小児グループ（Lymphome Malins de Burkitt：LMB）で治療されたLBL のEFS は78％と有意に（p＝0.03）に優れていたことが報告されている14）。

推奨2

解　説

思春期・若年成人のBL の治療は，成人のCHOP 型（シクロホスファミド，ドキソルビシン，ビンクリスチン，プレドニゾロン）の治療法よりも，小児のBL を対象に開発された中等量シクロホスファミドの分割投与＋大量メトトレキサート（MTX）による短期集中型治療法の成績が優れている。思春期・若年成人のBL に対する小児グループ（フランスのLMB とドイツを中心としたBFM グループ）の治療成績3, 9, 15, 16）と，成人グループが独自に開発したCODOXM／IVAC 療法（シクロホスファミド，ビンクリスチン，ドキソルビシン，MTX／イホスファミド，エトポシド，シタラビン）などによる治療成績10, 11）が報告されているが，両者の間には大きな差異は認めず，ともに70〜80％の長期生存が期待できる。リツキシマブ（マウス−ヒトキメラ型抗CD20 モノクローナル抗体）の併用効果については一部良好な結果12, 17-21）も報告されているが（小児型治療の成績を凌駕するには至らず），PDQ Ⓡではリツキシマブは再発侵行性成人NHL においてのみ推奨されている。

推奨3

解　説

小児のびまん性大細胞B 細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma：DLBCL）は，BL と同一の短期集中型治療法を用いて長期EFS が90％を超える良好な成績が得られており22），思春期の長期EFS も85％近くである1, 4）。一方，成人領域においてもリツキシマブを併用したR-CHOP 療法により著明な予後の改善が得られており，若年者を含んだ成人（18〜60 歳）の最も優れた報告はMInT（MabThera International Trial）で3 年EFS が79％と報告されている23）。このように両者の予後の差は小さくなっているが，治療薬剤の種類と投与量を比較すると大きな差が存在する。すなわち，成人型治療法は小児型治療法に較べて晩期毒性が懸念されるシクロホスファミドとアントラサイクリンの累積投与量が1.5〜3 倍と多く，晩期毒性が少ない代謝拮抗薬である大量MTX が使用されていない24）。したがって，思春期の患者および不妊症や心筋障害を危惧する若年成人の治療には小児型治療法が初回治療として推奨される。

文　献

1）

Patte C, Ribarg V, Brugières L. Non Hodgkin’s Lymphoma in adolescents. Bull Cancer 2007 ; 94 : 339-48.［ Article in French］.

2）

Sandlund JT. Should adolescents with NHL be treated as old children or young adults? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007 ; 297-303.

3）

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4）

Jaglowski SM, Linden E, Termuhlen AM, et al. Lymphoma in adolescents and young adults. Semin Oncol 2009 ; 36 : 381-418.

5）

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6）

Thomas DA, O’Brien S, Cortes J, et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood 2004 ; 104 : 1624-30.

7）

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8）

Hunault T, Truchan-Graczyk M, Caillot D, et al. Outcome of adult T-lymphoblastic lymphoma after acute lymphoblastic leukemia-type treatment : a GOELAMS trial. Haematologica 2007 ; 92 : 1623-30.

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Diviné M, Casassus P, Koscienlny S, et al. Burkitt lymphoma in adults : a prospective study of 72 patients treated with an adapted pediatric LMB protocol. Ann Oncol 2005 ; 16 : 1928-35.

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13）

Cortelazzo S, Ponzoni M, Ferreri AJ, et al. Lymphoblastic lymphoma. Clin Rev Oncol Hematol 2011 ; 79 : 330-43.

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Patte C, Auperin A, Sebban C, et al. The 15-20 year old patients with NHL treated in France : Data of childhood and adult databases. Pediatr Blood Cancer 2006 ; 46 : 848.

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Cario MS, Sposto R, Gerrard M, et al. Advanced stage, increased lactate dehydrogenase, and primary site, but not adolescent age （≥15 years）, are associated with an increased risk of treatment failure in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin’s lymphoma : results of the FAB LMB 96 study. J Clin Oncol 2012 ; 30 : 387-93.

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Tauro S, Cochrane L, Lauritzsen GF, et al. Dose-intensified treatment of Burkitt lymphoma and B-cell lymphoma unclassifiable,（with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma） in young adults （＜50 years） : a comparison of two adapted BFM protocols. Am J Hematol 2010 ; 85 : 261-3.

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19）

Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al. Low-intensity therapy in adults with Burkitt’s lymphoma. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1915-25.

20）

Samochatova EV, Maschan AA, Shelikhova LN, et al. Therapy of advanced-stage mature B-cell lymphoma and leukemia in children and adolescents with rituximab and reduced intensity induc102 tion chemotherapy （B-NHL 2004M protocol） : the results of a multicenter study. J Pediatr Hematol Oncol 2014 ; 36 : 395-401.

21）

Rizzieri DA, Johnson JL, Byrd JC, et al. Improved efficacy using rituximab and brief duration, high intensity chemotherapy with filgrastim support for Burkitt or aggressive lymphomas : cancer and Leukemia Group B study 10 002. Br J Haematol 2014 ; 165 : 102-11.

22）

Patte C, Auperin A, Gerrard M, et al. Results of the randomized international FAB/LMB96 trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents : it is possible to reduce treatment for the early responding patients. Blood 2007 ; 109 : 2773-8.

23）

Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, et al. MabThera International Trial Group : CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma : a randomized controlled trial by the MabThera International Trial（MInT） Group. Lancet Oncol 2006 ; 7 : 379-91.

24）

Reiter A, Klapper W. Recent advances in the understanding and management of diffuse large B-cell lymphoma in children. Br J Haematol 2008 ; 142 : 329-47.

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• アルゴリズム

背　景

リンパ腫におけるFDG 集積強度（SUVmax）は，病理組織型で大きく異なり，かつ非特異的である1, 2）。その評価については，成人領域と同様，小児もホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma：HL）と非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma：NHL）を区別して考える必要がある。

推奨1

解　説

小児HL に対するFDG-PET（fluorodeoxy glucose-positron emission tomography）検査は，一般に確立された方法と考えられている3）。HL は，組織型によりSUVmax が変わるものの，一般に集積が強く，病期判定，治療効果判定および予後推定に有用とされる。HL は，症例数の多い欧州を中心に，病期により治療層別化がなされ，PET の有用性は高く積極的に活用されている。

推奨2

解　説

小児NHL に対するFDG-PET 検査は，未だ確立された方法とはいえない4）。同検査は，進行例の多い小児において，現行の診断基準に基づく従来の画像検査（造影CT，MR）と比較した場合，治療上の利点が必ずしも見出せない5）。NHL は，組織型によりSUVmax が異なり，悪性度に関わらず，病期判定には推奨されない6）。ただし，強い集積を認めた場合，治療効果判定にFDG-PET 検査が有用となることもある。

文　献

1）

Juweid ME. Utility of positron emission tomography （PET）scanning in managing patients with Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006 ; 259-65, 510-1.

2）

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4）

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• アルゴリズム

背　景

ひとくちに非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma：NHL）といっても，再発・初期治療不応例の救済治療反応性は，その組織型によって異なる。成熟B 細胞リンパ腫（B-NHL），リンパ芽球性リンパ腫（lymphoblastic lymphoma：LBL）の再発・難治例長期生存率は10〜20％と報告され1, 2），一方で未分化大細胞リンパ腫（anaplastic large cell lymphoma：ALCL）は60％程度の生存率である3-5）。再寛解導入療法として行われた，若年者（14 歳以上）を含む再発・難治NHL 163 例（B-NHL，末梢性T 細胞性リンパ腫など）に対するICE 療法（イホスファミド，カルボプラチン，エトポシド）の成績はCR/PR が66％と報告された6）。96 例が大量化学療法／造血細胞移植（stem cell transplantatin：SCT）に進み，生存率が33％であった。同じICE 療法を行った米国POG（Pediatric Oncology Group）の報告では，2〜20 歳の21 例の再発NHL で，CR 43％，PR 28％であった7）。米国小児がんグループ（Children’s Cancer Group：CCG）による5912 研究（21 歳未満）は，68 例の再発・難治性NHL にDECAL 療法（デキサメタゾン，エトポシド，シスプラチン，シタラビン，L- アスパラギナーゼ）を行い，41.6 ％の再寛解導入率（CR＋PR）で，主治医任意で大量化学療法／SCT を行い5 年無イベント生存率（event free survival：EFS）は23±5（SE）％と報告している（観察期間中央値44 カ月）8）。NHL BFM 86, 90, 95 を再寛解導入療法に用いた難治性・再発NHL 22 例のオーストリアからの報告では，その後移植治療を受けた例を含め，B-NHL/B-ALL 9 例中1 例，LBL は4 例中1 例，ALCL は9 例中6 例で生存している3）。いずれの病型もその疾患稀少性から，最適な化学療法や移植に関する前方視的ランダム化比較試験はない。

解　説

化学療法のみと大量化学療法／SCT の比較では，治療関連毒性から移植治療の有用性に疑問を示す報告9）がある一方で，大量化学療法／SCT の有用性を示唆する報告も多い10, 11）。自家移植と同種移植の比較についてはEBMTR（European Bone Marrow Transplantation Registry）から再発率は同種移植で低いものの，治療関連毒性のため生存率は自家移植の方が良いと報告された12）。IBMTR（International Bone Marrow Transplantation Registry）は難治性NHL 283 例の非血縁移植の長期予後解析で，移植早期の致死率は高いものの，長期の無再発生存が得られると報告している13）。Giulino-Roth らは，難治性NHL 36 例の解析で，自家と同種で差がないと報告した14），Gross らは182 例の検討で，5 年EFS がびまん性大細胞B 細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma：DLBCL），バーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma：BL）では差がないが，ALCL で差がある傾向（同種46％，自家35％）を示し，LBL では有意差があった（同種40％，自家4％）と報告している15）。また，本邦でもFukano らがALCL で，有意差はないが同種群で進行/ 再発率が低い傾向にある（同種28％，自家49％）ことを報告している16）。Cairo らは，小児若年成人難治性NHL 14 例で，大量化学療法自家移植で治療後，骨髄非破壊的前処置を用いた同種移植を続けて行い，10 年無病生存率（disease free survival：DFS）が70％と報告している17）。こうした移植関連報告の多くは救済治療に対する反応性の良いものの生存率が良いと指摘しており，救済化学療法抵抗性の例については新薬等新しい治療戦略の臨床試験対象とするべきである。

以下に各病型別の知見を述べる。

1）成熟B 細胞性リンパ腫（BL，DLBCL）

UKCCSG の難治性・再発B-ALL/B-NHL 26 例の報告では，CHOP，高用量シタラビン＋エトポシドによる再寛解導入療法で8 例が寛解したが，無再発生存は3 例のみであった18）。ICE 療法にリツキシマブを加えた，COG による6 例の再発DLBCL と14 例のBL とB-ALL の報告では，CR/PR は60％であった19）。第二再発でCHOP 治療にリツキシマブを加え長期寛解を得た治療の報告もなされている20）。

本邦の治療抵抗性・再発例33 例の解析では，再寛解導入は初発時のB-NHL 導入治療（B-NHL02），ALL ハイリスク治療（JACLS ALL97HR，TCCSG L97HEX）で導入が行われていた21）。再導入化学療法に反応した18 例で大量化学療法／SCT を受けた5 例中4 例は生存，化学療法のみの12 例では3 例のみの生存で，移植治療の有効性が示唆されている。一方で再導入化学療法に抵抗性の15 例は同種移植された7 例を含めすべて死亡している。同種移植の有用性が必ずしも示されない報告の一方，若年者を含む成人の難治再発NHL 44 例（うちB-NHL 39 例を含む）でも5 年EFS が43％と同種移植の有用性を示す報告もある22）。

2）リンパ芽球性リンパ腫（LBL）

本邦における再発・難治性LBL 48 例の後方視的解析では，診断から12 カ月以内の再発は有意な予後不良因子で，また大量化学療法／ SCT が化学療法のみに対して有意に予後が良い結果であった23）。自家移植か，同種移植かという点では，成人を含むIBMTR とA（Auto）BMTR の難治性LBL における同種移植（76 例）と自家移植（128 例）との後方視的比較で，移植後1〜5 年については有意に同種移植で再発が少ない（5 年 34％ vs 56%）が，移植早期の毒性のため，その生存率には有意差がないことが報告された24）。一方でBFM の再発・難治性LBL 34 例の後方視的解析2）では再寛解導入にALL-BFM REZ や，ALL-BFM95 のハイリスク治療を行い，同種移植した5 例のみが長期生存した。

難治例にクロファラビン，ネララビン等の新薬の導入も行われている。COG のネララビン第Ⅱ相試験では，T 細胞性NHL に650 mg/m² 投与が可能だった7 例の43％に（CR＋PR）がみられている25）。しかし400 mg/m² 投与群27 例では奏功率（CR＋PR）は14％に過ぎなかった。また，クロファラビンは成人再発・難治NHL 33 例でCR＋PR 15 例であった26）。

3）未分化大細胞型リンパ腫（ALCL）

再発・難治性ALCL では，化学療法のみと大量化学療法／ SCT の前方視的ランダム化比較試験は存在しないが，多くの報告では再寛解導入療法後，大量化学療法／ SCT が行われている。BFM は，74 例の再発・難治例で，化学療法／自家移植を前提とした治療を行い，39 例の自家移植で5 年EFS が59％と報告した5）。この報告では同種移植を受けた16 例で，11 例がCR を維持した。自家移植後は再々発を繰り返す例もある一方で，BFM は20 例の難治性・再発ALCL で同種移植後に3 年EFS 75％と報告27），本邦では26 例の再発例で，同種移植を受けた6 例すべての無再発生存が報告され4），同種移植の有効性が示唆されている。

近年注目されている治療法にビンブラスチン（VBL）の週1 回単独投与がある。SCT 後再発の15 例を含む36 例の難治性ALCL において，VBL（6 mg/m²/週）投与のみで，5 年生存65％，EFS 30％であった28）。抗CD25 抗体単独治療では自家移植後の第3 再発後にCR が得られ，その後VBL 投与で寛解を持続した8 歳女児例が報告されている29）。ブレンツキシマブ ベドチン（SGN35）は抗CD30 抗体に微小管阻害薬のモノメチルアウリスタチンE が結合したもので，14〜76 歳の再発・難治58 例の第Ⅱ相試験で，33 例のCR，17 例のPR と報告された30）。NPM-ALK 融合蛋白活性阻害剤のクリゾチニブは小児対象の第Ⅰ相試験で，9 例中8 例に反応がみられた（7 例CR，1 例PR）31）。

文　献

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• アルゴリズム

背　景

ランゲルハンス細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis：LCH）に特異的な生物学的マーカーはなく，組織所見により診断される。単一臓器型（single-system）と多臓器型（multi-system）に分類され，単一臓器型は単独病変と多病変型に，多臓器型はリスク臓器陰性型と陽性型に分けられる。病型により治療と予後が異なるため，治療開始前に病型を決定することが重要である1, 2）。

推奨1

解　説

生検組織による病理学的検索が必須である。組織生検では，最も非侵襲的に組織が得られる病変部位を選択する。皮疹の生検が最も容易であるが，そのほか骨，軟部腫瘤，リンパ節などが生検の対象となる。開放生検により十分な組織を得ることが望ましいが，生検が困難な部位の場合には，針生検でもやむを得ない。組織診断はWHO 分類2008 年版3）に準拠する。HE 染色によりランゲルハンス細胞型組織球の集簇を認め，免疫染色によりその組織球がCD1a あるいはCD207（Langerin）陽性であれば，LCH と確定診断できる。

推奨2

解　説

LCH の病変として骨や皮膚病変が多いが，その他にリンパ節，造血器，肝，脾，肺，軟部組織，胸腺，下垂体，粘膜，中枢神経系，甲状腺，腸管，唾液腺など，全身臓器に病変が出現する。それに伴い，初発症状も腫瘤触知や骨痛，皮疹，発熱，耳漏，リンパ節腫張，肝脾腫，呼吸苦，粘膜潰瘍，下痢など様々である。また，不可逆的病変として，下垂体浸潤に伴う尿崩症や成長ホルモン分泌不全，中耳への浸潤に伴う難聴，中枢神経変性に伴う小脳失調や認知障害などもある4）。よって，詳細な病歴聴取，身体診察，血液および尿検査，全身の画像検査が不可欠である。

推奨3

解　説

1 臓器にのみ病変がある場合に単一臓器型，2 臓器以上に病変がある場合に多臓器型と定義される。単一臓器型は，病変が1 カ所のみの単一臓器単独病変型と，病変が多発している単一臓器多病変型の2 病型に，多臓器型は，リスク臓器浸潤陰性型と陽性型の2 病型に分けられる。LCH の予後は幅広く，単一臓器単独病変型は自然治癒することもある一方，リスク臓器浸潤陽性多臓器型の生命予後は不良である。また，単一臓器単独病変型では不可逆的病変を合併することはまれであるが，単一臓器多病変型，多臓器型と，病型が進むにつれ不可逆的病変の合併頻度は高くなる4）。病型により異なった治療方針が選択されるため，病型を決定することは重要である。

推奨4

解　説

リスク臓器とは，浸潤がある場合生存率が低下する臓器を指す。肝または脾，造血器のいずれかに浸潤がある場合をリスク臓器浸潤陽性とする。これまで肺はリスク臓器とされてきたが，肺以外にリスク臓器浸潤がない場合には生命予後は必ずしも悪くない5）ことから，現在，本邦および海外で行われている臨床試験においては，リスク臓器から除外されている。

推奨5

解　説

眼窩，側頭骨，乳突洞，蝶形骨，頬骨，篩骨，上顎骨，副鼻腔，前頭蓋窩，中頭蓋窩に病変があり軟部組織腫瘤を伴う場合に，尿崩症および中枢神経変性LCH の合併率が高いことが示された6）。よって，天蓋部を除く頭蓋顔面骨の病変はCNS リスク病変と呼ばれ，治療方針の決定要素とされる。

文　献

1）

Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al. Langerhans cell histiocytosis（LCH）: guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 2013 ; 60 : 175-84.

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3）

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• アルゴリズム

背　景

単一臓器型の病変の多くは骨で，次いで皮膚である。単一骨病変や皮膚単独病変に対する前方視的介入試験はなく，観察研究1, 2）や専門家からの提案3）にとどまる。単一骨病変や皮膚単独病変では，自然軽快が期待できるため，一般に無治療経過観察が基本的な方針である。多発骨型では前方視的介入試験2, 4）がある。多臓器型では再燃率低下と不可逆的障害の回避を目的に全身化学療法が行われる。

推奨1

解　説

単一骨病変の場合，診断のための生検や部分的な搔爬により治癒に向かい，それ以上の治療を必要としないことが多い1, 2）。本邦の小児を対象とした後方視的観察研究1）では，海外の観察研究2）に比べ，より多くの例に化学療法が行われ（33％ vs 8％），再燃率は低かった（7％ vs 18％）。特に，尿崩症の発症率が高いと言われるCNS リスク病変の例では70％以上に化学療法が適応され，再燃率は5％で尿崩症の発症はみられなかった。一方，CNS リスク病変以外の単一骨病変では，73％が無治療または局所療法のみで経過観察され，そのうち90％以上が再燃なく経過していた。骨病変から周囲へ進展した軟部腫瘤により脊髄や視神経の圧迫がある場合，重度の変形や機能障害が予測される場合，強い痛みが持続する場合，CNS リスク病変である場合には，多発型に準じた6〜12 カ月の全身化学療法が考慮される3）。5 cm 以上の病変の完全切除は，治癒までの時間を遅らせるだけでなく骨欠損や変形など長期的な問題を生ずるリスクがあるため推奨されない。また，低線量の放射線照射は，骨の成長や臓器障害，二次がんの問題があるため，推奨されない3）。

推奨2

解　説

有痛性の四肢の骨病変に対してメチルプレドニゾロンの局所注射が有効であったとの報告5）があり，選択肢となりうる。

推奨3

解　説

皮膚単独病変は，本邦の小児を対象とした後方視的観察研究1）では，68％が無治療または局所療法で経過観察され，そのうち8％が再燃し，無治療経過観察の10％が多臓器型に移行した。皮膚単独病変の場合，無治療経過観察が基本方針であるが，乳児例では多臓器型へと進行することがあるため慎重な経過観察が必要である6）。

推奨4

解　説

多発骨型は，生命予後は良好であるが，30％以上が再燃し，再燃例では高率に整形外科的障害や尿崩症，難聴などの不可逆的障害を伴う。海外の介入試験DAL-HX 2）では，多臓器型と同じエトポシドにビンブラスチン／プレドニゾロンを併用した強力な寛解導入レジメンを用いた12 カ月間の治療が行われた。再燃率18％，死亡率0％，尿崩症発症率3％（観察期間中央値8.7 年）であった。手術単独またはステロイド単剤の治療によるhistorical control の再燃率は50〜80％であったことより，この群に対する多剤併用化学療法の有効性が示された。本邦の介入試験JLSG-96 4）では，ビンクリスチン／シタラビン／プレドニゾロンによる寛解導入レジメンを用いた30 週間の治療が行われた。再燃率は24％，死亡率は0％，尿崩症発症率0％（観察期間7.8 年）であった。これらのことより，再燃率の低下および不可逆的障害を防ぐことを目的としてビンカアルカロイドとステロイドによる6〜12 カ月間の全身化学療法が推奨される。

文　献

1）

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• アルゴリズム

背　景

リスク臓器浸潤を伴う群の生命予後は不良である1）。40〜50％が再燃し，再燃例では，尿崩症をはじめとするさまざまな不可逆的障害を伴う率が2 倍以上高い2）。これらのことから，リスク臓器浸潤を伴う群の生存率の向上，および，再燃および晩期合併症発症率の低下が治療の目標となる。

海外での前方視的介入試験として，1983 年からのDAL-HX83/90 3），1991 年からのLCH-I 4），1996 年からのLCH-II 5），2001 年からのLCH-III 6）がある。本邦での前方視的介入試験として，1996 年からのJLSG-96 7）がある。これらの研究から，リスク臓器浸潤がなければ2 歳未満の乳幼児であっても予後は良好であること，治療開始6 週での治療反応（初期治療反応）が重要な予後因子であることが示された。

推奨1

解　説

LCH-I で，ビンブラスチンまたはエトポシドのランダム化比較試験が行われた。再燃率・死亡率ともに差はなかった（3 年時点でそれぞれ，61％ vs 55％，24％ vs 17％）4）。LCH-II で，リスク臓器浸潤陽性または2 歳未満の例に対し，ビンブラスチンまたはビンブラスチン/エトポシドのランダム化比較試験が行われた。再燃率・死亡率ともに差はなかった（3 年時点でそれぞれ，46％ vs 46％，26％ vs 21％）5）。これらのことより，エトポシドは二次性白血病のリスクがあることも合わせ，ファーストライン治療でのエトポシドの使用は推奨されない。海外，本邦で行われた介入試験はいずれも，ビンカアルカロイドとプレドニゾロンを基本骨格としている。LCH-III では，リスク臓器浸潤陰性例で，治療期間は6 カ月と12 カ月のランダム化比較試験が行われた。治療期間12 カ月群は，6 カ月群に比べ再燃率は有意に低く（37％ vs 54％），6 カ月間の治療であったLCH-I とLCH-II と比べても再燃率は低かった（それぞれ52％，48％）6）。リスク臓器浸潤陽性例でも，治療期間12 カ月のLCH-III では，6 カ月のLCH-I とLCH-II に比べ，再燃率は有意に低かった（26％ vs 45％，40％）6）。以上から，ビンカアルカロイドとステロイドを基本とした12 カ月間の全身化学療法が推奨される。

推奨2

解　説

LCH-III では，リスク臓器浸潤陽性例の死亡率がLCH-I やLCH-II に比べ低下した（17％ vs 36％，30％）。その要因として，ビンブラスチン／プレドニゾロンによる寛解導入療法に対し初期治療反応が不良な例は，2 回目の寛解導入療法を行い治療強化したことによる可能性が考えられた6）。JLSG-96 では，初期治療反応が不良な例は，ドキソルビシン／シクロホスファミド／ビンクリスチン／プレドニゾロンによる強力な治療に変更した7）。その結果，リスク臓器浸潤陽性例の死亡率は7％と海外の介入試験と比較し良好であった。これらのことより，リスク臓器浸潤陽性で初期治療反応が不良な例に対する治療の強化は，死亡率の低下が期待でき，推奨される。

文　献

1）

Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al. Langerhans cell histiocytosis（LCH） : guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 2013 ; 60 : 175-84.

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• CQ一覧

• アルゴリズム

背　景

がん薬物療法中は好中球数の多寡にかかわらず免疫抑制状態にあるため，感染の頻度と重篤化に応じたリスク別感染予防が必要である。リスク因子は好中球数，粘膜および皮膚の創傷，留置カテーテルの有無，治療強度，原疾患の進行度，移植の有無などの他に，個人的要因（服薬コンプライアンス），衛生習慣，環境も考慮しなければならない。

細菌感染の多くは消化管内の病原菌に由来するため，過去には消化管から吸収されない非吸収性抗菌薬（アミノグリコシド，ポリミキシン，バンコマイシンなど）の組み合わせが使用された。しかしながら，比較試験では一貫してスルファメトキサゾール・トリメトプリム（ST 合剤）や高リスク群に対するキノロン薬などの経口抗菌薬の有用性が報告されている。

真菌感染症は診断，治療とも困難で，予防投与が適切であるが，アスペルギルス感染は施設環境により発症頻度が異なることが多いため施設に応じた対応が必要である。

また， 顆粒球コロニー刺激因子製剤（granulocyte colony-stimulating factor：G-CSF）を好中球減少時^＊の患者にルーチンに使用することは推奨されないが，高リスクの患者に対する予防投与は適切である。

本項では感染予防の薬物療法についてすでに公表されているガイドライン等に即して述べる。

^＊好中球減少の定義：末梢血好中球絶対数（absolute neutrophil count：ANC）が500/μL 未満の場合，またはANC が1,000/μL 未満で今後48 時間以内に500/μL 未満になることが予測される場合を好中球減少と定義する。重度好中球減少は，このうちANC が100/μL 以下の場合か，または好中球減少期間が7 日間を超えるような場合であり，より感染リスクが高いと考えられる。

推奨1

解　説

ST 合剤はがん薬物療法中の好中球減少患者および好中球数が正常の患者に対しても，ニューモシスチス感染の予防に対して高い有効性を示す1）。好中球減少の有無に関わらずリスクが高い疾患・病態は，白血病，リンパ腫，組織球症，造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）後である1）。がん薬物療法後の好中球減少期間が2 週間以上の場合には，ST 合剤の予防投与群ではプラセボ対照群に比較して，感染症発症頻度が有意に減少する。ST 合剤は週3 日以上，全治療期間を通じて継続することが望ましい1, 2）。一方，ST 合剤の副作用はスルファメトキサゾールによる骨髄抑制（症例による），耐性菌の出現，口腔カンジダ症の出現である。また，ST 合剤の抗菌スペクトラムは緑膿菌をカバーしていない。ST 合剤による副作用出現時にはペンタミジンエアロゾル（1 回/月）吸入で代用できる3）。治療目的の場合はST 合剤の治療量を内服または静脈内投与，あるいはペンタミジンの治療量を静脈内投与または吸入する。

推奨2

解　説

成人を中心に経口キノロン薬の予防投与が行われているが4, 5），小児においても急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia：ALL）および急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia：AML）の寛解導入療法時およびSCT 時など血流感染および感染死のリスクが高い場合には，経口キノロン薬（シプロフロキサシン）を予防投与することにより，グラム陽性菌およびグラム陰性菌の血流感染の頻度と感染死亡の頻度を減少させる6）。しかし，本邦では予防投与の保険適用はなく，幼小児における長期的な副作用については不明である。

推奨3

解　説

近年，真菌感染症の頻度は増加しており，フルコナゾール（FLCZ），イトラコナゾール（ITCZ），ミカファンギン（MCFG），ボリコナゾール（VRCZ，予防の適応なし），カスポファンギン（CPFG，予防の適応なし）の予防投与が勧められている。好中球減少を伴う成人がん患者におけるランダム化比較試験では，FLCZ の予防投与は表在性および深在性真菌症の頻度と死亡率を減少させる7-9）。しかし，FLCZ はC.krusei，C.glabrata および糸状菌に対して抗菌作用を示さないので，その効果は限られている。

また，ITCZ 内用液の予防投与はカンジダの全身感染症と感染による死亡率を減少させ10），MCFG はSCT 時の深在性真菌症の予防に有効である11）。

同種SCT などの高リスク群に対する侵襲性カンジダ症の予防にはVRCZ，MCFG，CPFG が優れているが，コストの問題がある。また，侵襲性アスペルギルス症の予防にはITCZ，VRCZ が優れている。移植時の予防投与期間は免疫抑制剤の中止までとする意見もあるが検証はされておらず，合併症の有無など症例により異なる。

推奨4

解　説

G-CSF の予防投与はFN の発症頻度が20％以上に認められる強力ながん薬物療法においては適応があるとされている。FN の頻度が低い場合であっても個々の要因により感染症発症のリスクが高い場合（performans status：PS の低下，FN の既往，放射線治療との併用，開放性創傷や活動性感染症の存在など）にはG-CSF を予防的に使用することは推奨される。無熱性好中球減少症に対するルーチンの使用は推奨されない。

また，前回のがん薬物療法後にG-CSF を使用していない状況で，好中球減少に伴う合併症を発症した患者など，がん薬物療法の減量や期間の延長が好ましくない患者に限り予防投与が考慮される。G-CSF はがん薬物療法終了後24〜72 時間以内に開始し，好中球数が2,000〜3,000/μL 以上に回復するまで継続する。

小児におけるメタアナリシスではG-CSF の予防投与はFN および感染症の発症頻度，アムホテリシンB の使用率を有意に低下させ，入院期間を短縮したが，感染症に起因する死亡率の改善は認められなかった12）。

G-CSF に関する有害事象にはいくつかの報告がある。特に小児ALL 患者では治療関連性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome：MDS）の発症リスクが増加することが報告されており，放射線照射，トポイソメラーゼⅡ阻害薬，アルキル化薬との併用に対して注意を喚起している13）。

また，G-CSF は小児および若年成人標準リスクAML の一部のサブグループにおいて再発リスクを高める14）。

参考にした二次資料

①

Koh AY, Pizzo PA. Infectious complications in Pediatric Cancer Patients. Principles and Practice of Pediatric Oncology, 6th ed, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, p1269, 2010.

②

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④

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⑤

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⑥

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⑦

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文　献

1）

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2）

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• CQ一覧

• アルゴリズム

背　景

白血病をはじめとした悪性疾患に対する化学療法あるいは造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）における好中球減少時に発症する感染症は，しばしば急速に重症化し，死に至る危険性も高い。しかし，感染部位や原因微生物を同定できることは少なく，従来は敗血症疑いや不明熱として扱われてきた。一方，発熱後直ちに広域抗菌薬を投与すると症状が改善し，死亡率が低下することが経験的に知られている。そのことから， このような好中球減少時の発熱性疾患を「発熱性好中球減少症（febrile neutropenia：FN）」とする概念が提唱された。FN の診療における重要な点は，oncologic emergency であるとの認識のもと，直ちに患児の状態の把握と発熱の原因検索を行うとともに，経験的な感染症治療を開始することである。本CQ では，FN の初期対応および細菌感染症を想定した抗菌薬治療について述べる。深在性真菌症やウイルス感染症に関しては，CQ3〜5 を参照されたい。

◆小児における発熱性好中球減少症（FN）とは

本ガイドラインでは，末梢血好中球絶対数（absolute neutrophil count：ANC）が500/μL 未満または今後48 時間以内に500/μL 未満に減少することが予想される状態で，かつ腋窩温測定値で38.0℃以上に発熱した状態と定義する。

なお，本ガイドラインにおけるFN の定義は，小児血液疾患患児が発熱した場合に経験的治療を開始すべきかを選別するための一般的基準である。したがって，絶対的に厳守すべき規則ではない。定義を満たしていなくても，個々の患児の状態や背景を考慮して経験的抗菌薬治療を行うことは許容される。

解　説

FN の初期評価項目として，下記の項目を推奨する。

• 身体所見
• 血小板数を含む全血球計算および白血球分画
• 凝固・線溶検査
• 腎機能検査，肝機能検査，電解質を含む血液生化学検査
• 抗菌薬開始前の血液培養検査（できる限り異なる部位から2 セット採取）：中心静脈カテーテルが留置されている場合には，カテーテルの各内腔と末梢静脈穿刺からそれぞれ検体を同時に採取する
• 感染が疑われる症状・徴候を示す身体部位からの培養検査（尿，便，喀痰，髄液など）
• 呼吸器症状や徴候を伴い感染が疑われる場合には胸部単純X 線撮影（好中球減少患者では，X 線撮影で浸潤影を呈さないことがあることに注意を要する）。必要に応じてCT 検査を追加すべきである。

炎症マーカーであるCRP やプロカルシトニン（procalcitonin：PCT）は細菌や真菌感染症の代替的指標として有用である1）。しかし，感染症例でも発熱初期にはCRP やPCT が陽性とならないことがあり2），PCT は菌種によって差がみられ，コアグラーゼ陰性ブドウ球菌の菌血症などでは上昇しないこともある1）ので注意すべきである。CRP あるいはPCT が陰性でも抗菌薬治療が不要であるとする判断根拠とはしない。

推奨2

解　説

小児FN の経験的治療としては，原則として入院にて経静脈的に抗菌薬の投与を行う。可能性のある感染症を抗菌薬で広くカバーすることが重要であるが，広範囲の細菌をすべてカバーすることはできない。むしろ，FN の経験的抗菌薬治療の目標としては，最も可能性が高く，重篤な合併症や生命を脅かす感染症を引き起こしやすい病原体をカバーすることである。FN 患者の血液培養分離菌としては，従来は緑膿菌を代表とするブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌群およびエンテロバクター属や大腸菌などの腸内細菌科のグラム陰性桿菌の頻度が高かった。1980 年代以降はグラム陽性球菌の頻度がより高くなってきている3, 4）。グラム陽性球菌では，コアグラーゼ陰性ブドウ球菌，黄色ブドウ球菌，ビリダンス群レンサ球菌，腸球菌が分離菌の上位を占める4）。しかし，死亡率の高さは緑膿菌などのグラム陰性桿菌による菌血症の方がはるかに高い5）ため，現在でもFN では緑膿菌に対する抗菌活性が高い抗菌薬を選択することが初期の経験的抗菌薬治療において重要であることに変わりはない。

従来，FN の経験的治療としてβ-ラクタム系薬とアミノグリコシド系薬との併用5）が広く行われてきた。近年の広域抗菌スペクトラムを有するβ-ラクタム系薬は単剤でも併用療法と同等の効果を有し6, 7），併用ではアミノグリコシド系薬による腎毒性が問題となることから，β-ラクタム系薬単剤が推奨される。また，経験的治療として抗MRSA 薬を初期から併用する根拠は乏しく8），推奨されない。初期治療に用いられる抗菌薬はタゾバクタム・ピペラシリン（TAZ/PIPC）9, 10），セフタジジム（CAZ），セフォゾプラン（CZOP）10, 11），セフピロム（CPR）などである。なお，セフェピム（CFPM）は成人ではエビデンスがあり推奨されているが，本邦では小児への使用は未承認である。重症な臨床症状を伴う場合には，カルバペネム系薬のメロペネム（MEPM）12），ドリペネム（DRPM），パニペネム・ベタミプロン（PAPM/BP），イミペネム・シラスタチン（IPM/CS）を考慮してもよい。また，各種抗菌薬の感受性には施設間格差があるので，当該施設での臨床分離菌の感受性（antibiogram，抗菌薬感性率一覧表）も参考にするとよい。

感染巣を伴う場合は，感染部位に好発する微生物を考慮して抗菌薬を選択する。たとえば，カテーテル関連感染症や皮膚・軟部組織感染症などで多剤耐性グラム陽性球菌感染が強く疑われる状況であれば，バンコマイシン（VCM），テイコプラニン（TEIC）またはリネゾリド（LZD）の併用を考慮する。

経験的抗菌薬治療を開始後2〜4 日間経過

臨床的あるいは微生物学的に感染症が特定された場合は，その感染部位と分離された細菌の感受性に応じた適切な抗菌薬を用いて治療を行うべきである。治療期間は，特定された感染症に応じて決定するが，好中球減少から回復（ANC が500/μL 以上）するまでは適切な抗菌薬を継続することが好ましい。

明確な原因が特定されずに，経験的抗菌薬治療にもかかわらず3 日以上発熱が持続する場合には，新たな血液培養および臨床症状に基づく検査を含め，感染症の原因探索を行う。好中球数が回復するまでは抗菌薬治療を継続する。高リスク群においては，薬剤耐性菌や嫌気性菌をカバーできるように抗菌活性の範囲を拡大すべきである。すなわち，初期に用いた抗菌薬からカルバペネム系薬への変更あるいはアミノグリコシド系薬の併用13）などを考慮する。

推奨3

解　説

連日，問診や診察を行い，血液培養を適宜反復施行し，感染が疑われる部位の培養を行う。広域抗菌薬を4〜7 日間投与しても発熱が持続あるいは再発熱し，好中球数に回復傾向がみられない場合には，深在性真菌症の可能性も考慮すべきである14）。アスペルギルス症の鑑別として肺や副鼻腔の単純CT 15）を行う。好中球減少時には，胸部単純X 線撮影では浸潤影を呈さないことがあることに注意すべきである。また，カンジダ属などによる肝脾膿瘍の鑑別として腹部のMRI か造影CT あるいは超音波検査16）を考慮する。さらに，（1 → 3）-β-D-グルカンやガラクトマンナン抗原などの真菌感染症の血清マーカー検査も施行する。高リスク群であれば，経験的抗真菌薬治療も開始することを推奨する。一方，好中球減少期間が7 日間以内と予測される低リスク群では，経験的抗真菌薬治療を推奨しない。なお，抗真菌薬治療の詳細はCQ4 を参照。

病原体が確定している場合には，それに合わせて治療を変更する。ただし，感染徴候の悪化がみられる場合には，再度原因検索を行い，抗菌薬のスペクトラムおよび用量の再検討，経験的な抗真菌薬の追加などを考慮する。

参考にした二次資料

①

Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer : 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011 ; 52 : e56-93.

②

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③

日本臨床腫瘍学会編：発熱性好中球減少症（FN）診療ガイドライン．南江堂，東京，2012.

④

福島啓太郎，小林良二，森雅亮，他．小児領域．深在性真菌症のガイドライン作成委員会編．深在性真菌症の診断・治療ガイドライン2014，pp182-97，協和企画，東京，2014．

文　献

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• CQ一覧

• アルゴリズム

背　景

がん薬物療法中など好中球減少状態では，通常細菌感染症が先行するので，発熱性好中球減少症（febrile neutropenia：FN）の際には抗菌薬が先行して使用されるのが一般的である。したがって，多くの場合，抗菌薬不応性発熱という状況をもって，深在性真菌症の診断がスタートすることになる。

深在性真菌症の原因の多くは，内在性真菌であるカンジダ属と外来性真菌であるアスペルギルス属とで占められており，この2 大原因真菌を想定して診断を進めていくことになる。菌種の特定まで行うことは難しい場合も多いが，カンジダ症ではフルコナゾール耐性率の高いnon-albicans Candida の比率が高まっていること，アスペルギルス症でもA.terreus ではA.fumigatus のほとんどに有効なアムホテリシン耐性率が高いこと，画像所見などからはアスペルギルス症との鑑別が困難なムーコル症にはボリコナゾールが無効であることなどを踏まえ，細菌感染症などと同様，真菌の分離・同定・感受性確認を目指すべきであることは言うまでもない1-3）。

なお，近年ニューモシスチスも真菌に分類されることになったが，診断・治療とも全く異なるものであり，本CQ の対象とはしない。治療の概略はCQ1 参照。

解　説

主なリスクファクターを表1 に示す。

小児においても成人と同様にEORTC（European Organization for Research and Treatment of Cancer）の診断基準にしたがって診断を進めていくことになる。リスクファクターを一つ以上有する患者において，広域抗菌薬を使用しても発熱が 4〜7 日以上持続あるいは再燃し，他に発熱の原因が特定できない場合を真菌感染症可能性例（possible）と称する。カンジダ症あるいはアスペルギルス症を疑わせる画像所見・臨床所見があればそれぞれの，なければ原因真菌不明の可能性例となる。さらに後述の菌学的所見が加わればそれぞれの推定診断例（probable），病変部位の典型的な病理像あるいは無菌的部位からの真菌の検出があり，コンタミネーションが否定されれば確定診断例（proven）ということになる（表2）。

実際には抗菌薬不応性発熱の際には血液培養の再提出とともに，発熱以外の身体所見のチェックを行う。疑うべき真菌属・種を想定した菌学的検査，無症状部位も含めた画像検査を進めながら，局所症状（中枢神経系症状，疼痛・腫脹，呼吸器症状など）および画像診断の陽性所見があれば，当該部位の培養・生検などを考慮する。カンジダ症の可能性がある場合は，眼症状の有無にかかわらず眼科による診察が行なわれるべきである。

EORTC 診断基準において possible をprobable に上げるのに採用されている菌学的検査は，β-D グルカン（β-DG）とアスペルギルス症における非無菌的検体からの検出およびガラクトマンナン抗原（Galactomannan：GM）のみである。内在性真菌であるカンジダの非無菌的検体からの検出はコロナイゼーションとの区別が困難であり，診断的意義は低い。一方，明らかな侵襲性アスペルギルス症においてもアスペルギルスが血液培養で証明されることはまれであり，陽性の場合はむしろコンタミネーションと考えるべきであるとする報告もある4）。PCR 法などを用いた遺伝子検査は感度の点でβ-DG や GM に劣り，検出された真菌の同定に用いられているというのが現状である。

局所の生検など侵襲を伴う検査は，患児に負担を強いるものであり，血小板減少など出血のリスクが高い時期であることも想定され，不利益を生ずる可能性がある。その侵襲の強さ，得られる結果の有用性，患児の全身状態などを検討した上で行うかどうか判断する必要がある。β-DG やGM は検査の侵襲性は低いが，β-DG では血液製剤，透析膜やガーゼの使用，β-DG を含む薬品・食品の摂取など，GM ではビフィドバクテリウムの腸管内定着などで偽陽性を示す可能性があり，注意を要する5, 6）。またこれらの物質は真菌細胞の構成要素であるため，その発育が抑えられる状況（抗真菌薬使用中など）では，本来陽性となるべき真菌の存在下でも偽陰性を示す可能性があることを念頭に置く必要がある。

参考にした二次資料

①

De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group （EORTC/MSG） Consensus Group : Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group（EORTC/MSG） Consensus Group. Clin Infect Dis 2008 ; 46 : 1813-21.

②

日本医真菌学会，侵襲性カンジダ症の診療ガイドライン作成委員会編．侵襲性カンジダ症の診断・治療ガイドライン2013．日本医真菌学会，2013．

③

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④

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Groll AH, Castagnola E, Cesaro S, et al. Fourth European Conference on Infections in Leukaemia; Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood Marrow Transplantation（EBMT-IDWP） ; Infectious Diseases Group of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer （EORTC-IDG） ; International Immunocompromised Host Society （ICHS）; European Leukaemia Net（ELN） : Fourth European Conference on Infections in Leukaemia（ECIL-4） : guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation. Cancer Oncol 2014 ; 15 : e327-40.

文　献

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Lamoth F, Cruciani M, Mengoli C, et al. Third European Conference on Infections in Leukemia （ECIL-3） : β-Glucan antigenemia assay for the diagnosis of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies : a systematic review and meta-analysis of cohort studies from the Third European Conference on Infections in Leukemia （ECIL-3）. Clin Infect Dis 2012 ; 54 : 633-43.

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• CQ一覧

• アルゴリズム

背　景

EORTC（European Organization for Research and Treatment of Cancer）の診断基準における確定診断例（proven），推定診断例（probable），可能性例（possible）のいずれに該当するのかを判断し，治療薬の選択を行う。

なお，本邦で小児深在性真菌症に対して使用される主な抗真菌薬として，キャンディン系であるミカファンギン（MCFG），カスポファンギン（CPFG），ポリエンマクロライド系のアムホテリシンB-リポソーム製剤（L-AMB），トリアゾール系のボリコナゾール（VRCZ），イトラコナゾール（ITCZ），フルコナゾール（FLCZ）およびそのプロドラッグであるホス・フルコナゾール（本CQ においてはFLCZ の略号に本剤も含める）が挙げられる。用法・用量については二次資料③を参照いただきたい。

推奨1

解　説

抗菌薬不応性発熱で好中球減少が数日以内に回復する状況でない場合は，真菌感染症の可能性例と判断される。この場合の治療は，原因真菌未確定，状況によっては真菌感染症かどうかも不明なまま開始，あるいは予防投薬からの薬剤変更が行われるため，経験的治療と呼ばれる1）。宿主因子，臨床症状，先行抗真菌薬使用状況を参考に，菌学的検査，画像診断に陽性所見があればそれも考慮して治療薬を選択する。

カンジダ症の可能性が高いと考えられる場合はMCFG，CPFG，FLCZ，VRCZ，L-AMB，ITCZ より選択する。アスペルギルス症の可能性が高い場合は L-AMB，VRCZ，MCFG，CPFG，ITCZ が使用される。アスペルギルス症様の画像所見陽性でβ-DG，GM ともに陰性の場合など，ムーコル症の可能性が否定できない場合にはL-AMB でスタートすべきであろう。抗菌薬不応性発熱のみの場合は，カンジダ症可能性例に準ずるが，FLCZ の選択はアスペルギルス症の可能性が考えにくく，かつトリアゾール系の投薬が行われていない場合に限られる。

すでに使用されている抗真菌薬を変更する場合には系統（すなわち作用機序）の異なる薬剤を選択すべきである。合併している好中球減少に対して顆粒球コロニー刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor：G-CSF）の使用も考慮される。なお，VRCZ の薬物代謝には年齢や遺伝子多型による個人差がみられるため，血中濃度のモニタリングが重要である2, 3）。

経験的治療を行う場合の不利益として，各抗真菌薬の副作用の他，無効菌種や無効部位における感染症（いわゆるブレークスルー感染症）誘発の可能性が挙げられる4-6）。また耐性細菌，ウイルス感染，腫瘍熱など，真菌感染症以外の原因にも考慮が必要であり，経験的治療において実際に抗真菌薬の恩恵を受ける割合は10％未満であるとする報告もある7）。抗菌薬不応性発熱をもって抗真菌薬治療を開始する経験的治療に対し，菌学的検査や画像所見に重点をおいて抗真菌薬治療開始を決定する先制攻撃的治療という考え方があり，そのほうが過剰（不要）な抗真菌薬投与を削減できる可能性がある8）。しかし，特に小児においてその評価は定まっておらず，今後の検討が待たれる。

推奨2

解　説

侵襲性カンジダ症には第一選択としてMCFG，CPFG，L-AMB が推奨される9）。最近使用されていない場合にはFLCZ，VRCZ，ITCZ などのトリアゾール系の使用も考慮される。最近はnon-albicans Candida の比率が高まっており，特にC.krusei，C.glabrata はFLCZ，ITCZ に抵抗性を示す場合が多いこと，C.parapsilosis ではキャンディン系に対するMIC が高い傾向があることを念頭に置く必要がある10, 11）。

侵襲性アスペルギルス症に対してはVRCZ，L-AMB が第一選択として推奨され，代替薬として CPFG，MCFG，ITCZ が挙げられている12-14）。病変が限局しており，全身状態などが可能な状況であれば手術による摘出も考慮される14）。

抗真菌薬併用療法の有用性を示すエビデンスの高い報告はまだ存在しない。単剤治療で改善しない場合には，真菌感染症以外の可能性を踏まえつつ，作用機序の異なる薬剤を組み合わせた併用療法（VRCZ ＋キャンディン系，L-AMB＋キャンディン系など）が考慮される15, 16）。

標的治療を行う場合の不利益として，診断確度を上げるための諸検査に侵襲を伴う可能性があることの他，経験的治療と同様，各抗真菌薬の副作用，無効菌種や無効部位における感染症（いわゆるブレークスルー感染症）誘発の可能性が挙げられる4-6）。

参考にした二次資料

①

De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group （EORTC/MSG） Consensus Group : Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group（EORTC/MSG） Consensus Group. Clin Infect Dis 2008 ; 46 : 1813-21.

②

日本医真菌学会，侵襲性カンジダ症の診療ガイドライン作成委員会編．侵襲性カンジダ症の診断・治療ガイドライン2013．日本医真菌学会，2013．

③

深在性真菌症のガイドライン作成委員会編．深在性真菌症の診断･治療ガイドライン 2014．協和企画，2014．

④

Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Infectious Diseases Society of America : Clinical practice guidelines for the management of candidiasis : 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009 ; 48 : 503-35.

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Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Infectious Diseases Society of America : Treatment of aspergillosis : clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008 ; 46 : 327-60.

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Maschmeyer G, Beinert T, Buchheidt D, et al. Diagnosis and antimicrobial therapy of lung infiltrates in febrile neutropenic patients : Guidelines of the infectious diseases working party of the German Society of Haematology and Oncology. Eur J Cancer 2009 ; 45 : 2462-72.

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Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer : 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2011 ; 52 : e56-93.

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文　献

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Walsh TJ, Karlsson MO, Driscoll T, et al. Pharmacokinetics and safety of intravenous voriconazole in children after single- or multiple-dose administration. Antimicrob Agents Chemother 2004 ; 48 : 2166-72.

3）

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• CQ一覧

• アルゴリズム

背　景

小児悪性腫瘍患者は，基礎疾患および集中的な化学療法によって二次性免疫不全の状態であり，ウイルス感染に対する細胞性免疫能，液性免疫能の反応の低下を来している。化学療法中のウイルス感染症は，多くがこのような二次性免疫不全を背景にした潜在するウイルスの再活性化であるが，一部では医療関係者や面会者からのウイルスの伝播による院内感染もみられる。通常，健康人であれば，軽症あるいは無症状で経過するウイルス感染が，非定形な経過をとる場合や重症化することも少なくなく，それが適切な診断・治療の遅れにつながることもある。

化学療法中に問題となるウイルス感染として，単純ヘルペスウイルス（herpes simplex virus：HSV）感染症，水痘・帯状疱疹ウイルス（varicella-zoster virus：VZV）感染症，サイトメガロウイルス（cytomegalovirus：CMV）感染症，さらに気道ウイルス感染症が挙げられる。

推奨1

解　説

悪性腫瘍治療中のHSV 感染症は，一部には初感染のケースもあるが，多くは化学療法中の二次性免疫不全状態に伴う再活性化で発症する。造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）後の患者では重症の歯肉口内炎，さらに肺炎，肝炎，脳炎などの合併症を来すことが知られているが，急性白血病の寛解導入療法などの際にもHSV の再活性化はしばしば経験される1）。大部分は口腔内の粘膜病変であるが，まれにHSV による重篤な臓器障害を来した報告もある2）。

治療としてのアシクロビルの静注（5 mg/kg または250 mg/m² を8 時間毎に1 日3 回，7 日から10 日間投与）の有効性は確立しており3），さらに肺炎，髄膜脳炎などの臓器障害を合併している時はアシクロビルの倍量投与（10 mg/kg または500 mg/m² を8 時間毎14 日から21 日間投与）が推奨される。口腔粘膜病変が軽度の場合には，成人ではアシクロビル（200 mg〜400 mg を1 日5 回10 日間） またはバラシクロビル（500 mg を1 日2 回10 日間）の経口投与も考慮される。

推奨2

解　説

水痘に未罹患の患者が，化学療法中にVZV に曝露された時は，高率に重症化し，致命的になることが報告されている4）。また，免疫不全状態では非定形な経過（水痘疹の出現が少数またはない状態で，強い腹痛や背部痛で発症）をとる場合があることも報告され， 診断・治療開始の遅れにつながっている。急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia：ALL）の治療中に水痘を発症した症例を検討した報告では，寛解導入療法中以外でも，全身のステロイドの投与中または投与後3 週以内では重症化率が高かったことが述べられている4）。

一方，血清学的にVZV 抗体陽性の患者も，化学療法で細胞性免疫が低下した時には，VZV の再活性化，すなわち帯状疱疹をしばしば合併する。この場合も，強い免疫抑制状態下では，水疱が帯状疱疹の病変部だけでなく，全身に広がる播種性帯状疱疹を発症することがある5）。

VZV の初感染（水痘），帯状疱疹いずれの場合でも，初期治療としてアシクロビル（10 mg/kg または500 mg/m² の8 時間毎1 日3 回投与）が推奨され，投与期間は7 日以上で，かつすべての発疹が痂皮化した後2 日まで行う6, 7）。限局した帯状疱疹症例に対する経口のアシクロビルまたはバラシクロビルの投与については，成人では検討されているが，小児での報告は少ない。

水痘曝露後の予防法としては，欧米では水痘・帯状疱疹免疫グロブリン（varicellazoster immune globulin：VZIG）が推奨され，その有効性は確立しているが，本邦では入手は不可能であり，使用できない。

保険診療では認められていないが，VZV に曝露した後7 日目からアシクロビル40〜80 mg/kg/ 日の投与を7 日間以上行うことは，発症率の低下，重症化予防に有効であると言われている8, 9）。

水痘は，結核，麻疹と同様に空気感染で伝播する感染症であり，化学療法中の患者が水痘や播種性帯状疱疹を発症した時には慎重な対応が求められる。通常の個室管理では，ドアからあるいは同じ中央配管の空調を伝って感染が伝播する可能性がある。さらに，好中球減少患者やSCT 後の患者は，アスペルギルスなどの感染予防のためにHEPA フィルターを装着して室内を陽圧に維持するが，患者自身が水痘などを発症した時には，この病室環境では，水痘で汚染された空気がさらに病棟内に広がる恐れがある。このため，化学療法中の患者で水痘，播種性帯状疱疹が発生した時には，各施設の感染対策チーム（infection control team：ICT）と緊密な連絡を取り，感染の拡大を阻止する必要がある。

CDC ガイドラインでは，空気感染の予防としては，室内を陰圧にした空気感染隔離病室で管理することが推奨されている。このガイドラインでは，患者が免疫不全状態で，室内にHEPA フィルターを設置する必要がある場合には，患者個室に前室を設置し，空気の供給口を設けて前室を廊下側にも病室側にも陽圧にするか，逆に前室に排気口を設けて前室を廊下側にも病室側にも陰圧にして病室の空気が廊下に漏れないようにすることが推奨されている。

このような病室の設置が困難な場合には，ICT と連絡の上，免疫不全者など感染の高リスク患者から離れて空調の異なる区域の個室にHEPA フィルターを設置するなどの対応をして，患者の治療にあたる。

推奨3

解　説

同種SCT の患者では，造血回復後に定期的にCMV 抗原陽性多形核白血球の検出（CMV 抗原血症法）を行って再活性化をモニタリングする。陽性化すれば臨床症状を確認し，症状を認めればCMV 感染症と診断して早急にガンシクロビルの投与を開始する治療的投与が，また，臨床所見を認めなくてもCMV 抗原が一定基準以上になればガンシクロビルを投与するpreemptive therapy（早期治療）が行われる。

小児造血器腫瘍の化学療法でもT-リンパ球の抑制によってCMV の再活性化が起こり10），腸炎や網膜炎，間質性肺炎を合併することはあるが，合併症発症の頻度は低く，定期的なウイルス抗原のモニタリングは推奨されない。

CMV 感染症を発症した時には，ガンシクロビルの静注の導入（5 mg/kg を12 時間毎に点滴静注）が推奨される11, 12）。導入量の投与期間について検討した報告は少ないが，通常3〜4 週間投与され，その後4 週間の維持療法（5 mg/kg を1 日1 回）を行うことが多い。間質性肺炎では，抗ウイルス薬治療に免疫グロブリンを併用することがしばしば行われるが，免疫グロブリンの有効性について明確なエビデンスは少ない。

推奨4

解　説

化学療法中の悪性腫瘍患者やSCT 患者は，インフルエンザに罹患すると下気道感染の合併率が高く，人工呼吸管理を要することも多い13）。重症化のリスクファクターとしては，末梢血リンパ球減少（300/μL 未満），化学療法中または終了後早期の患者，ステロイドの長期使用，インフルエンザ罹患後すぐに抗ウイルス薬が投与されていないことなどが挙げられる。多くの悪性腫瘍患者は上記のリスクを保有しているため，化学療法中の患者がインフルエンザ様症状を発症した場合には，確定例，疑い例に関わらず，ノイラミニダーゼ阻害薬（オセルタミビルまたはザナミビル，ラニナミビル，ペラミビルのいずれか）の投与を開始する。また，ウイルスに曝露した直後でインフルエンザをまだ発症していない時にも，オセルタミビル，ザナミビル，ラニナミビルについては予防投与が可能である。

悪性腫瘍患者に対する季節性の不活化インフルエンザワクチンの有効性については，健常人には劣るものの血清学的な有効性が示されている14）。望ましい接種時期としては，直近の化学療法終了から1 週間以上経過し，次の治療開始から2 週間以上前の時期，末梢血好中球およびリンパ球数が500/μL 以上の時である。さらに，悪性腫瘍患者では，ワクチンの有効性が健常人よりも劣るため，患者だけでなく，その家族，医療従事者もインフルエンザワクチンを接種すべきである。

推奨5

解　説

抗がん剤投与中の悪性腫瘍患者，SCT 患者がRS ウイルスに罹患すると，下気道感染症のリスクが増加し，死亡率の上昇することが知られている。特に，死亡のリスクファクターとしては，0.2×10³/μl 以下のリンパ球減少，SCT の生着前または同種SCT 後1 カ月以内の罹患などである15）。RS ウイルスに対する治療としては，ヨーロッパのガイドラインではリバビリンの吸入が推奨されているが，日本ではこの治療は認められていないため，一般の医療機関では不可能である。一方，化学療法中の悪性腫瘍患者，SCT 患者を含む免疫機能の低下した患者に対するパリビズマブの予防投与は，重症化予防の点で効果が認められている16）。2 歳以下で，RS ウイルスの流行シーズンでのパリビズマブの月1 回の筋注は保険適用となっており，考慮してよい予防方法である。

参考にした二次資料

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13）

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14）

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15）

Khanna N, Widmer AF, Decker M, et al. Respiratory syncytial virus infection in patients with hematological diseases : single-center study and review of the literature. Clin Infect Dis 2008 ; 46 : 402-12.

16）

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• アルゴリズム

背　景

赤血球輸血の目的は，末梢循環系へ十分な酸素を供給し，貧血による症状が出ない程度にヘモグロビン（Hb）値を維持することである。この目的を達成するために輸血に踏み切るHb 値（輸血トリガー値）や，維持すべきHb 値は患者の状態，医療の内容により異なり，必ずしも定まっていない。さらに小児期は年齢に応じた生理的変化を考慮し，安全かつ適正な輸血を行う必要がある。なお，日本では輸血用血液製剤の保存前白血球除去が行われているが，輸血後の移植片対宿主病（graft-versus-host disease：GVHD）防止のための放射線照射は必ず行う。

推奨1

解　説

2005 年に改定された血液製剤の使用指針（2012 年3 月一部改訂）では，Hb 7 g/dL が輸血を行うことのひとつの目安としている。赤血球輸血に対して同指針では未熟児の早期貧血に対する輸血の指針は示しているが，小児一般に対する指針は示していない。日本の小児輸血療法研究会はこの指針を支持している1）。また同指針は造血細胞移植（stem cell transplantation：SCT）後であっても輸血を行うHb 値の目安としてやはりHb 7 g/dL を維持するようにとしている。生後4 カ月以上の小児に対する赤血球輸血の米国血液銀行協会（Transfusion-Associated Circulatory Overload ：AABB）ガイドラインでは，貧血症状がありHb 7 g/dL 未満の時に輸血を実施するとしている。BCSH（British Committee for Standards in Haematology）の小児輸血ガイドラインでも，再生不良性貧血，悪性腫瘍，SCT 患者について同様の基準を示している。

化学療法時の赤血球輸血量についてのランダム化比較試験は見当たらないが，ヨーロッパ各国における小児がん患者に対する貧血の治療を比較したデータでは，輸血トリガーのHb 値はイギリスでは8 g/dL，スペインとフランスでは7 g/dL，ドイツでは6 g/dL，オランダ，イタリア，ベルギーでは施設により5.5〜8 g/dL であった2）。外傷，急性上部消化管出血，心臓手術など様々な疾患を対象とした（悪性疾患は含まない）赤血球輸血トリガー値に対するランダム化比較試験のメタアナリシスでは，厳しい基準と緩徐な基準を比較しても短期における死亡率に差はみられなかったとの報告がある3）。

輸血を行う基準はHb 値だけでなく，全身状態，症状の有無，貧血の進行度，疾患や病態，活動状況，合併症の有無などにより異なり，数値だけで一律に決めることは困難である。貧血による症状，心肺疾患などがある場合はトリガー値を上げる必要がある。悪性腫瘍治療の赤血球輸血必要性に，小児と成人で差異があるというエビデンスはないが，血液製剤の使用指針1）と同じく貧血の症状や心肺所見に十分注意をしながらHb7 g/dL を輸血実施の目安にすることを推奨する。

推奨2

解　説

慢性貧血で輸血後のHb 値を10 g/dL 以上にする必要はない。輸血量は循環血液量と輸血ヘモグロビン量（2 単位製剤のHb 量は約56 g）から計算する。10 mL/kg の赤血球濃厚液を2〜6 時間かけて輸血すると，Hb 3 g/dL の上昇が予想される。高度の貧血の場合は，循環血漿量の増加や心負担を考慮して，利尿剤の併用や1 回輸血量を減量し，数日かけて補正をはかる。一度に大量の輸血をすることは危険である（輸血関連循環過剰負荷，transfusion-associated circulatory overload：TACO）。赤血球液は開封後6 時間以内に投与終了する。6 時間以上かけて輸血する場合は，無菌的に輸血バックに分割を行い，1 バッグは6 時間以内に投与終了する。

参考にした二次資料

①

厚生労働省医薬食品局血液対策課．血液製剤の使用指針（改定版，平成24 年3 月一部改正）
http://www.mhlw.go.jp/new-info/kobetu/iyaku/kenketsugo/dl/tekisei-02.pdf

②

Roseff SD. Blood components. Pediatric transfusion : A Physician’s Handbook, 3rd ed, American Association of Blood Banks, 2009.

③

Gibson BE, Todd A, Roberts I, et al. British Commitee for Standards in Haematology Transfusion Task Force : Writing group : Transfusion guidelines for neonates and older children. Br J Haematol 2004 ; 124 : 433-53.

文　献

1）

堀越泰雄，白幡 聡，長田広司，他．小児血液腫瘍性疾患に対する輸血療法．日小血会誌 2008 ; 22：104-18.

2）

Michon J. Incidence of anemia in pediatric cancer patients in Europe : results of a large, international survey. Med Pediatr Oncol 2002 ; 39 : 448-50.

3）

Carson JL, Hill S, Carless P, et al. Transfusion triggers : a systematic review of the literature. Transfus Med Rev 2002 ; 16 : 187-99.

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背　景

血小板輸血は，血小板成分を補充することにより止血をはかり，あるいは出血を防止することが目的である。血小板輸血にあたっては，血小板数は目安ではあるが，すべての症例に合致するものではなく，状況に応じた対応が必要である。なお，日本では輸血用血液製剤の保存前白血球除去が行われているが，輸血後の移植片対宿主病（graftversus-host disease：GVHD）防止のための放射線照射は必ず行う。

推奨1

解　説

急性白血病・悪性リンパ腫などの寛解導入療法においては，急速に血小板数が低下してくるので，定期的に血小板数を測定し，血小板数が1〜2 万/μL 未満に低下してきた場合に，血小板数1〜2 万/μL を維持するよう計画的に輸血を行う。全身状態が安定していれば，血小板数5,000/μL 以下になっても出血はしないとされている。急性白血病の寛解導入療法時や，白血病以外の悪性腫瘍の治療時には様々な合併症により血小板減少が急激に現れることがある。したがって現在は，治療中の血小板輸血は通常予防的投与が行われている。

1990 年代の後半に主に成人を対象として行われたトリガー値を1 万/μL にするか2 万/μL にするかという前方視的ランダム化比較試験では，発熱や出血がなければ，WHO 分類のgrade 3 以上の出血の頻度に差がないことや，1 万/μL の方が血小板輸血の回数が少なく，輸血単位数が少ないことが示された1-3）。他にも発熱や出血がなければ，トリガー値は5,000/μL でよいという報告もある4）。本邦では，1999 年に発表された血液製剤の使用指針において急性白血病の寛解導入に関わる予防的血小板輸血の血小板輸血トリガー値は2 万/μL とされたが，2005 年の改定では血小板数1〜2 万/μL 以上に維持するようにとされている。急性白血病の寛解導入時の血小板輸血のトリガー値に関しては，最近本邦からは1994〜1999 年までの入院患者と2000〜2006 年までの入院患者の比較検討の結果より，血小板数1〜2 万/μL を支持する報告も出されている5）。小児輸血療法研究会では， 急性白血病， 固形腫瘍， 造血細胞移植（stem celltransplantation：SCT）時の血小板減少に対する血小板の輸血トリガーは全身状態良好な場合は1 万/μL を推奨している6）。しかし，小児，とくに5 歳以下では，成人や年長児に比べ出血の頻度が高いことが報告されており7），この点も考慮する必要がある。

髄液検査時の血小板減少状態は危険である。BCSH（British Committee for Standards in Haematology）は血小板数5 万/μL 以上，米国臨床腫瘍学会（American society of Clinical Oncology：ASCO）は2 万/μL 以上を推奨している。小児の場合，原則として5 万/μL 以上が望ましい。一方，骨髄検査では局所の圧迫が大切で血小板数は少なくても施行可能とされている。中心静脈カテーテルの挿入時には血小板数5 万/μL以上とすることが望ましい8）。

推奨2

解　説

計算式の係数2/3 は，脾機能，感染症，同種抗体などにより変化する。患者の状態により輸血量を加減する。輸血後の血小板増加が予想を大きく下回る際は，輸血直後の血小板数を検査してCCI（corrected count increments）を計算し，同種抗血小板抗体の関与について評価する。

CCI（/μL）＝輸血血小板増加数（/μL）×体表面積（m³）／輸血血小板数（×10¹¹）合併症のない場合には，血小板輸血約1 時間後のCCI は，少なくとも7,500/μL 以上である。また，24 時間後のCCI は通常≧4,500/μL である。

通常，10 単位の血小板濃厚液は2×10¹¹ 個以上の血小板を含有する。小児の循環血液量は80 mL/kg として計算する。1 回投与量は，原則として上記計算式によるが，おおよそ0.3 単位/kg，あるいは体表面積1 m² あたり10 単位と考えてよい。製剤の入手しやすさの関係もあり，通常は5 単位または10 単位製剤が使用される。体重25 kg 以下の小児に10 単位製剤を輸血する場合には用量負荷，低カルシウム血症に考慮し投与量，投与スピードを適正化する。

参考にした二次資料

①

厚生労働省医薬食品局血液対策課．血液製剤の使用指針（改定版，平成24 年3 月一部改正）
http://www.mhlw.go.jp/new-info/kobetu/iyaku/kenketsugo/dl/tekisei-02.pdf

②

British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force. Guidelines for the use of platelet transfusions. Br J Haematol 2003 ; 122 : 10-23.

③

Shiffer CA, Anderson KC, Bennet CL, et al. Platelet transfusion for patients with cancer : clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 1519-38.

文　献

1）

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2）

Wandt H, Frank M, Ehninger G, et al. Safety and cost effectiveness of a 10 x 10（9）/L trigger for prophylactic platelet transfusions compared with the traditional 20 x 10（9）/L trigger : a prospective comparative trial in 105 patients with acute myeloid leukemia. Blood 1998 ; 91 : 3601-6.

3）

Rebulla P, Finazzi G, Marangoni F, et al. The threshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell’Adulto. N Engl J Med 1997 ; 337 : 1870-5.

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5）

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8）

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背　景

L-アスパラギナーゼ（L-Asp）はアスパラギンをアスパラギン酸とアンモニアに分解する酵素である。L-Asp 投与により細胞外のアスパラギンが枯渇すると，アスパラギン合成酵素を持たない腫瘍細胞では，細胞周期が停止しアポトーシスに至る。正常細胞はアスパラギン合成酵素を有するため障害を受けない。しかし，L-Asp は凝固線溶系のタンパク減少を引き起こし，血栓症や出血が副作用として認められる1）。

L-Asp によって，フィブリノゲン・プラスミノゲン・アンチトロンビン（AT）・プロテインC・プロテインS・凝固第Ⅴ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ，Ⅹ，Ⅺ因子などが減少することが知られている2）。その減少の程度はアスパラギン枯渇の程度に比例し3），肝でのタンパク合成阻害がその原因である4）。L-Asp の投薬が終了したあと，フィブリノゲンや第Ⅶ因子などの凝固因子の回復が，AT などの抗凝固因子よりも早く起こるために，血栓症の方が出血よりも多く発生するとされる5）。

小児の急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia：ALL）での血栓症の発生頻度については，2006 年にCaruso らが17 の臨床研究の1,752 例についてのメタアナリシスを報告した6）。血栓症の発生頻度は5.2％（中枢神経系が2.9％，その他が2.3％）であった。動脈血栓症の報告はなく，中枢神経系以外はほとんどが中心静脈カテーテル留置側の上肢の血栓であった。出血については，一部の研究でしか報告されていないものの，2％程度であった。画像診断で前方視的に血栓形成を検討した研究では36.7％で血栓形成が認められたが，症候性のものは5％であった7, 8）。L-Asp 投与量の多いDFCI（Dana-Farber Cancer Institute）のプロトコールでは，11％に症候性の血栓を認めている9）。前述のメタアナリシスでは，寛解導入療法，少量のL-Asp の長期間投与，中心静脈カテーテルの留置，先天性血栓性素因が，血栓症のリスクファクターであった6）。中心静脈カテーテルは左側留置，経皮的挿入でリスクが高い8, 9）。先天性血栓性素因については他の報告でもリスクとされ10），また併用するステロイドがデキサメタゾンよりもプレドニゾロンでリスクが高い11）ことが報告されている。

解　説

小児ALL でのAT の補充については，その意義をランダム化比較試験で証明しようとしたPARKAA study がある。この研究では，全症例で画像診断を行い，無症候性の血栓が多く見出されている。血栓の発生率はAT 投与群28％，非投与群37％であり，安全性と効果が示唆されたが有意差はなかった12）。寛解導入療法時にAT 単独補充とAT と低分子ヘパリンの併用を比較した研究では，併用群で有意に血栓症が減少したと報告されている13）。AT 補充は測定値に関わらず行う，50〜60％をトリガー値として行うなどの方法がある。血栓症予防としてのAT 補充の対象群として定まったものはないが，L-Asp が長期反復投与される寛解導入療法などでは，血栓症の頻度が高いので考慮する必要がある。L-Asp 投与に伴う凝固線溶系異常の補正に新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma：FFP）を用いる試みは以前から行われ，「血液製剤の使用指針」でもFFP の使用目的のひとつに挙げられている。しかし，FFP 投与後にフィブリノゲンやAT を測定した研究では十分な増加効果がみられていない14）。同一のALL 治療に際し，フィブリノゲンとAT の測定値に基づきFFP またはクリオプレシピテートの投与を行った群と行わない群の比較では，非投与群で中枢神経系の血栓症を1.5％で認めたのに対し，投与群では0％であったが有意差はなく，両群とも出血例はなかった15）。フィブリノゲン低下による出血の予防を目的としたFFP 補充には意義がないと考えられる。がん患者の静脈血栓症の治療と予防に関する国際臨床実践ガイドラインでは，L-Asp を治療に用いる小児ALL 患者では，施設の方針および患者の検査結果に基づき，血栓予防を考慮することを推奨している。

参考にした二次資料

①

厚生労働省医薬食品局血液対策課．血液製剤の使用指針（改定版，平成24 年3 月一部改正）
http://www.mhlw.go.jp/new-info/kobetu/iyaku/kenketsugo/dl/tekisei-02.pdf

②

Farge D, Debourdeau P, Beckers M, et al. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. J Tromb Haemost 2013 ; 11 : 56-70.

文　献

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3）

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4）

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8）

Mitchell LG, Andrew M, Hanna K, et al. Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase Group （PARKAA） : A prospective cohort study determining the prevalence of thrombotic events in children with acute lymphoblastic leukemia and a central venous line who are treated with L-asparaginase : results of the Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase（PARKAA） Study. Cancer 2003 ; 97 : 508-16.

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背　景

腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome：TLS）とは，腫瘍細胞が急速かつ大量に崩壊することにより発症する代謝性異常である。急速に放出される核酸，細胞内蛋白質，リン酸，カリウムなどにより，高尿酸血症，低カルシウム血症を併発した高リン血症，高カリウム血症を来し，その結果，腎不全，不整脈，けいれん，さらには突然死など致命的な状況を来す可能性のあるoncologic emergency のひとつである。TLS の症状は原疾患発症時，または治療開始12〜72 時間以内に発症し，適切かつ積極的な管理を必要とする1）。小児がんの場合，腫瘍の細胞増殖能および化学療法に対する感受性が高く，TLS を発症する危険性が高いがん腫が多い。

TLS は現在，laboratory TLS，clinical TLS の2 つに分けて定義されている。laboratory TLS は高尿酸血症，高カリウム血症，高リン血症の3 項目のうち2 つ以上で該当する場合を，またclinical TLS はlaboratory TLS に加え，腎機能低下（血清クレアチニン上昇），不整脈または突然死，けいれんのうち，いずれか1 つ以上を認めた場合とされている（表1）2）。

本CQ はCairo 等が2010 年に発表した論文1）とCoiffier 等が2008 年に発表したガイドライン2）に基づいている。

推奨1

解　説

2010 年，Cairo 等はがん腫ごとにTLS 発症リスクを定め，TLS 発症リスクに基づいたTLS 管理を提唱している1）。TLS は一度発症すると，致死率の高い合併症であるため，症例ごとのTLS 発症リスクに基づいた予防が重要であり，また発症時には速やかな治療介入が必要である。

がん腫ごとのTLS 発症リスクについて表2 に記す1）。低リスク疾患（low risk disease：LRD）とはこれまでの報告2-9）でTLS 発生危険率が1％未満の疾患，中等度リスク疾患（intermediate risk disease：IRD）はTLS 発生危険率が1〜5％，高リスク疾患は（high risk disease：HRD）はTLS 発生危険率が5％以上と定義している。がん腫によりTLS リスクを決定した後，LRD に分類された白血病，リンパ腫，すべてのIRD に関しては腎機能によるリスクの再評価を行い，最終的なリスクを決定する（表3）1）。そのため，LRD，IRD に分類された場合には定期的にリスクの再評価を行う必要がある。またTLS 発症リスクの評価時には，同時にlaboratory TLS の基準を満たしていないかについても評価する。

推奨2

解　説

TLS 発症時には頻回（4〜6 時間毎）のモニタリング（体重，水分in/out，心電図，電解質など生化学的検査）が必要である。そのため，ICU もしくはそれに準じた環境での管理が望ましい。またカリウム，リン酸，カルシウムを含まない大量補液（2500〜3000 mL/m²/日，体重≦10 kg の場合には200 mL/kg/日）を行い，糸球体濾過量を増やし，尿量，尿中への尿酸，カリウム，リンなどの排泄増加を促す。目標尿量は2 mL/kg/時以上を目指し，適宜ループ利尿薬も使用する。一方，尿のアルカリ化とそのために投与される重炭酸ナトリウムは推奨されなくなった。尿をアルカリ化することにより，リン酸カルシウム結石の生成が促進されるためである10, 11）。重炭酸ナトリウム投与は，代謝性アシドーシスが顕著な場合，高カリウム血症の治療としての場合，ラスブリカーゼ投与が禁忌の患者のみに限られる。しかし，尿酸のpKa は5.4 であり，尿酸の溶解量は尿pH 5.0 では15 mg/dl，尿pH 7.0 では200 mg/dl となり，ラスブリカーゼ投与禁忌の患者においても尿pH を7.0 以上に保つ必要はない12）。

ラスブリカーゼは遺伝子組み換え型尿酸オキシダーゼであり，尿酸をアラントイン，二酸化炭素，水酸化ペルオキシダーゼに代謝することにより，血中尿酸濃度を急速に低下させ，4 時間後には低下することが確認されている13）。いくつかのランダム化比較試験が報告され，対象群であるアロプリノール群に比較し，血清中の尿酸低下効果は有意に早く，高率であるが，TLS 発症予防効果や，死亡率改善効果に関して，一定の結果は出ていない14）。酵素製剤であり，過敏反応，抗体産生が報告されており，再投与は原則禁忌となっている。また水酸化ペルオキシダーゼを産生することから，G6PD 欠損症患者への使用も禁忌となっている。投与量と投与期間は0.15〜0.2 mg/kg/日，5 日間までが一般的であるが，医療経済的な側面から0.05〜0.2 mg/kg/日の単回投与に関する報告も増えてきている。近年報告されたメタアナリシスでは5 日間連日投与と比較して単回投与の尿酸低下率は非劣勢を示し，さらに経費節減効果もある。またラスブリカーゼ単回投与はアロプリノール投与に比較して有意に尿酸を低下させる15）。

G6PD 欠損症患者などラスブリカーゼ投与禁忌患者に対しては，アロプリノール（10 mg/kg/日）もしくはフェブキソスタット（10 mg/日から開始し，最大60 mg/日まで増量）投与を行う。しかし，フェブキソスタットに関しては痛風に対する使用のみが保険適用となっており，TLS 予防のための使用は現在成人において臨床試験中であるが，腎機能保護，アロプリノール不耐容患者への使用が期待されている12）。

高カリウム血症，高リン血症に対する治療は各施設のプロトコールに則り行う。一般的な管理に関して表4 に示す2）。

腎機能代行療法は持続する高カリウム血症，重症代謝性アシドーシス，利尿剤に反応しない容量負荷，心外膜炎や脳症など尿毒症症状出現時に行う。また「予防的」な腎機能代行療法導入基準として，重篤かつ進行性の高リン酸血症（＞6 mg/dL），重篤な症候性低カルシウム血症が挙げられている。腎機能代行療法はためらうべきではないと考えられている16）。

化学療法はラスブリカーゼ投与後4〜24 時間経過し，尿酸値が下がった段階から開始し，緩やかな腫瘍量減量のために化学療法の強度軽減も考慮すべきである。

推奨3

解　説

TLS 高リスク症例では，頻回のモニタリング（体重，水分in/out，心電図，電解質など生化学的検査）を行いTLS 発症の早期診断を行う必要がある。そのためには施設の状況に合わせてICU もしくはそれに準じた環境での管理を行う。その期間は最終の化学療法薬投与24 時間後まで4〜6 時間毎に行うことが推奨されている。治療開始後2 日間でTLS が発症しない場合，TLS はほぼ回避できていると考えられている。また，TLS に対する治療の項目に記したように十分な補液で利尿を図り，ラスブリカーゼ投与を行う。

化学療法はラスブリカーゼ投与後4〜24 時間経過し，尿酸値が下がった段階から開始し，緩やかな腫瘍量減量のために化学療法の強度軽減も考慮すべきである。

推奨4

解　説

TLS 中等度リスク症例に対しては水分in/out，電解質など生化学的検査等モニタリングを最終の化学療法薬投与24 時間後まで8〜12 時間毎に行い，TLS リスクの再評価を繰り返し行う必要がある。

また十分な補液で利尿を図り，高尿酸血症に対してはアロプリノールあるいはフェブキソスタットを投与する。これらによっても尿酸値が上昇する場合，高尿酸血症を診断時すでに認める場合には，ラスブリカーゼ投与を推奨する。

推奨5

解　説

TLS 低リスク症例に対しては水分in/out，電解質など生化学的検査等モニタリングを最終の化学療法薬投与24 時間後まで1 日1 回に行い，TLS リスクの再評価を繰り返し行う必要がある。

大量補液は必ずしも必要ではない。また高尿酸血症に対しても特に予防は必要ないが，尿酸値が上昇する場合にはアロプリノール，フェブキソスタット投与を推奨する。

参考にした二次資料

①

Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, et al. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome（TLS） in adults and children with malignant diseases : an expert TLS panel consensus. Br J Haematol 2010 ; 149 : 578-86.

②

日本臨床腫瘍学会編．腫瘍崩壊症候群（TLS）診療ガイダンス，金原出版，2013．

文　献

1）

Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, et al. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome（TLS） in adults and children with malignant diseases : an expert TLS panel consensus. Br J Haematol 2010 ; 149 : 578-86.

2）

Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome : an evidence-based review. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 2767-78.

3）

Annemans L, Moeremans K, Lamotte M, et al. Incidence, medical resource utilisation and costs of hyperuricemia and tumour lysis syndrome in patients with acute leukaemia and non-Hodgkin’s lymphoma in four European countries. Leuk Lymphoma 2003 ; 44 : 77-83.

4）

Wössmann W, Schrappe M, Meyer U, et al. Incidence of tumor lysis syndrome in children with advanced stage Burkitt’s lymphoma/leukemia before and after introduction of prophylactic use of urate oxidase. Ann Hematol 2003 ; 82 : 160-5.

5）

Akoz AG, Yildirim N, Engin H, et al. An unusual case of spontaneous acute tumor lysis syndrome associated with acute lymphoblastic leukemia : a case report and review of the literature. Acta Oncol 2007 ; 46 : 1190-2.

6）

Konuma T, Ooi J, Takahashi S, et al. Fatal acute tumor lysis syndrome following intrathecal chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia with meningeal involvement. Intern Med 2008 ; 47 : 1987-8.

7）

Montesinos P, Lorenzo I, Martin G, et al. Tumor lysis syndrome in patients with acute myeloid leukemia : identification of risk factors and development of a predictive model. Haematologica 2008 ; 93 : 67-74.

8）

Chen RL, Chuang SS. Transient spontaneous remission after tumor lysis syndrome triggered by a severe pulmonary infection in an adolescent boy with acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2009 ; 31 : 76-9.

9）

Choi KA, Lee JE, Kim YG, et al. Efficacy of continuous venovenous hemofiltration with chemotherapy in patients with Burkitt lymphoma and leukemia at high risk of tumor lysis syndrome. Ann Hematol 2009 ; 88 : 639-45.

10）

Howard SC, Ribeiro RC, Pui CH. Acute Complications. In ; Pui CH, editors. Childhood Leukemias, Cambridge University Press, 2006.

11）

Howard SC, Jones DP, Pui CH. The tumor lysis syndrome. N Engl J Med 2011 ; 364 : 1844-54.

12）

Wilson FP, Berns JS. Tumor lysis syndrome : new challenges and recent advances. Adv Chronic Kidney Dis 2014 ; 21 : 18-26.

13）

Goldman SC, Holcenberg JS, Finklestein JZ, et al. A randomized comparison between rasburicase and allopurinol in children with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis. Blood 2001 ; 97 : 2998-3003.

14）

Cheuk DK, Chiang AK, Chan GC, et al. Urate oxidase for the prevention and treatment of tumor lysis syndrome in children with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2010 : CD006945.

15）

Feng X, Dong K, Pham D, et al. Efficacy and cost of single-dose rasburicase in prevention and treatment of adult tumour lysis syndrome : a meta-analysis. J Clin Pharm Ther 2013 ; 38 : 301-8.

16）

Tosi P, Barosi G, Lazzaro C, et al. Consensus conference on the management of tumor lysis syndrome. Haematologica 2008 ; 93 : 1877-85.

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背　景

小児緩和ケアとは，「身体，精神，スピリット（霊性）への積極的かつ全人的なケアであり，家族へのケアの提供も含まれる。小児緩和ケアは，疾患が診断されたときに始まり，根治的な治療の有無に関わらず，継続的に提供される。医療従事者は子どもの身体的，心理的，社会的な苦痛を適切に評価し，緩和しなければならない。効果的な緩和ケアとは，家族も含めた幅広い多職種的な対応と地域における社会資源の有効な活用を必要とする。必ずしも人材や社会資源が十分でなくても満足のいく緩和ケアを実践することは不可能なことではない。緩和ケアは，三次医療機関でも，地域の診療所でも，そして子どもの自宅でも提供しうるものである」（WHO）と定義されている。

小児緩和ケアを提供するにあたり，成人とは異なる小児の特性，①生物学的特徴（小児は常に身体的発育ならびに認知・知能・思考・情緒など心理社会的発達途上にある），②社会的背景の相違（小児の絶対数が少ない，小児の闘病，療養，死への心情的衝撃が大きい，小児は生物学的，経済的，社会的，法律的に家族に依存している），③小児がんの疾患特性（希少かつ多様である，約80％が長期生存可能である一方小児の主要な死因である，成人に比し進行期でも抗がん剤感受性が比較的保たれていることが多い）など，を理解する必要がある。

解　説

小児緩和ケアは，診断当初（診断のための検査・処置ならびに腫瘍による疼痛管理，がんと診断されたことへの不安への対応，教育や医療費，同胞や家族の問題など）から患児の死後まで，全経過を通して，必要に応じ抗がん治療や生命維持治療と並行し，途切れることなく継続して提供すべき医療である。決して終末期のみではない。提供すべき内容として，以下が挙げられる1-7）。

1. （1）症状管理：身体的，精神心理的，社会的，スピリチュアルな苦痛を相互に関連しあう全人的苦痛としてとらえ，薬理学的・非薬理学的管理により軽減する。
2. （2）家族支援：親への支援（患児の治療方針決定への支援，同胞の育児への支援，家庭の機能維持など），同胞への支援（年齢や発達に応じた説明など）
3. （3）在宅医療／レスパイトケア（介護者休養のためのケア）：社会資源の活用，地域との連携
4. （4）エンドオブライフ（end-of-life：EOL）ケア／看取り：臨死期における特別な配慮
5. （5）グリーフケア／遺族ケア：患児の死による悲嘆に対しての，生前から患児の死後に至るまでの対応
6. （6）患者・家族・スタッフ内の良好なコミュニケーション
7. （7）意思決定における倫理的・法律的配慮：「子どもにとっての最善」に基づき，患児の意思決定能力を評価し，患児の希望も考慮した上で，自律性への配慮として意思決定過程への参加を検討するなど
8. （8）多職種相互連携チーム（interdisciplinary team）による医療
9. （9）緩和ケアに関わるスタッフのケア

参考にした二次資料

①

WHO Definition of Palliative Care for Children.
http://www.who.int/cancer/palliative/definition/en/

②

財団法人がんの子供を守る会．この子のためにできること　緩和ケアのガイドライン．公益財団法人がんの子どもを守る会，2010．

③

日本緩和医療学会，緩和医療ガイドライン委員会編．がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014 年版．金原出版，2014．

④

World Health Organization. Cancer pain relief and palliative care in children, 1998.
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/42001/1/9241545127.pdf
（和訳　世界保健機関編，片田範子監訳．がんをもつ子どもの痛みからの解放とパリアティブ・ケア，日本看護協会出版会，東京，2000）

⑤

World Health Organization. WHO guidelines on the pharmacological treatment of persisting pain in children with medical illnesses, 2012.
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44540/1/9789241548120_Guidelines.pdf
（翻訳版　世界保健機構編，武田文和監訳．WHO ガイドライン　病態に起因した小児の持続性の痛みの薬による治療，金原出版，東京，2013）

⑥

The National Consensus Project for Quality Palliative Care. Clinical Practice Guidelines for Quality Palliative Care, 3rd edition. 2013.
http://www.nationalconsensusproject.org/NCP_Clinical_Practice_Guidelines_3rd_Edition.pdf
https://www.nationalcoalitionhpc.org/ncp/（4th edition）

⑦

National Hospice and Palliative Care Organization. Standards of practice for pediatric palliative care and hospice. 2009.
http://www.nhpco.org/sites/default/files/public/quality/Ped_Pall_Care％ 20_Standard.pdf.pdf
https://www.nhpco.org/press-room/press-releases/revised-pediatric-standards（2019年改訂）

⑧

Wolfe J, Hinds P, Sourkes BM, editors. Textbook of Interdisciplinary Pediatric Palliative Care. ElseCQ10 vier Saunders, Philadelphia, 2011

⑨

Goldman A, Hain R, Liben S, editors. Oxford Textbook of Palliative care for children, second edition. Oxford University Press. New York, U.K., 2012.

⑩

The Association for Paediatric Palliative Medicine. Basic symptom control in paediatric palliative care, The Rainbows Children’s Hospice Guidelines 9th edition. 2013.
http://www.togetherforshortlives.org.uk/assets/0000/5325/TfSL_Basic_Symptom_Control_In_Paediatric_Palliative_Care_-_Ninth_Edition_-_PDF.pdf

文　献

1）

The Steering Committee of the EAPC task force on palliative care for children and adolescents : IMPaCCT : standards for paediatric palliative care in Europe. European Journal of Palliative Care 2007 ; 14 : 2-7.

2）

American Academy of Pediatrics. Committee on Bioethics and Committee on Hospital Care. Palliative care for children. Pediatrics 2000 ; 106 : 351-7.

3）

American Academy of Pediatrics. Section on hospice and palliative medicine and committee on hospital care. Pediatric Palliative Care and Hospice Care Commitments, Guidelines, and Recommendations. Pediatrics 2013 ; 132 : 966-72.

4）

Masera G, Spinetta JJ, Jankovic M, et al. Guidelines for assistance to terminally ill children with cancer : a report of SIOP working committee on psychosocial issues in pediatric oncology. Med Pediatr Oncol 1999 ; 32 : 44-8.

5）

Spinetta JJ, Jankovic M, Eden T, et al. Guidelines for assistance to siblings of children with cancer : report of the SIOP working committee on psychological issues in pediatric oncology. Med Pediatr Oncol 1999 ; 33 : 395-8.

6）

Spinetta JJ, Jankovic M, Ben Arush MW, et al. Guidelines for the recognition, prevention, and remediation of burnout in health care professionals participating in the care of children with cancer : report of the SIOP Working Committee on Psychosocial Issues in Pediatric Oncology. Med Pediatr Oncol 2000 ; 35 : 122-5.

7）

Spinetta JJ, Jankovic M, Masera G, et al. Optimal care for the child with cancer : a summary statement from the SIOP working committee on psychosocial issues in pediatric oncology. Pediatr Blood Cancer 2009 ; 52 : 904-7.

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背　景

疼痛は感覚的，身体的，認知的，感情的，行動的，スピリチュアルな構成要素からなる多面的かつ主観的な事象である。小児がん患児が経験する疼痛の原因には，腫瘍自体，検査や処置・治療，その他（合併症や随伴疾患），が挙げられる。したがって患児は，診断当初から臨床経過全体を通じ繰り返し疼痛を経験し，進行期に疼痛を経験する患児の割合は89％に上る1）。医療従事者は，疼痛を，問診，身体的診察，検査・画像所見を通し，原因となる病態生理を含め，医学的・臨床的に評価する必要がある。その際には，疼痛が存在する局所のみならず，腫瘍そのもの，合併症，随伴する病態を含め，疼痛を全身的に評価する。さらには，“全人的苦痛”の視点から，背景にある心理社会的要因なども考慮し，包括的に評価する必要がある。

なお，小児の疼痛を評価する際には，成人と異なる小児の特性を理解し，小児専門職種を含む多職種チームで評価する必要がある。例えば，小児は自ら訴えない，人見知りのため相手により反応が異なる，痛みがあると訴えれば処置をされると思い痛みの存在を否定する場合がある点に注意する。小児が自ら訴えない場合でも疼痛があることを想定し，年齢や発達に応じたツールを用いてその程度を評価する。

解　説

疼痛を正しく評価することは，適切な疼痛管理のための立案・実施のために不可欠である。痛みに関する詳細を評価することにより，原因となる病態が判明し，適切な治療に繋がる。疼痛は病態により，侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛に分類され，前者は体性痛と内臓痛，後者は末梢神経障害性疼痛と中枢神経障害性疼痛に分類される（表1）。神経障害性疼痛は難治性で，オピオイド鎮痛薬（以下オピオイド）が効きにくく，鎮痛補助薬を併用する必要がある。オピオイドの増量のみでは，疼痛は軽減せず，オピオイドによる副作用の増悪を招くので，注意が必要である。また，脊髄圧迫症候群は緊急対応を要するので，痛みの部位，性質，知覚障害の有無，放散痛の有無などから臨床的に診断することは重要である。

参考にした二次資料

①

国際疼痛学会International Association for the study of Pain.
http://www.iasp-pain.org/Education/Content.aspx?ItemNumber=1698&navItemNumber=576

②

WHO guidelines on the pharmacological treatment of persisting pain in children with medical illness. 2012.
http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s19116en/s19116en.pdf
和訳：WHO ガイドライン 病態に起因した小児の持続性の痛みの薬による治療．金原出版，東京， 2013.

③

日本緩和医療学会．がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014 年版．金原出版，東京，2014.

④

Wolfe J, Hinds PS, Sourkes BM, ed. Textbook of interdisciplinary pediatric palliative care. Elsevier Saunders. Philadelphia, 2011.

⑤

Goldman A, Hain R, Liben S, ed. Oxford Textbook of Palliative care for children second edition. Oxford University Press. New York, 2012.

⑥

日本小児血液・がん学会．小児緩和ケア教育プログラム　小児がん医療に携わる医師に対する緩和ケア研修会配布資料．2014.

⑦

Ulrich C, Sourkes B, Wolfe J. Palliative care for the child with cancer. Principle and Practice of Pediatric Oncology. 6th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, pp1404-27, 2010.

文　献

1）

Mercadante S, Giarratano A. Pharmacological management of cancer pain in children. Crit Rev Oncol Hematol 2014 ; 91 : 93-7.

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背　景

骨髄検査は「中等度ないし非常に強い痛みを伴う処置」とされ適切な疼痛管理が求められている。検査・処置は，診断，治療のために必要で繰り返し行われる。しかしながら小児は検査の必要性を理解できないことが多く，患児・家族にとり療養生活上，心理的にも大きな負担となる，不十分な疼痛管理は，短期的・長期的な影響も大きい。さらに薬理学的疼痛管理として行われる鎮静・鎮痛には，常に気道閉塞，呼吸停止，心停止を含む重大な有害事象が発生し得るリスクを伴う。鎮静・鎮痛の際には，危険性を認識し，事前に患者を評価し，対応を検討する必要がある。本邦にて2013 年に「MRI 検査時の鎮静に関する共同提言」が出された。MRI 検査に特徴的な面がある一方，骨髄検査にも共通する部分が多く含まれること，海外では対象はMRI に限定されることなく「診断や治療処置に伴う鎮静」のためのガイドラインとして出されていること1-3）より，共同提言に準じた管理が望まれる。なお，現時点では骨髄検査・髄注等小児がん診療に特化した提言や鎮静・鎮痛のために特定の薬剤の推奨には至っておらず，今後の検討を要する。詳細は共同提言を参照されたい。

解　説

患児の年齢や発達段階，理解力に応じ，事前に心の準備（preparation）を実施するなど非薬理学的疼痛管理も必要である。チャイルドライフスペシャリスト（child life specialist：CLS）など専門職種により提供されることが理想である。

薬理学的疼痛管理として行う鎮静・鎮痛は，常に重大な有害事象発生が発生し得るという危険性を認識し，事前に患者を評価し，対応を検討する必要がある。即ち，有害事象発生に備え，常に救急カートに必要機器ならびにエピネフリン，硫酸アトロピン，ステロイド（ソル・メドロールなど），抗ヒスタミン薬などの薬剤を準備し，いつでも使用できるように準備する。鎮静開始時から，意識やバイタルサインが鎮静前の状態に回復するまで，患者の管理に専念できる医師または看護師を確保し，監視を怠らない。緊急時支援体制も確立する必要がある1-3）。なお，Down 症候群などの基礎疾患，合併症（全身ならびに局所，特に気道，循環系）1-5），縦隔腫瘍6）は重篤な有害事象の危険因子のひとつである。

参考にした二次資料

①

日本小児科学会・日本小児麻酔学会・日本小児放射線学会．MRI 検査時の鎮静に関する共同宣言2013 年5 月（2015 年1 月修正）
http://www.jpeds.or.jp/modules/guidelines/index.php?content_id=33

②

Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Safe sedation of children undergoing diagnostic therapeutic procedures. A national clinical guideline. 2004.

③

堀本洋ほか編．こどもの検査と処置の鎮静・鎮痛．中外医学社，東京，2013.

④

The Association for Paediatric Palliative Medicine. Basic Symptom Control in Paediatric Palliative Care. The Rainbows Children’s Hospice Guidelines. 9th edition, 2013.

⑤

日本小児血液・がん学会主催小児緩和ケア教育プログラム．小児がん医療に携わる医師に対する緩和ケア研修プログラム配布資料．2014.

⑥

Ulrich C, Sourkes B, Wolfe J. Palliative care for the child with cancer. Principle and Practice of Pediatric Oncology. 6th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, pp1404-27, 2010.

文　献

1）

Krauss B, Green SM. Procedural sedation and analgesia in children. Lancet 2006 ; 367 : 766-80.

2）

American Academy of Pediatrics, American Academy of Pediatric Dentistry, et al. Guidelines for monitoring and management of pediatric patients during and after sedation for diagnostic and therapeutic procedures : an update. Pediatrics 2006 ; 118 : 2587-602.

3）

Guideline statement : management of procedure-related pain in children and adolescents. J Paediatr Child Health 2006 ; 42（Suppl 1） : S1-29.

4）

Po’ C, Benini F, Sainati L, et al. The management of procedural pain at the Italian Centers of Pediatric Hematology-Oncology : state-of-the-art and future directions. Support Care Cancer 2012 ; 20 : 2407-14.

5）

Kato Y, Maeda M, Aoki Y, et al. Pain management during bone marrow aspiration and biopsy in pediatric cancer patients. Pediatr Int 2014 ; 56 : 354-9.

6）

Garey CL Laituri CA, Valusek PA, et al. Management of anterior mediastinal masses in children. Eur J Pediatr Surg 2011 ; 21 : 310-3.

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背　景

2012 年にWHO から，0〜10 歳（18 歳まで適応可能）の小児を対象に，小児がんも含んだ持続性の痛みの薬理学的治療に関するガイドラインが発表された。

解　説

1．WHO 指針2012 の基本方針

WHO 指針2012 は，「WHO 指針1998 に置き換えるもの」と明記され，「2 段階除痛ラダー」が推奨されている。同指針発表後，諸外国ならびに本邦でも推奨されている1）ことより，本ガイドラインにおいても同指針を推奨する。なお，日本の現状を考慮する必要があること，同指針内で課題ならびに今後の研究の方向性も述べられており，研究の結果により見直しもあり得る点に注意する。基本方針は以下の通りである。

1. 1）2 段階除痛ラダーに基づき鎮痛薬を処方する。即ち，第一段階として，軽度の疼痛に対し非オピオイド鎮痛薬（アセトアミノフェン，イブプロフェン）を用いる。第二段階として，中等度から高度の疼痛に対し強オピオイドを少量から用いる。モルヒネが第一選択であり，即効性経口モルヒネ製剤の使用が強く推奨される。モルヒネの代替え薬として他のオピオイドを選択する際には，各オピオイドの特徴を理解し，各患児の状況因子への適合性とともに，薬の安全性，供給体制，薬価に配慮して決める（表1）。
2. 2）時刻を決めて規則正しく鎮痛薬を定時に投与する。間欠的疼痛や突出痛には臨時追加量を投与する。
3. 3）適切な投与経路（一般的には経口投与）を用いる。日本では小児がん患児の多くは中心静脈カテーテルを留置されており，静脈内投与も選択肢のひとつと考える。
4. 4）患児ごとに個別に充分な鎮痛が得られ，かつ副作用が許容できる至適用量を設定する。なお，本邦ではWHO 指針2012 の用量より少量からの開始を推奨している記載2）もある。

2．オピオイドを用いる際の注意点

1. 1）オピオイドは，麻薬性鎮痛薬やその関連合成鎮痛薬などのアルカロイドおよびモルヒネ様活性を有する内因性または合成ペプチド類の総称である。天井効果（有効限界）がなく，投与量に上限が定められていない。身体的依存は生じるので，オピオイドを減量，中止する際には漸減する。成人がん患者の痛みに対してオピオイドを長期間使用しても精神依存は稀であり，小児も同様に考えられている3）。痛みの存在がオピオイドの呼吸抑制と拮抗するとされており，がん疼痛の管理目的でオピオイドを適切に使用する限り呼吸抑制は稀である。実際に3 カ月以上の小児では呼吸抑制のリスクは成人に比し高くないと報告されている4）。強オピオイドは疼痛管理に必要不可欠な薬である。ただし，急速静注や腎機能障害により血中濃度が急速に上昇した場合などには過量投与となり，呼吸抑制，縮瞳を呈し昏睡に至る。拮抗薬としてナロキサンがある。
2. 2）オピオイド導入時には，患児ならびに家族の誤解や懸念を確認し，内容に応じ充分な説明を行い，誤解や懸念を払拭する。
3. 3）オピオイドによる副作用を予期し，積極的に対応する。便秘は必発であり，大腸刺激性の緩下薬および軟便薬を組み合わせ，予防的に投与すべきである。使用開始後72 時間以内に起こり1 週以内に耐性を獲得するものとして，鎮静・傾眠，掻痒，嘔気，嘔吐が挙げられる。オピオイド開始後副作用が発現した場合でも，合併する病態，併用する薬剤も考慮し，全身的，包括的に病態を評価する。増量を制限する副作用の出現，不十分な鎮痛効果の解決策としてオピオイド・スイッチング（オピオイドの切り替え）が挙げられる。オピオイド等価換算表に基づき計算するが，過量投与に注意する。医療安全の視点（薬用量の計算誤りやモルヒネ急速静注，患児による悪戯など）も必要である。

3．その他特記事項

ブプレノルフィンやペンタゾシンは非麻薬性オピオイドであり，μ受容体に対する部分的拮抗薬で麻薬拮抗性鎮痛薬に分類される。オピオイド作動薬が存在しない状況では作動薬として作用するが，オピオイド作動薬の存在下ではその作用に拮抗する作用をもつ鎮痛薬である。小児の疼痛管理において国際的には推奨されていない。

4．鎮痛補助薬とは

鎮痛補助薬とは，痛み以外が主な適応であるが，特定の痛みに対しては鎮痛作用を発揮する薬剤である。鎮痛薬との併用で痛みの緩和を増強する。持続性疼痛，神経障害性疼痛，骨痛，筋の攣縮に有効である可能性がある。WHO 指針2012 では，エビデンスに基づき特定の薬剤を推奨するに至っていない。しかしながら，疼痛管理の必要性の観点から，神経障害性疼痛管理に対して，三環系抗うつ薬（アミトリプチリン，ノルトリプチリン），セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害薬（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors：SNRI），カルシウムチャンネルα2δブロッカー（プレガバリン，ガバペンチン）が経験的に用いられている5, 6）。保険適用がない薬剤が多い点にも配慮する。

5．専門家（緩和ケアチーム）へのコンサルテーション

疼痛評価に難渋する場合，初めてオピオイドを処方する際，オピオイドの副作用の対応に難渋する場合，オピオイド増量時，オピオイドの種類や投与経路を変更するとき，基礎疾患（腎障害，肝機能障害など）合併時や全身状態不良時，神経障害性疼痛，鎮痛補助薬の使用を考慮する際，骨転移による骨痛，せん妄・呼吸抑制出現時などに対しては専門家にコンサルテーションする。専門的アプローチとして骨転移に対する放射線照射（放射線治療との連携）や難治性疼痛に対して疼痛の原因と部位によっては神経ブロック（麻酔科との連携）が適応となることがある。

参考にした二次資料

①

WHO guidelines on the pharmacological treatment of persisting pain in children with medical illness. 2012.
http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s19116en/s19116en.pdf
和訳：WHO ガイドライン 病態に起因した小児の持続性の痛みの薬による治療．金原出版，東京，2013.

②

Mercadante S, Giarratano A. Pharmacological management of cancer pain in children. Crit Rev Oncol Hematol 2014; 91: 93-7.

③

日本緩和医療学会．がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014 年版．金原出版，東京，2014.

④

Wolfe J, Hinds PS, Sourkes BM, ed. Textbook of interdisciplinary pediatric palliative care. Elsevier Saunders. Philadelphia, 2011.

⑤

Goldman A, Hain R, Liben S, ed. Oxford Textbook of Palliative care for children second edition. Oxford University Press. New York, 2012.

⑥

The Association for Paediatric Palliative Medicine. Basic symptom control in paediatric palliative care. The Rainbows Children’s Hospice Guidelines 9th ed. U.K., 2013.

⑦

日本小児血液・がん学会主催小児緩和ケア教育プログラム．小児がん医療に携わる医師に対する緩和ケア研修プログラム配布資料．2014.

⑧

Ulrich C, Sourkes B, Wolfe J. Palliative care for the child with cancer. Principle and Practice of Pediatric Oncology. 6th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, pp1404-27, 2010.

文　献

1）

多田羅竜平，他．5．緩和医療の拡大　5-1 小児．日本緩和医療学会編，専門家をめざす人のための緩和医療学．南江堂，東京，2014．

2）

多田羅竜平．身体症状の管理─疼痛．小児科診療 2012 ; 75 : 1125-33.

3）

Hain DW, et al. Pharmacological approaches to pain. 1 :“ by the ladder”- the WHO approach to management of pain in palliative care. In; Goldman A, Hain R, Liben S, editors. Oxford Textbook of Palliative Care for Children, second edition. pp218-33, Oxford University Press, U.K., 2012.

4）

Gill AM, Cousins A, Nunn AJ, et al. Opiate-induced respiratory depression in pediatric patients. Ann Pharmacother 1996 ; 30 : 125-9.

5）

Friedrichsdorf SJ, Nugent AP. Management of neuropathic pain in children with cancer. Curr Opin Support Palliat Care 2013 ; 7 : 131-8.

6）

Friedrichsdorf SJ, Postier A. Management of breakthrough pain in children with cancer. J PainResearch 2014 ; 7 : 117-23.

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