大腸がん ～治療ガイドライン
ガイドライン文中の文献番号から，該当する構造化抄録を参照することができます
Ⅱ 治療法の種類と治療方針の解説
1 Stage 0～Stage Ⅲ 大腸癌の治療方針
1） 内視鏡治療
適応の原則
- リンパ節転移の可能性がほとんどなく，腫瘍が一括切除できる大きさと部位にある。
内視鏡的摘除の適応基準
（1）粘膜内癌，粘膜下層への軽度浸潤癌。
（2）最大径 2 cm 未満。
（3）肉眼型は問わない。
- 本法は内視鏡的に大腸の病巣部を切除し，切除組織を回収する方法である。
- 治療法にはポリペクトミー注 1，内視鏡的粘膜切除術（EMR：endoscopic mucosal resection）注 2と内視鏡的粘膜下層剝離術（ESD：endoscopic submucosal dissection）注 3がある。
- 内視鏡治療の適応と治療法を決める際には，腫瘍の大きさ，予測深達度，形態に関する情報が不可欠であり，組織型も考慮する必要がある。
2） 手術治療
- 大腸癌手術におけるリンパ節郭清度は，術前の臨床所見（c）あるいは術中所見（s）によるリンパ節転移度と腫瘍の壁深達度から決定する。
- 術前・術中診断でリンパ節転移を疑う場合は， D3 郭清を行う。
- 術前・術中診断でリンパ節転移を認めない場合は，壁深達度に応じたリンパ節郭清を行う11）。
（1）M 癌にはリンパ節転移はないのでリンパ節郭清の必要はないが（ D0），術前深達度診断の精度の問題もあり，D1 郭清を行ってもよい。
（2）SM 癌には約 10％のリンパ節転移があること，中間リンパ節転移も少なくないことから，D2 郭清が必要である。
（3）MP 癌の郭清範囲を規定するエビデンスは乏しいが，少なくとも D2 郭清が必要である。しかし，主リンパ節転移が少なからずあること，および術前深達度診断の精度の問題から，D3 郭清を行ってもよい。
直腸癌の手術治療
- 直腸切除の原則は， TME（total mesorectal excision）または TSME（tumor－specific mesorectal excision）である12－15）。
〔側方郭清の適応基準〕
- 側方郭清の適応基準は，腫瘍下縁が腹膜反転部より肛門側にあり，かつ固有筋層を越えて浸潤する症例である16）。
〔直腸局所切除〕
- 第 2Houston 弁（腹膜反転部）より肛門側にある cM 癌，cSM 癌（軽度浸潤）が対象となる。
- 直腸局所切除のアプローチ法は経肛門的切除，経括約筋的切除，傍仙骨的切除に分類され17），経肛門的切除には，直視化に腫瘍を切除する従来法と経肛門的内視鏡下切除術（TEM：transanal endoscopic microsurgery）がある18）。
- TEM では，従来法より口側の病変も切除することが可能である。
〔自律神経温存術〕
- 直腸癌手術に関連した自律神経系には，腰内臓神経，上下腹神経叢，下腹神経，骨盤内臓神経，骨盤神経叢がある。
- 癌の進行度，肉眼的な神経浸潤の有無等を考慮して，根治性を損なわない範囲で，排尿機能，性機能温存のため自律神経の温存に努める。
腹腔鏡下手術
- 経腹的手術治療には，開腹手術と腹腔鏡下手術がある。
- 腹腔鏡下手術は，癌の部位や進行度などの腫瘍側要因および肥満，開腹歴などの患者側要因だけでなく，術者の経験，技量を考慮して適応を決定する。（CQ－3）
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〔腸管切離長〕 ❶結腸癌での腸管切離長は腫瘍と支配動脈の関係を考慮して決定する。腫瘍から 10 cm 以上離れた壁在リンパ節および腸管傍リンパ節の転移は稀であり，このような症例の予後は不良であることを考慮すると，10 cm 以上の腸管切除長が必要なことは多くない。 ❷RS 癌および Ra癌では 3 cm 以上，Rb 癌では 2 cm 以上の直腸間膜内肛門側進展は稀である19）。肛門側直腸間膜の切離長は RS 癌と Ra癌では 3 cm，Rb 癌では 2 cm を目安とする。 〔TME〕 〔側方郭清〕 ❶大腸癌研究会のプロジェクト研究での 2,916 例の直腸癌の分析では，腫瘍下縁が腹膜反転部より肛門側にあり，かつ，直腸壁を貫通している癌の側方リンパ節転移率は 20.1％（側方郭清例のみ）であった（ 資料，表 2）。この適応のもと側方郭清を行うと，骨盤内再発リスクは 50％減少し，5 年生存率は 8～ 9％改善した16）。 ❷腫瘍下縁が腹膜反転部より肛門側にある癌で直腸間膜内にリンパ節転移を認めた場合，側方リンパ節転移率は 27％であった。 ❸側方郭清を行った場合は，自律神経系を全温存しても排尿機能や男性性機能が障害されることがある。 〔大腸癌登録の集計データ〕 ❶表 3，表 4，表 5（資料）に組織学的壁深達度別リンパ節転移度，治癒切除率，5 年生存率を示した11）。 ❷Stage 0～StageⅢの治癒切除例の 5 年生存率は，全症例で 81.3％，結腸癌では 83.7％，RS 癌では 81.2％，Ra～Rb 直腸癌では 77.1％であった。 |
2 Stage Ⅳ 大腸癌の治療方針
- Stage Ⅳ大腸癌では以下のいずれかの同時性遠隔転移を伴う。
肝転移，肺転移，腹膜播種，脳転移，遠隔リンパ節転移，その他の転移（骨，副腎，脾など）。 - 遠隔転移巣ならびに原発巣がともに切除可能な場合には，原発巣の根治切除を行うとともに遠隔転移巣の切除を考慮する。
- 遠隔転移巣が切除可能であるが原発巣の切除が不可能な場合は，原則として原発巣および遠隔転移巣の切除は行わず，他の治療法を選択する。
- 遠隔転移巣の切除は不可能であるが原発巣切除が可能な場合は，原発巣の臨床症状や原発巣が有する予後への影響を考慮して，原発巣切除の適応を決める。（CQ－4）
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❶遠隔転移の頻度を表に示す（資料，表 6）。 ❷肝転移を伴う場合
❸肺転移を伴う場合
❹腹膜播種を伴う場合（CQ－5） ❺遠隔リンパ節転移を伴う場合
❻その他の遠隔転移（骨，脳，副腎，脾など）を伴う場合
❼複数部位への遠隔転移を伴う場合 ❽遠隔転移巣切除後の補助療法
❾遠隔転移巣への切除以外の治療法
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3 再発大腸癌の治療方針
- 再発大腸癌の治療目的は，予後向上と QOL の改善である。
- 治療法には，手術療法，全身化学療法，動注化学療法，熱凝固療法，放射線療法などがある。
- 期待される予後，合併症，治療後の QOL などのさまざまな因子を考慮し，患者への十分なインフォームド・コンセントのもとに治療法を選択する。
- 再発臓器が 1 臓器の場合，手術にて再発巣の完全切除が可能であれば積極的に切除を考慮する。
- 再発臓器が 2 臓器以上の場合，それぞれが切除可能であれば切除を考慮してもよいが24,27,28），治療効果については統一見解は得られていない。
- 肝あるいは肺転移に対して不顕性転移を除外するために一定の観察期間を置いてから切除を行うという見解がある29）。
- 血行性転移に対する治療法（血行性転移の治療方針， 4 血行性転移の治療方針を参照）。
- 直腸癌局所再発には吻合部再発と骨盤内再発がある。
（1）切除可能であれば切除を考慮する。
（2）切除不能であれば放射線療法と全身化学療法の単独または併用を考慮する。
4 血行性転移の治療方針
1） 肝転移の治療方針
- 肝転移の治療は，肝切除，全身化学療法，肝動注療法および熱凝固療法に大別できる。
- 根治切除可能な肝転移には肝切除が推奨される。
- 肝切除術には系統的切除と部分（非系統的）切除がある。
肝切除の適応基準
（1）耐術可能。
（2）原発巣が制御されているか，制御可能。
（3）肝転移巣を遺残なく切除可能。
（4）肝外転移がないか，制御可能。
（5）十分な残肝機能。
- 切除不能な肝転移で全身状態が一定以上に保たれる場合（PS 0～PS 2）は，全身化学療法と肝動注療法の単独または併用を考慮する。
- 熱凝固療法にはマイクロ波凝固療法（ MCT：microwave coagulation therapy）とラジオ波焼灼療法（RFA：radiofrequency ablation）がある。
- 全身状態が不良な場合（PS≧3）は適切な対症療法（BSC：best supportive care）を行う。
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〔肝切除〕 ❶肝切除は，コホート研究や第Ⅲ相試験から導き出された結論ではないが，選択された症例に対しては他の治療法と比較研究することが許容し難いほどの良好な成績が示されている。 ❷肝切除後の 5 年生存率は 20～50％である32－34）。本邦で行われた多施設集計では，肝切除 585 例の 3 年生存率は 52.8％，5 年生存率は 39.2％であった35）。 ❸転移巣の数，大きさおよび部位を評価し，転移巣の完全切除が可能か否かを判定する。 ❹切除断端に癌が露出しない切除が重要である36－38）。 ❺同時性肝転移では，原発巣の切除を先行し，原発巣の根治性を評価してから肝転移を切除してもよい。 ❻肝門部リンパ節転移例の予後は不良であることから，肝門部リンパ節転移は肝切除の適応の除外因子としている報告がある32,45,46）。
❼制御可能な肝外転移（主に肺転移）を合併した肝転移例において，肝切除の有効性を示している報告がある24,25,27,47）。（CQ－7） ❽残肝再発に対する再肝切除で 21～48％の 5 年生存率が報告されている。残肝 再発例に対しても前述の肝切除の適応基準に照らして切除を考慮する48－55）。 ❾肝切除後の全身化学療法・肝動注療法の有効性はいまだ確立されていない。（CQ－8） ❿切除可能な肝転移に対する術前化学療法の安全性は確立されていない。（CQ－9） 〔切除以外の治療法〕 ❶切除不能肝転移例には抗がん剤の全身化学療法または肝動注療法を単独または併用して行う。（CQ－10） ❷切除不能肝転移例に対して肝動注療法あるいは熱凝固療法を行う場合は，原発巣が制御されていることが望ましい。 ❸熱凝固療法は低侵襲性が利点であり，局所制御効果および長期生存例が報告されている56,57）。ただし，いまだ十分な症例集積によって長期予後を検討した報告はなく，有効性の評価は定まっていない。切除に比べて再発率が高く，長期生存も不良であるという報告もある58）。 ❹全身状態が不良な場合は適切な対症療法（BSC：best supportive care）を行う。 |
2） 肺転移の治療方針
- 肺転移の治療には，肺切除と化学療法がある。
- 肺転移巣の切除が可能であれば肺切除を考慮する。
- 肺切除には系統的切除と部分（非系統的）切除がある。
肝切除の適応基準
（1）耐術可能。
（2）原発巣が制御されているか，制御可能。
（3）肺転移巣を遺残なく切除可能。
（4）肺外転移がないか，制御可能。
（5）十分な残肺機能。
- 切除不能肺転移で全身状態が一定以上に保たれる場合は，全身化学療法を考慮する。
- 耐術不能な場合でも，原発巣と肺外転移が制御されているか，制御可能で，肺転移個数が 3～4 個以内であれば定位放射線治療も考慮する。
- 全身状態が不良な場合は適切な BSC を行う。
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〔肺切除〕 ❶肺切除は，コホート研究や第Ⅲ相試験から導き出された結論ではないが，選択された症例に対しては他の治療法と比較研究することが許容し難いほどの良好な成績が示されている47,59－71）。 ❷肺切除の 5 年生存率は 30～50％である。本邦で行われた多施設集計では肺切除 569 例の 3 年生存率は 53.8％，5 年生存率は 38.8％，非切除 416 例の 3 年生存率は 8.8％，5 年生存率は 2.4％であった67）。 ❸同時性肺転移では，原発巣の切除を先行し，局所の根治性を評価することが望ましい。したがって，原則的に同時性肺転移は異時切除となる。 ❹転移巣の数，大きさ，部位および気管支内進展を評価し，切除断端距離を確保した転移巣の完全切除ができる術式を決定する。 ❺肺門・縦隔リンパ節郭清の意義は定まっていない。予後不良因子として，転移個数，肺門・縦隔リンパ節転移，肺切除前血清 CEA 値などが報告されている63,65,66,68－71）。 ❻制御可能な肺外転移例（主に肝転移）では，肺切除の有効性を示唆する報告がある25,47,66,71,72）。 ❼残肺再発に対する再肺切除で 20～48％の 5 年生存率が報告されている。肺切除後の残肺再発に対しても前述の肺切除の適応基準に準じて切除を考慮する63,70,71,73）。 |
3） 脳転移の治療方針
- 脳転移は全身疾患としての一分症として発見されることが少なくないが，治療効果が期待される病変に対しては，手術療法あるいは放射線療法を考慮する。
- 全身状態，他の転移巣の状況を考慮し，転移巣の大きさ，部位，病巣数を評価して最適な治療法を選択する。
- 切除不能例には放射線療法を考慮する。
〔手術療法〕
〔脳切除の適応基準〕74）
（1）数カ月以上の生命予後。
（2）切除により重大な神経症状をきたさない。
（3）他臓器の転移がないか，制御可能。
〔放射線療法〕
- 脳神経症状や頭蓋内圧亢進症状などの症状緩和と局所制御による延命を目的とする。
- 多発性脳転移例や外科切除の対象とならない孤立性脳転移例では全脳照射を考慮する。
- 脳転移個数が3～4 個以内で 3 cm 以下であれば，定位放射線照射を考慮する。
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〔手術療法〕 ❶脳転移切除を施行しても他臓器に転移を伴うことが多く，予後は不良である74－77）。 ❷孤立性転移症例に対する切除で比較的長期の生存例が報告されているが74,76,77），十分な症例集積に基づく手術療法の有効性の評価は定まっていない。 〔放射線療法〕 ❷定位放射線照射では局所制御が 80～90％に得られる80）。 ❸予後因子として，年齢，PS，頭蓋外病変の制御の有無がある81）。 ❹現時点では，転移の個数にかかわらず全脳照射が行われることが多く，数年の予後が期待できる場合には定位放射線照射を加えることを考慮する82,83）。定位放射線照射を行う場合には単独治療も治療選択肢として考慮されるが，全脳照射に比し頭蓋内再発率が高いため，適切な間隔での画像検査が必要である。 |
4） その他の血行性転移の治療方針
- 副腎，皮膚，脾などの血行性転移に対しても，切除可能な場合は切除を考慮する。しかし，これらの転移は他の臓器の転移を伴うことが多く，化学療法あるいは放射線療法が適応されることが多い。
5 化学療法
- 化学療法には，術後再発抑制を目的とした補助化学療法と切除不能な進行再発大腸癌を対象とした全身化学療法がある。
- 日本の保険診療として，大腸癌に対する適応が認められている主な抗がん剤には以下のものがある。
経口薬： 5－FU，tegafur，tegafur／uracil（UFT），doxifluridine（5′－DFUR），carmofur（HCFU）， S－1，UFT＋LV錠，capecitabine など 注射薬： 5－FU，mitomycin C，irinotecan（CPT－11），5－FU＋l－leucovorin（LV），oxaliplatin（L－OHP），bevacizumab，cetuximab など
1） 補助化学療法
- 術後補助化学療法は，R0 切除が行われた症例に対して，再発を抑制し予後を改善する目的で，術後に実施される全身化学療法である84）。
適応の原則
（1）R0 切除が行われた StageⅢ大腸癌（結腸癌・直腸癌）。
（2）主要臓器機能が保たれている。
- 骨髄：白血球＞4,000／mm3，血小板＞100,000／mm3
- 肝機能：総ビリルビン＜ 2.0 mg／dL，AST／ALT＜100 IU／L
- 腎機能：血清クレアチニン：施設基準値上限以下
（3）performance status（PS）が 0～1 である。（CQ－11）
（4）術後合併症から回復している。
（5）適切なインフォームド・コンセントに基づき患者から文書による同意が得られている。
（6）重篤な合併症（特に，腸閉塞，下痢，発熱）がない。
推奨される療法注
- 5－FU／LV 療法
- UFT／LV 療法
- capecitabine 療法
- 投与期間 6 カ月を原則とする
注日本における保険適応収載順。 |
コメント |
❶術後補助化学療法は，術後 4～8 週頃までに開始することが望ましい。 ❷補助化学療法期間中は，切除不能な進行再発大腸癌に対する全身化学療法と同様の有害事象が起こり得る。少なくとも 2 週ないし 4 週毎に，自他覚症状の観察，臨床検査値の確認が必要である。 ❸術後補助化学療法の治療期間は 6 カ月投与が標準的である87－89）。（CQ－13） ❹5－FU／LV療法には， RPMI（Roswell Park Memorial Institute）法，Mayo 法， de Gramont 法，AIO 法などがある。わが国では RPMI の週 1 回投与法が保険の承認用法であった経緯から，現在までに汎用されてきたが，投与法による有効性の差はないと考えられている88,90,91）。なお， Mayo 法は日本の保険では未承認の用法である。 ❺術後補助化学療法における，経口抗がん剤（ UFT／LV，capecitabine）と静注 5－FU／LV療法の同等性が欧米の RCT から報告されている92,93）。 ❻術後補助化学療法として，静注 5－FU／LV療法に CPT－11 を併用した場合（ IFL 療法，FOLFIRI 療法）の再発抑制および生存期間に対する上乗せ効果は示されていない94－96）。 ❼StageⅢ結腸癌に対する術後補助化学療法として，静注 5－FU／LV療法に L－OHP を併用した場合（ FOLFOX4 療法，FLOX 療法）の再発抑制および生存期間に対する上乗せ効果が欧米の RCT で示されている97－100）。ただし，L－OHP を補助化学療法として使用することは，日本の保険診療では未承認である。（CQ－14） ❽術後補助化学療法としての分子標的治療薬（ bevacizmab，cetuximab）の有用性と安全性は確認されておらず，臨床試験にて検討中である。 ❾StageⅢ直腸癌に対する術後補助化学療法として，UFT 投与群は手術単独群よりも有意に再発抑制効果および生存期間延長効果が高いことが国内の RCT101－103）から示されている。 |
2） 切除不能進行再発大腸癌に対する化学療法
- 化学療法を実施しない場合，切除不能と判断された進行再発大腸癌の生存期間中央値（MST：median survival time）は約 8 カ月と報告されている。最近の化学療法の進歩によって MST は約 2 年まで延長してきたが，現状では治癒を望むことは難しい。
- 化学療法の目標は腫瘍増大を遅延させて延命と症状コントロールを行うことである。
- PS 0～PS 2 の症例を対象とした第Ⅲ相試験において，化学療法群は抗がん剤を用いない対症療法（BSC：best supportive care）群よりも有意に生存期間が延長することが示されている104－106）。
- 切除不能進行再発大腸癌に対する化学療法が奏効して切除可能となることがある。
適応の原則
（1）臨床診断または病理組織診断が確認されている。
（2）転移・再発巣が画像にて確認可能である。
（3）performance status（PS）が 0～2 である。
（4）主要臓器機能が保たれている。
- 骨髄：白血球＞3,500／mm3，血小板＞100,000／mm3
- 肝機能：総ビリルビン＜2.0 mg／dL，AST／ALT＜100 IU／L
- 腎機能：血清クレアチニン：施設基準値上限以下
（5）適切なインフォームド・コンセントに基づき患者から文書による同意が得られている。
（6）重篤な合併症（特に，腸閉塞，下痢，発熱）がない。
一次治療
- 国内外の第Ⅲ相試験により生存期間の延長が検証されており，かつ保険診療として使用可能な一次治療としてのレジメンは以下の通りである。
（1）FOLFOX 療法注 1 107,108）±bevacizumab109）
（2）FOLFIRI 療法注 2 110,111）±bevacizumab112,113）
（3）5－FU／LV療法注 3 114,115）±bevacizumab116,117）
（4）UFT／LV療法118）
二次治療以降
- 二次治療以降の化学療法として以下のレジメンを考慮する。（CQ－15）
（1）L－OHP を含むレジメンに抵抗性となった場合
FOLFIRI 療法±bevacizumab112,113）
FOLFIRI 療法（または CPT－11 単独）±cetuximab119）
（2）CPT－11 を含むレジメンに抵抗性となった場合
FOLFOX 療法110,120）±bevacizumab121）または CPT－11＋cetuximab122）
（3）5－FU，L－OHP，CPT－11 を含むレジメンに抵抗性となった場合
CPT－11＋cetuximab122），cetuximab 単独療法123）
注）cetuximab の保険適応が承認されているのは EGFR 陽性の大腸癌である。（CQ－16）
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❶全身化学療法の適応となる転移部位は肝，肺，リンパ節，腹膜，局所などがある。骨転移，脳転移に対しては緩和的放射線療法の適応を考慮する（緩和的放射線療法）。 ❷治療実施上の注意点
❸IFL（bolus 5－FU／LV＋CPT－11）療法はかつて標準的な一次治療のレジメンであったが125），FOLFOX 療法より有効性で劣ること，FOLFIRI 療法より毒性が高度であることが報告されており，あえて用いる必要性は乏しい108,111,125）。 ❹L－OHP を使用する際には蓄積性の神経毒性に留意が必要である。 Grade 3 の神経毒性に至る前までに投与を控えるようにすべきであるが，治療効果が持続している場合には，OPTIMOX－1 試験でも示されたように，de Gramont 法，sLV5FU2 法に切り替えるなどの対応を考慮する。病状が増悪し，神経毒性が Grade 1 以下に改善すれば L－OHP の再導入を考慮する。 ❺上記の一次治療レジメンの強度に耐容性（ tolerability）がないと判断される症例に対しては，UFT／LV療法118,126,127），5－FU／LV療法（ RPMI 法，de Gramont 法，sLV5FU2 法）を考慮する。海外では capecitabine128,129）も使用されているが国内では未承認である。bevacizumab 投与可能と判断される場合は， 5－FU／LV＋bevacizumab 療法も考慮する116,130）。 ❻大腸癌治療における S－1 の位置づけは今後の検討課題である131,132）。 ❼一次治療として FOLFOX 療法（± bevacizumab）を使用した場合には， FOLFIRI 療法（± bevacizumab），CPT－11 単独，CPT－11＋cetuximab 併用の順次療法，一次治療として FOLFIRI 療法（± bevacizumab）を使用した場合には，FOLFOX 療法（± bevacizumab）の順次療法を考慮する110）。一次治療と二次治療において，5－FU，CPT－11，L－OHP の 3 剤を使い切ることにより 20 カ月以上の MST が得られるとされる133）。上述の一次，二次治療（二次治療が CPT－11＋cetuximab の場合は除く）以降の三次治療としては，CPT－11 ＋cetuximab もしくは cetuximab 単独療法を考慮する。レジメンの選択に際しては，効果の有無のみならず全身状態や病態（転移形式），薬物有害反応についても十分に考慮し，適切なインフォームドコンセントのもとに決定する必要がある。 ❽Gilbert 症候群などの体質性黄疸や血清ビリルビン高値の患者への CPT－11 の投与には十分な注意が必要である。本剤の代謝酵素の遺伝子多型と毒性との関係が示唆されている（CQ 16 サイドメモ）。 ❾bevacizumab は，直近の大手術（通常 1 カ月以内）や動脈血栓塞栓症の既往例（おおむね 6 カ月以内など）では避けるべきである。 ❿肝転移に対する肝動注療法の腫瘍縮小率は高いが，生存期間において全身投与を凌ぐ有効性は示されていない134）。（血行性転移の項 参照） ⓫分子標的治療薬（ bevacizumab，cetuximab）の同時併用は，二次，三次治療群を対象とした比較第Ⅱ相試験（ BOND－2 試験）で有効性も報告されているが135），その後の 2 つの初回治療例を対象とした第Ⅲ相試験から毒性増強と効果減弱が示されており136,137），臨床試験以外では 2 剤併用は行うべきでない。 |
注1 FOLFOX 療法 infusional 5－FU／LV＋L－OHP。 注2 FOLFIRI 療法 infusional 5－FU／LV＋CPT－11。 注3 5－FU／LV 療法 5－FU／LV療法には， RPMI 法（l－LV 250 mg／m2，2 時間点滴； 5－FU 600 mg／m2，l－LV開 始 1 時間後に 3 分以内に緩徐に静注：毎週 1 回投与，6 週連続 2 週休薬，8 週毎繰り返す114,115），de Gramont 法（l－LV 100 mg／m2，2 時間点滴；5－FU 400 mg／m2，l－LV終了直後に静注；5－FU 600 mg／m2を 22 時間かけて点滴静注：これを 2 日間連続して行い，2 週毎に繰り返す107），sLV5FU2 法（l－LV 200 mg／m2，2 時間点滴； 5－FU 400 mg／m2，l－LV終了直後に静注； 5－FU 2,400～3,000 mg／m2を 46 時間かけて点滴静注： 2 週毎に繰り返す），AIO 法（l－LV 250 mg／m2，2 時間点滴； 5－FU 2,600 mg／m2を 24 時間かけて点滴静注： 6 週連続 2 週休薬， 8 週毎繰り返す124））がある。なお，国内で承認されている l 型ロイコボリンの投与量は欧米で使用されている dl 型ロイコボリンの半量で等量となる。 注4 PS ECOG の performance status（PS）の日本語訳。
この基準は全身状態の指標であり，局所症状で活動性が制限されている場合は，臨床的に判断する。 注5 有害事象共通用語規準 ommon Terminology Criteria for Adverse Events Ver 3.0（CTCAE） 注6 RECIST ガイドライン New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors.（RECIST ガイドライン）J Natl Cancer Inst 2000: 92: 205－216 |
6 放射線療法
- 放射線療法には，直腸癌の術後の再発抑制や術前の腫瘍量減量，肛門温存を目的とした補助放射線療法と切除不能進行再発大腸癌の症状緩和や延命を目的とした緩和的放射線療法がある。
1） 補助放射線療法
- 補助放射線療法には，術前照射，術中照射，術後照射がある。
- 補助放射線療法の目的は直腸癌の局所制御率の向上，生存率の改善であり，術前照射ではさらに肛門括約筋温存率と切除率の向上も目的とする。
- 術前照射は「深達度 cSS/cA 以深または cN 陽性」，術後照射は「深達度 pSS/pA 以深または pN 陽性」，術中照射は外科剝離面陽性（RM＋）または剝離面近傍への癌浸潤（RM±）を対象とする。
- 照射方法により外部照射と術中照射に分けられる。
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❶術前照射（CQ－17） （1）術前照射の利点は，手術時の播種の予防，腫瘍への血流が保たれていて腫瘍細胞に放射線感受性細胞の割合が多いこと，小腸が骨盤腔内に固定していないこと，腫瘍縮小による切除率の向上，肛門括約筋温存が期待できることである138）。 （2）術前照射の欠点は，早期症例への過剰治療の可能性があること，術後合併症の増加の可能性があることである。 （3）術前照射（化学療法なし）に関する 12 の第Ⅲ相試験が報告され138），このうち 5 件では術前照射が手術単独に比べ局所制御率が有意に良好であった。ただし，生存率の向上を認めたのは 1 件のみであった139）。 （4）術前照射に関する 2 つのメタアナリシスでは，局所制御率の向上を認め， 30 Gy 以上の群では生存率の改善を認めた。しかし，生存率の改善に関しては議論がある140,141）。 （5） 1 回線量 5 Gy による短期照射の試験がヨーロッパを中心に行われている139,142）。放射線の晩期障害は 1 回線量の大きさに影響を受けることから，肛門機能，腸管障害などを含めた晩期障害を長期的に経過観察していく必要がある。 （6） TME に短期照射を加える意義について，術前照射（ 25 Gy／5 回）＋TME と TME 単独を比較した Dutch CKVO 95－04 の試験では， 5 年局所制御率は併用群で有意に良好であったが，5 年生存率は両群で差はなかった142,143）。 また，手術単独群に比し，術前照射併用群では，性機能低下，腸管障害の頻度が高かった144,145）。 （7）術前照射の原発巣に対する縮小効果により括約筋温存が可能になることがある。術前照射の目的が括約筋温存である場合，腫瘍縮小のための適切な期間（放射線治療終了後 6～8 週）をおいて手術を行うことが望ましい146）。 （8）術前照射に化学療法併用が有用かどうかを比較する第Ⅲ相試験が EORTC など欧州で 3 つ施行され，術前化学放射線療法は，術前放射線療法単独に比し，急性期有害事象の頻度が有意に高いものの， pCR 割合が有意に高い結果であった。局所再発率は短期照射の試験を除いた 2 つの試験において術前化学放射線療法群で有意に低い結果であり，括約筋温存，生存率に関しては両群に差を認めなかった147－149）。 （9）術前化学放射線療法と術後化学放射線療法を比較する第Ⅲ相試験では， 5 年生存率に差はなかったが，術前照射群で局所再発率が有意に低く， Grade 3 以上の有害事象の頻度は有意に低かった。登録時に APR が必要と判断された症例のうち，括約筋温存が可能であった割合は術前照射群で有意に高かった150） ❷術後照射 （1）術後照射の利点は，局所再発の高リスク群を選択して照射することができることである。 （2）術後照射の欠点は，術中の腫瘍細胞の散布を防止できないこと，骨盤底に癒着した小腸に照射され合併症の頻度が高くなることである。また，術後は局所の血流は少なくなり，放射線感受性は低くなることである。 （3）術後照射は術後 6～8 週までに開始することが望ましい。 （4）術後照射により局所再発は低下するが，生存率の改善をもたらさない151）。 （5）化学療法との併用では，急性期有害事象が増加し， GITSG および Mayo／ NCCTG79－47－51 試験では，Grade 3 以上の有害事象が 25～50％に発生した。 （6）補助放射線療法または化学放射線療法による腸管障害の症状として，頻便，便意切迫，排便困難感，便失禁，肛門の感覚異常などがある152,153）。 ❸術中照射 ❹照射法 a．外部照射法 〔治療計画〕
〔線量と分割法〕
〔併用療法〕 b．術中照射法 〔治療方法〕
〔線量〕
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2） 緩和的放射線療法
a．骨盤内病変（CQ－18）
- 骨盤内腫瘍による疼痛，出血，便通障害などの症状緩和を目的とする。
- 標的体積には症状の原因となっている腫瘍を含める。
〔線量と分割法〕
- 1 回 1.8～2.0 Gy，総線量 45～50 Gy 照射する。
- 全身状態，症状の程度によっては 1 回線量を多くして短期間で照射を終了することもある。
b．骨盤外病変
（1）骨転移
- 疼痛の軽減，病的骨折の予防，脊髄麻痺の予防と治療を目的とする。
- 標的体積には症状の原因となっている腫瘍を含める。
〔線量と分割法〕
- 局所照射では 30 Gy／10 回，20 Gy／5 回などの分割照射が広く行われている。
（2）脳転移
〔線量と分割法〕
- 全脳照射では 30 Gy／10 回が標準的であり，長期予後が期待される場合には 37.5 Gy／15 回ないしは 40 Gy／20 回などを検討する。
- 定位手術的照射では辺縁線量 16～25 Gy を 1 回で照射する。
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❶骨盤内病変
❷骨盤外病変 （1）骨転移
（2）脳転移 （3）その他の部位
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7 緩和医療
- 緩和医療とは，がんにかかわる精神的，身体的なさまざまな症状に対する緩和治療の総称である。
- 緩和医療は，がんの診断がついた時点から終末期までを包括する医療であり，病期や症状により，実施すべき内容が異なる。
- がん治療は症状緩和が図られた状態で行うことが原則であり164），外科治療や化学療法の当初から緩和医療を導入すべきである。
- 大腸癌終末期における QOL 向上のための緩和医療には以下のものが含まれる。
（1）疼痛緩和
（2）外科治療
（3）化学療法
（4）放射線療法
（5）精神症状に対するカウンセリング
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❶疼痛緩和のための薬物療法は，WHO のステップラダー（ 3 段階除痛ラダー）164）および日本緩和医療学会の『がん疼痛治療ガイドライン』 165）に基づいて行うことが望ましい。 ❷骨盤内再発における臀部痛等には神経ブロック166）が有効なことがある。 ❸骨盤内再発や骨転移などによる疼痛には放射線照射167－169）が有効なことがある（緩和的放射線療法 参照）。 ❹疼痛の原因となる責任病巣（原発巣や皮下転移，リンパ節転移など）に対する姑息的切除，責任病巣のバイパス手術 170）・人工肛門造設 171）が有効なことがある。 ❺腸管閉塞による経口摂取不能状態の改善や出血のコントロールを目的として，バイパス手術，人工肛門造設術を考慮する。外科治療が不可能な腸管閉塞に対しては，経肛門的なステント留置（ただし，保険適応外）が 172,173），随伴する嘔気・嘔吐などの消化器症状の緩和には酢酸オクトレオチド174,175）投与が有効なことがある。 ❻尿管閉塞に対して，尿管ステント留置，腎瘻造設術などを考慮する。 ❼疾病や予後に対する不安に対してはカウンセリングが有用である176）。精神症状には，適切な薬物療法による症状緩和を行う。 ❽現時点では，緩和医療の生命予後への寄与度は明らかでないが，ホスピスケアを受けた肺癌と膵癌患者の生存期間がホスピスケアを受けてない患者よりも有意に延長したとの報告がある177）。 ❾緩和医療のアウトカム計測のための QOL 評価法の確立が課題である。大腸癌術後の QOL 評価法には EORTC－QLQ－CR38178）があり，疼痛緩和における代表的な QOL 評価法には Brief Pain Inventory（BPI）179）がある。当面は，これらの評価法を利用しながら QOL を評価し，データを集積していくことが望ましい。 |
8 大腸癌手術後のサーベイランス
1） 大腸癌根治度 A 切除後の再発に関するサーベイランス
- Stage 0（pM 癌）は，切除断端に癌が陰性であれば，サーベイランスは不要である。ただし，切除断端の評価が困難な場合は，半年～1 年後に大腸内視鏡検査を行い，局所再発の有無を調べる。
- サーベイランス期間は術後 5 年間を目安とし，術後 3 年以内はサーベイランス間隔を短めに設定する。
- 直腸癌では肺転移再発と局所再発の頻度が高いことに留意する。
- 吻合部再発のサーベイランスは術後 3 年までを目安とする。
- 再発の好発部位，発生頻度，治療効果等をレトロスペクティブに検討して導き出された StageⅠ～StageⅢ大腸癌の治癒切除後のサーベイランススケジュールの一例を示す。
2） 大腸癌根治度 B 切除後および再発巣切除後のサーベイランス
- StageⅢのサーベイランスに準ずるが，転移・再発の切除臓器に再発・再々発が多いことに留意する。
3） 異時性多重がんのサーベイランス
- 異時性多発癌のサーベイランスを目的として大腸内視鏡検査を行う。
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❶サーベイランスの目的
❷再発率，再発臓器，再発時期
（1）再発期間と再発部位（図 2，表 7，表 9～10参照）。
1．StageⅠ
2．StageⅡ，Stage Ⅲa，Stage Ⅲb
❸再発巣検索法 （1）問診・診察
（2）腫瘍マーカー
（3）胸部 CT，胸部単純 X 線検査
（4）腹部 CT，腹部超音波検査
（5）骨盤
（6）MRI
（7）PET／CT
（8）大腸内視鏡検査
❹サーベイランスの有効性の検証
❺大腸癌根治度 B 切除後と再発巣切除後のサーベイランス
❻異時性多重がんのサーベイランス |
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コメント
❶内視鏡的摘除の目的には診断と治療の両面がある。本法は摘除生検（exci-sional biopsy）であり，切除標本の組織学的検索によって治療の根治性と外科的追加腸切除の必要性を判定する。（CQ－1）
❷SM 高度浸潤癌の診断指標として，「緊満感，びらん，潰瘍，ヒダ集中，変形・硬化像」などの内視鏡所見が挙げられる4）。必要に応じて，X 線造影検査，色素内視鏡観察，拡大内視鏡観察，内視鏡超音波検査所見などを参考にする5－7）。
❸内視鏡的摘除後の治療方針の決定に際しては，摘除標本の緻密な組織学的検索が必須である。そのため，下記の点に留意する。
❹切除断端および最深部の癌浸潤状況を正確に診断するには，一括切除が望ましい。
❺内視鏡的摘除後は，切除局所を詳細に観察し遺残病変の有無を確認する。
❻内視鏡治療後の経過観察8－9）
注1 ポリペクトミー 病巣茎部にスネアをかけて高周波電流によって焼灼切除する方法。主として隆起型病変に用いられる。
注2 EMR 粘膜下層に生理食塩水などを局注して病巣を挙上させ，ポリペクトミーの手技により焼灼切除する方法。スネア法1），吸引キャップ法（EMRC：EMR using a cap）2），などがある。主として表面型腫瘍や大きな無茎性病変に用いられる。
注3 ESD 病変周囲，粘膜下層にヒアルロン酸ナトリウム溶液などを局注して病巣を挙上させ，専用のナイフで病変周辺の切開，粘膜下層の剝離を進める手技である3）。主として，EMR で一括切除できない大きな腫瘍が適応である。