本ガイドラインについて

本ガイドラインについて

1.1 背景と目的

国立がん研究センターがん情報サービスによると,2016 年に新たに診断されたがん(全国がん登録)は995,132 例,2017 年にがんで死亡した人は373,334 人であり,死因の第1 位である1)。がんの治療成績向上は国民にとって非常に重要な課題である。がん薬物療法の分野では,有効な新規治療薬の登場とともに治療成績が向上し,予後が改善してきた。同時に治療前に有効性が期待できる集団を同定するバイオマーカーの開発も,がんの治療成績向上に寄与してきた。

従来がん診療は,疾患の病理学的診断と進行度の評価,治療の益と不利益,患者の嗜好などから多角的に評価し行われてきた。この中で,疾患の診断にあたっては,原発巣の同定と組織型の確定は,治療方針決定の上で基幹をなす重要な診療情報であった。近年の分子生物学的進歩により,腫瘍の様々な生物学的特性が明らかにされるに従い,疾患の臓器特性を超えた臓器横断的「Tumor-agnostic」な薬剤の臨床開発,2 つの薬剤で承認がなされてきている。このような診療の変化により,診療の現場において以下のような懸念事項が指摘されている。

  1. 専門性の異なる多数の診療科が診断・治療に関与するため,各診療科単位あるいは各臓器がん単位で異なる診療が行われることで現場に混乱を来す可能性
  2. Tumor-agnostic な薬剤の適応を判断するための検査に対する認知度の低さ
  3. 多臓器にまたがって発生しうる有害事象への対応
  4. NGS 検査の臨床導入に伴う二次的所見への対応や,遺伝診療の体制整備

本ガイドラインは,tumor-agnostic な薬剤とバイオマーカーの開発に伴うこれらの問題点に対して,臨床現場での円滑な検査・治療実践を行う目的で策定された。

本ガイドラインでは,tumor-agnostic な薬剤選択を考慮する際に留意すべき事項を,検査のタイミング・方法,薬剤の位置付け,診療体制を含めて系統的に記載した。

さらに,近年の検査技術の進歩に伴い,NGS 法による包括的遺伝子検査や血液サンプルを用いた体細胞遺伝子検査(リキッドバイオプシー)の開発が急速に進んでいることを受けて,これら新しい検査法についても内容に含めた。

1.2 臓器横断的治療,Tumor-agnostic therapy

NCI Dictionary of Cancer Terms によると,臓器横断的治療,tumor-agnostic therapy は,「A type of therapy that uses drugs or other substances to treat cancer based on the cancer’s genetic and molecular features without regard to the cancer type or where the cancer started in the body」とされる2)。すなわち,原発巣やがん種を越えて,バイオロジーに基づいて薬剤選択を行う治療である。2018 年12 月,本邦において進行・再発dMMR 固形がんに対し,抗PD-1 抗体薬ペムブロリズマブが薬事承認された。臓器横断的な適応症をもつ薬剤としては国内初のケースである。さらに,NTRK 融合遺伝子陽性固形がんに対するTRK 阻害薬の有効性が示され,米国食品医薬品局(FDA)では2018 年11 月にlarotrectinib が承認,2019 年8 月にはエヌトレクチニブが承認された。Larotrectinib は2019 年9 月,欧州EMA でも承認されている。本邦でも2019 年6 月にエヌトレクチニブが世界に先駆けて承認され,tumor-agnostic な承認としては本邦で2 番目の薬剤となる。これら以外にも,多臓器にまたがる治療標的となる遺伝子異常などのバイオマーカーが報告されている。現在検討されているバイオマーカーについては,「10.Tumor-agnostic な薬剤開発」に概説した。

本ガイドラインはあくまでも診療や治療に対する指針であり,記載の推奨度に基づき実地臨床の場で個々の症例に応じ活用されるべきものである。本ガイドラインが活用されることにより,適切な患者に,適切な検査・治療が適切なタイミングで実施され,固形がん患者の治療成績の向上に寄与することを期待したい。

1.3 推奨度の決定

本ガイドラインの作成にあたり,臨床上の疑問についてクリニカルクエスチョン(CQ)を設定し,そのCQ に対する回答の根拠となるエビデンスについて,ハンドサーチで文献を収集しシステマチックレビューを行った。CQ の設定は『成人・小児進行固形がんにおける臓器横断的ゲノム診療のガイドライン』第2 版ワーキンググループが原案を作成し取り上げるCQ を決定した。

担当CQ ごとに関連するキーワードを設定し,日本医学図書館協会に送付して検索式を立て,網羅的に検索を行った。検索データベースはPubMed,医中誌Web,Cochrane Library を用いた。各種学会報告も重要なものについてはハンドサーチにより収集し採用した。一次スクリーニング,二次スクリーニングおよびシステマチックレビューは『成人・小児進行固形がんにおける臓器横断的ゲノム診療のガイドライン』第2 版ワーキンググループ内の担当者(SM/YN) が行った。各 CQ に対しての推奨度を決定するため,推奨に関する委員の voting を行い,その結果をもとに,各CQ に対する推奨度を設定した(表1-1)。推奨度は,各CQ におけるエビデンスの強さ,想定される患者が受ける利益,損失等を参考に決定された。診療内容(検査,治療の適応症を含む)の本邦における薬事承認や保険適用状況は,voting の際には考慮しないこととし,必要に応じて備考欄に記載した。Voting により① SR が70%以上の場合にはSR,② ①を満たさずSR+R が70%以上の場合にはR,③ ①②を満たさずSR+R+ECO が70%以上の場合にはECO,④ ①-③に関わらずNR が50%以上の場合にはNR を全体の意見とし,①-④いずれも満たさない場合は「推奨度なし」とした。

表1-1 推奨度と判定基準

なお,各CQ に対する推奨について,現時点では強いエビデンスに基づかないものも含まれる。また,今後の新たなエビデンスの蓄積により,本文の記載および推奨度が大きく変化する可能性がある。本ガイドラインも適宜アップデートしていく予定であるが,実臨床における薬剤使用にあたっては,最新の医学情報を確認し,適切使用に努めていただきたい。

1.4 資金と利益相反

1)資金

本ガイドライン作成に関連する資金は,日本癌治療学会および日本臨床腫瘍学会により拠出した。なお,日本癌治療学会では厚生労働省・がん対策推進総合研究事業「希少癌診療ガイドラインの作成を通した医療提供体制の質向上」(研究代表者 小寺泰弘) より資金提供を受けた。

2)利益相反(COI)

日本癌治療学会・日本臨床腫瘍学会『成人・小児進行固形がんにおける臓器横断的ゲノム診療のガイドライン』第2 版作成ワーキンググループのCOI については,それぞれの学会において審査を行った。COI の詳細はⅷページからⅺページを参照されたい。

サイドメモ 生殖細胞系列バリアント・二次的所見に関する用語の取り扱いについて
  • 最近は「変異・突然変異」(mutation)の代わりに「バリアント・多様体」(variant)が使われるようになってきている。例えばHuman Genome Variation Society では,mutation を使用せずに,variant(variation)という用語を用いることを宣言している。同様に多型(polymorphism)を用いないように宣言しており,今後は本邦でも「バリアント」を用いることが推奨される。
  • がんゲノム医療で同定される生殖細胞系列バリアントについては「二次的所見」(secondary findings)の語が使用されてきたが,最近海外では「germline findings」と称される傾向にある。理由として①がん遺伝子パネル検査では「あえて」それらの遺伝子を検出している,②BRCA1/2 やミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列バリアントが同定された場合,それは治療標的となるため「一次的」ともいえる,③生殖細胞系列バリアントを保持している当事者が「二次的」と称されることに違和感を感じる,等が挙げられる。

    本ガイドラインでは,現在広く一般的に使用されている「変異」・「二次的所見(secondary findings)」をあえて使用している箇所もあることに留意されたい。