診療ガイドライン

Ⅰ.疫学

総論

1.はじめに

膀胱癌は,膀胱の尿路上皮(移行上皮)粘膜より発生する悪性腫瘍であり,病理組織学的には,その約90%以上は尿路上皮癌である。その他,扁平上皮癌や腺癌,小細胞癌が数%に認められる1)。膀胱癌の臨床的特徴として,空間的,時間的多発性があげられる。すなわち,診断時すでに膀胱内に異所性に多発する場合や内視鏡下による可視病変の完全切除後に膀胱内再発を認める場合の頻度も高い2)。また,膀胱と同様に尿路上皮粘膜を有する腎盂・尿管・前立腺部尿道といった他の尿路に病変を合併することも多く,膀胱癌の診療に際しては尿路全体をスクリーニングする必要がある3)

2.罹患率・死亡率

わが国の2008 年における膀胱癌の年齢調整罹患率(/10 万人/ 年・基準人口は昭和60 年のモデル人口)は,7.2 であり,男女別にみると男性12.8,女性2.8 と男性において約4 倍高頻度に発生している4)。年齢調整死亡率(/10 万人/ 年・基準人口は昭和60 年のモデル人口)は,2012 年の集計にて,男女合計で2.1(男性3.6,女性1.0)である。年齢調整罹患率および年齢調整死亡率は過去10 年間ほとんど不変である。また年齢分布としては,比較的高年齢層に発症することが知られている。

3.危険因子

膀胱発癌の危険因子として,喫煙,職業性発癌物質や環境性発癌物質への曝露,膀胱内の慢性炎症,特定の抗癌剤や放射線治療に伴う二次発癌等の医学的要因,遺伝的感受性等があげられている。

(1)喫煙

喫煙は,最も重要な膀胱の発癌因子である。喫煙者は,非喫煙者に比較して2〜5 倍,膀胱癌の発症リスクを高めるとされる5)。喫煙がいかに膀胱発癌に寄与するかに関しては,煙草関連の発癌物質として60 種類以上の物質が指摘されているが,これらのうちamino-biphenyl などを含むarylamines や活性酸素種が膀胱癌の発生に重要であると考えられている6)。これまでの研究により,喫煙者に発生する膀胱癌は,非喫煙者の場合に比較して,より腫瘍径が大きく,多発する傾向にあり,また組織学的により高異型度の傾向があることが指摘されている7)。また,日本泌尿器科学会の膀胱癌登録データベースの解析では,喫煙者の膀胱癌の発症は,非喫煙者より約5〜6 年早いことが判明した8)

(2)職業性発癌物質への曝露

膀胱癌は,特定の産業従事者が取り扱う化学物質がその発癌に強く寄与することが確認された最初の固形癌である。19 世紀,ドイツのRehn により,化学染料中に存在する芳香族アミン類への曝露を原因とする職業性膀胱癌の存在が初めて報告された。現在本邦においても,1972 年に施行された労働安全衛生法により,4 種類の芳香族アミン類(benzidine,2-naphtylamine,4-aminobiphenyl,4-nitrobiphenyl)の製造,使用,輸入が禁止されている。これら4 物質のいずれも膀胱発癌の原因となりうることが知られているが,特にbenzidine と2-naphtylamine の発癌性が強いとされる。これら発癌性アミン類により生じる職業性膀胱癌の臨床病理学的特徴として,①若年発生の傾向がある。② high grade,high stage の筋層浸潤性癌が多い。③上部尿路再発のリスクが高い。等が指摘されている9〜11)

(3)膀胱発癌に影響しうるその他の医学的要因

膀胱発癌に影響しうるその他の医学的要因として尿路の慢性炎症が知られている。欧米や本邦では扁平上皮癌は比較的稀であるが,エジプトではその頻度が高い。この原因としてエジプト,ナイル川流域の風土病であるビルハルツ住血吸虫症が関与しており,住血吸虫が膀胱壁内に産卵することにより慢性炎症が引き起こされ,尿路上皮の扁平上皮化生が生じ扁平上皮癌の発生母地となるとされている1213)。同様の病理学的変化は膀胱結石や神経因性膀胱に合併した複雑性尿路感染症の症例でも認められる13)。その他,医薬品としてはシクロフォスファマイドやフェナセチンの連用や骨盤臓器に対する放射線治療の際に生じる膀胱への被曝,ヒ素への曝露等が尿路上皮癌の発生要因となりうる14〜17)

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CQ1
膀胱癌の一次予防は可能か?

推奨グレードA
疫学的観察研究の結果から,禁煙が最も効果のある膀胱癌予防方法と考えられる。
推奨グレードB
乳酸桿菌の1 つであるLactobacillus casei strain Shirota による再発予防効果が本邦で報告されている。
推奨グレードC1
その他食物摂取や生活習慣病との関連も指摘されているが,現時点では断定的結論を出すまでには至っていない。

解 説

他の悪性腫瘍と同様に,膀胱癌も発癌物質への曝露を低減することと,発癌物質の代謝に影響すると考えられる物質を接種することで癌の発症を予防する「一次予防」が可能である。これらにあたるのが禁煙と乳酸菌およびビタミンA,C,E の摂取である。喫煙と膀胱癌発症との関係はすでに多くの疫学研究によって明らかにされている12)が,他の悪性腫瘍(たとえば肺癌など)に比べて,一般市民に対する認知度が低いことが問題である34)。乳酸桿菌による再発予防効果は本邦から報告されている56)が,他の乳酸桿菌で同様の効果があるかについては,現時点では不明である。食餌あるいはサプリメントとしてのビタミンA,C,E の摂取については癌の発症および疾患特異的死亡率の低下が報告された7〜10)が,その後の追試において相反する結果や影響を認めないという結果も報告されており1112),現時点では断定的結論を得ていない。また,動物実験の結果や,疫学研究の結果から膀胱発癌の予防に関連する可能性のある物質としてイソフラボン,リコペン,セレニウムなどが報告されている13)。薬剤としてはフェナセチンを除く非ステロイド性消炎鎮痛剤の摂取が,膀胱発癌の予防に有効である可能性が疫学研究結果から示唆されている14)。近年,生活習慣病,特に糖尿病と膀胱癌の関連,糖尿病治療と膀胱癌発症との関連が疫学研究から指摘されている15〜17)が,糖尿病の予防あるいは良好なコントロール,また使用する薬剤の選択で「一次予防」に繋がるか現時点では不明である。

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CQ2
喫煙と膀胱癌は関係があるか?

推奨グレードA
喫煙習慣と膀胱癌の罹患率には強い相関が認められることから喫煙は膀胱癌のリスクファクターの1 つであると考えられている。

解 説

喫煙により膀胱癌の罹患リスクは2 から5 倍に増加する。米国で大規模かつ長期間の観察研究が行われ,その結果が2011 年に報告されている1)。これによると,非喫煙者に比べ現在喫煙している男性で3.89 倍,女性で4.65 倍の罹患リスクとなる。1 日の喫煙本数で検討したところ,1 日10 本までは3 倍強であるのに比べて11 本以上になると4 倍を超える。また,10 年以上前に禁煙した場合は非喫煙者に比べて男性で1.93 倍,女性で2.08 倍の罹患リスクになり,5 から10 年前に禁煙した場合の男性で2.85 倍,女性で3.49 倍,1 から5 年前に禁煙した場合の男性で3.32 倍,女性で3.97 倍と報告されていることから,喫煙の停止は膀胱癌の発症リスクを低下させ,禁煙期間が長い方がその影響が大きいと考えられる。この結果は,欧州で行われた前向きの観察研究における結果2)ともほぼ同等である。欧州の研究では,非喫煙者に比べ,現在喫煙している場合は3.96 倍,過去に喫煙していた場合は2.25 倍の罹患リスクであった。

日本泌尿器科学会の膀胱癌登録データを解析した結果からは,男性・女性ともに喫煙者は非喫煙者に比べて膀胱癌の発症年齢が5〜6 歳若いことが指摘された3)

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Ⅱ.診断

総論

1.症状

膀胱癌が発見される契機となる主な臨床症状は,血尿(無症候性肉眼的血尿,顕微鏡的血尿),膀胱刺激症状(頻尿,排尿時痛,残尿感等)である。特に無症候性肉眼的血尿は,最も頻度の高い症状であり,過去の報告では同症状を主訴とする患者の13~28%が膀胱癌と診断されている12)。一方で,顕微鏡的血尿の背景疾患としての膀胱癌の頻度は高いものではなく,0.4~6.5%と報告されている34)。しかしながら,膀胱癌は高齢者に好発する悪性腫瘍であり,50 歳以上での顕微鏡的血尿症例における膀胱癌の頻度は,若年の症例群に比較して有意に高いとする報告があり注意が必要である5)。また膀胱刺激症状は,膀胱癌症例の約 3 分の1 で認められるとされ,膀胱壁内筋層に進展する筋層浸潤癌や,高異型度癌細胞が粘膜表層に広がる上皮内癌(CIS)に伴うことが多い。したがって治療に難渋する膀胱炎様症状を有する患者を診た場合,膀胱癌を鑑別診断にあげる必要がある6)

膀胱癌の罹患率がそれほど高くないこと等から,一般検診における膀胱癌スクリーニングの有効性については否定的見解が多い。喫煙歴のある高齢者や,職業性発癌物質曝露既往歴を有する人など,いわゆる高リスク群に対象を限定した場合は,検尿および尿細胞診の年一回程度の施行が最も効率がよいスクリーニング法と考えられる7~9)。近年の分子生物学の進歩に伴い,膀胱癌関連分子に注目した新規分子マーカーの開発が進んでおり,わが国でもNuclear Matrix Protein 22(NMP22),BladderTumor Antigen test(BTA test)などが保険適用内となっている。NMP22 は癌細胞でその発現が亢進しているNuclear mitotic apparatus protein の1 つであり,細胞死に伴い細胞外に放出される。この蛋白をELISA 法で検出するのがNMP22 アッセイである10~12)。一方BTA は,膀胱癌細胞が上皮基底膜に浸潤する際尿中に放出される基底膜成分複合体を検出する方法である1013)。これらの新規分子マーカーの感度は,NMP22 で32~92 %,BTA test では53~89 %, また特異度はNMP22 で51~94%,BTA で53~89%と報告されている。すなわち低異型度腫瘍でも尿細胞診に比較して若干高い感度を示すが,肉眼的血尿,尿路結石,尿路感染症を有する症例で偽陽性率が高いという問題も有しており,まだ診断マーカーとして広く普及するには至っていない14~16)。新規のマーカーとしてマイクロサテライト不安定性を利用する試みも有望視されている1718)

2.初期診断

膀胱癌の確定診断は,膀胱鏡検査や経腹的超音波検査により腫瘍を確認し,後述する経尿道的膀胱腫瘍切除術(TURBT)により採取した腫瘍組織を病理学的に確認することで確定診断される。

膀胱鏡検査により腫瘍の肉眼的形態を確認することは,以後の診断治療計画を決定する上で重要な情報をもたらす。内視鏡上,膀胱腫瘍は腫瘍表面の性状により乳頭型・結節型・平坦型・潰瘍型・混合型に分類され,腫瘍基部の形態により有茎性・広基性に分類される。形態別の頻度は,乳頭型腫瘍約70%,結節型腫瘍約 20%,平坦型腫瘍約4%と報告される。この肉眼的形態は腫瘍の生物学的特性を反映することが多い。例えば乳頭型有茎性腫瘍は粘膜内に限局した高分化癌(筋層非浸潤癌)であることが多く,結節型広基性腫瘍は筋層以上の深部に進展する筋層浸潤癌である頻度が高い。腫瘍径が1cm 以上で結節型広基性腫瘍の74%は筋層浸潤癌であったとの報告も見られる。

膀胱鏡検査は膀胱癌診断のgold standard であるが,小径の腫瘍や平坦型腫瘍は白色光下の観察(White-light imaging:WLI)では10~20%もの膀胱癌が見落とされていると推計されている1920)。これを改善する試みとしてNarrow-band imaging(NBI)を用いた観察がある。これは短波長のみに制限した特殊な光で内視鏡観察することにより血管の豊富な癌粘膜の正常粘膜からの識別を容易にするテクノロジーで,小規模臨床試験の結果を集積したメタアナリシスからは従来のWLI で85%程度であった感度を95%まで改善する21)。しかし,特異度の改善は認められず,85%程度にとどまると報告されている。これは炎症等による粘膜発赤を癌と鑑別することが困難であることによると考えられている22)。現在,本邦も参加している大規模無作為臨床試験が進行中であり23),その結果が待たれる。

さらに腫瘍細胞に選択的に取り込まれる5- アミノレブリン酸(5-aminolevulinic acid:5-ALA)やヘキシルアミノレブリン酸(Hexylaminolevulinic acid:HAL)などの蛍光前駆物質を投与した後に,蛍光膀胱鏡を用いて膀胱癌の光力学診断(Photodynamic diagnosis:PDD)を行う試みもなされている。メタアナリシスによると,PDD によって表在性膀胱癌の検出率は20%(95% CI:8~35%)上昇し,上皮内癌(CIS)に限ると39%(95% CI:23~57%)上昇すると報告されている19)。診断にとどまらずPDD を使用することによって経尿道的切除術後の無再発生存率が向上するなどの治療的効果も報告されている20)

また,超音波検査により膀胱腔内に突出する腫瘤影を確認することも簡便で有用な検査である。しかし,粘膜面に沿って進展し平坦型の形態をとる上皮内癌(CIS)では有効でなく,さらに膀胱鏡でも非特異的な粘膜発赤を認めるのみであるため,尿細胞診の併施が必須となる6)。また腫瘍径が 5mm 以下あるいは膀胱前壁下部に発生した腫瘍の超音波診断は困難であることが多いと報告されている。また,経腹的超音波検査は腫瘍のT staging 決定には有用でない。

3.病期診断

膀胱癌の存在が確認されれば,引き続き上部尿路腫瘍の有無の評価と病期診断が必要となる。治療方針決定のために原発巣の膀胱壁内深達度の評価(T staging),リンパ節転移有無の評価(N staging),遠隔転移の有無の評価(M staging)を行う。病期分類としてはUICC によるTNM 悪性腫瘍の分類改訂第7 版(2009 年)が使用されている24)。また,わが国においては2011 年4 月に「腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約第1 版」が出版されているが,UICC と同じ病期分類を採用している。

上部尿路に関しては,経腹的超音波検査,静脈性尿路造影法(IVU),腹部CT により,水腎症の有無や腎盂・尿管における陰影欠損像の有無等の評価が行われる。上部尿路に発生した尿路上皮癌の合併の除外に有用であるが,膀胱癌診断時における上部尿路腫瘍の合併頻度が0.3~2.3%程度であることから,全症例に行う必要はないと考えられる。ただし膀胱鏡上明らかな病変を認めないが,尿細胞診にて陽性を示す症例等においては必須であろう。また,水腎症を呈する症例では,膀胱壁尿管口付近における筋層浸潤を認める頻度が高く,補助的診断法としては有用である。IVU は上部尿路精査のために従来から行われてきた方法であるが正診率は低く,将来的にはマルチスライスCT urography(CT 尿路造影)に期待が寄せられている。また膀胱内に異常所見がなく尿細胞診陽性が持続した場合,前立腺部尿道のTUR 生検を含むランダム生検および上部尿路の検索が推奨される。

粘膜下層までの浸潤にとどまる筋層非浸潤癌(Tis,Ta,T1)と,筋層以上まで進展した筋層浸潤癌(T2-4)では治療方針が大きく異なるため,筋層浸潤の判定は,Tstaging において最も重要な点である。T staging のために有用な検査は,膀胱鏡検査,CT,MRI による画像診断である。膀胱鏡上,乳頭型有茎性の腫瘍は筋層非浸潤癌であることが多く,通常リンパ節や他臓器に転移を認めることは極めて稀である25)。このような腫瘍では,TNM staging のための画像診断は省略することが可能な場合が多い。一方結節型腫瘍,広基性腫瘍の場合筋層浸潤癌である可能性が高く,Tstaging のためにCT,MRI の施行が必要になり,また転移検索のための精査も施行されるべきである。

T staging のためのCT,MRI 検査は膀胱壁外や隣接臓器浸潤の同定に有用であり正診率は,CT で40~97%(平均74%),MRI で73~96%(平均85%)と報告されている。しかし20~30%程度の症例では病理学的病期との不一致は避けられず,多くはunderstaging となる26)。さらにCT,MRI 検査は壁内深達度の診断には補助的有用性しかなく,最終的なT staging のためには,経尿道的膀胱腫瘍切除術(TURBT)による腫瘍および腫瘍根部を含む膀胱壁の切除と,その壁内進展の病理学的評価が必須であり,診断と治療をかねてほぼ全例に施行される。筋層非浸潤性膀胱癌の診断には,筋層組織内に癌の浸潤がないことの確認が必須であり,筋層組織がサンプリングされていない場合にはunderstaging が高率に生じる。したがって,可視的病変を切除した後に,筋層を含む切除領域の周囲組織がサンプリングされるように切除することが重要である。初回TURBT での病理組織所見がT1 high grade 症例,あるいは切除切片に筋層成分が含まれていない場合には2nd TUR が推奨される27)。2nd TUR の詳細については「Ⅳ.筋層非浸潤性膀胱癌の治療 総論」を参照されたい。またCIS の随伴が疑われる場合,TURBT 時にランダム生検が推奨される2829)

膀胱癌の所属リンパ節は,大動脈分岐部以下の正中仙骨・仙骨外側・総腸骨リンパ節および,総腸骨動脈分岐部以下の骨盤内リンパ節であり,閉鎖リンパ節,内外腸骨リンパ節が含まれる。所属リンパ節腫大の有無は,膀胱全摘除術に併施されるリンパ節郭清術の範囲の決定や周術期化学療法適応決定に有用な情報であるため,筋層浸潤癌診断時にはCT,MRI による評価が必要である。N staging において,CT,MRI検査は有効であり,リンパ節転移診断の正診率はCT にて83~97%(平均89%),MRI で73~98%(平均89%)と報告されている。当然ながら顕微鏡的転移は検出できないので,偽陰性の確率が高くなることは認識しておく必要がある30)

膀胱癌の他臓器転移の頻度は,剖検例における検討によると,肝臓(38%),肺(36%),骨(27%),副腎(21%),小腸(13%),脳(7%)の順に多い3132)。M1 症例では,通常根治的膀胱全摘除術の適応外となるため,筋層浸潤癌診断時には,遠隔転移好発臓器における転移の検索が必要である。筋層浸潤癌における遠隔転移診断(M staging)のためには,胸部単純X 線検査,胸部・腹部 CT が必要である。筋層浸潤癌の全ての患者で治療前の骨転移の評価が必要か否かについては確立した見解はない。Alkaline phosphatase の上昇,骨の痛みがある場合には骨シンチグラフィーを施行することがあるが,ルーチン検査ではない。骨シンチグラフィーの陽性部位に関してはMRI による確認が不可欠であると考えられる。

FDG-PET およびPET/CT はFDG が尿路に排泄されるため膀胱癌を含めた尿路系腫瘍のT staging には不向きである。N/M staging に関しては小規模研究を集積したメタアナリシスによると感度・特異度はそれぞれ82%・89%と報告されており33),今後より大規模な研究によりFDG-PET/CT の有用性が明らかにされることが期待される。

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CQ3
膀胱癌のスクリーニングに有用な尿中マーカーはあるか?

推奨グレードC1
喫煙歴のある高齢者や,職業性発癌物質曝露既往歴を有する人などいわゆる高リスク群に対象を限定した場合は,検尿および尿細胞診の年一回程度の施行が最も効率がよいスクリーニング法と考えられる。

解 説

膀胱癌は,その発症頻度が比較的低いこと,前立腺癌におけるPSA のような有効なスクリーニングマーカーがないことなどから,現在のところ一般人口を対象とした検診スクリーニングの有効性については否定的見解が多く,施行されていない。

これまで,検診スクリーニングにおける有効性が十分に検討されたマーカーは,尿潜血試験紙法のみである。潜血反応検査を単回検査のみ施行した場合,膀胱癌の診断率の増加は認められないものの,複数回検査を施行することで高異型度癌を早期診断しうる可能性が示唆されている12)。これは膀胱癌に伴う血尿が間欠性であることが多いことが理由であると考えられている。一般人口における尿潜血試験紙法を用いた反復スクリーニングの有用性については,米国および英国より大規模研究の報告がある34)。いずれの研究においても,参加者の約20%に血尿が認められ,その血尿陽性患者の6~8%で膀胱癌が発見されたとしている。米国の研究では9 年のフォローアップにて膀胱癌による死亡者を認めなかったことより,本法における膀胱癌スクリーニングは有効であると結論づけている。

尿細胞診検査は,尿中に排出される尿路上皮剥離細胞の異型度を病理学的に診断する方法である。その感度は40~60%,特異度は90~100%と報告されているが,高分化な筋層非浸潤癌の検出能の低さがその低感度の要因となっている5)。このため一般人口を対象とした検診の有用性に関する報告はないものの,職業性発癌物質曝露者など,高異型度腫瘍を好発する高リスク集団における検診手段としての有用性が示唆されている6)

膀胱癌関連の新規分子マーカーとして,わが国では,Nuclear Matrix Protein 22(NMP22)78),Bladder Tumor Antigen test(BTA test)9)などが保険適応となっている。尿中NMP22 は,尿沈渣顕微鏡検査により赤血球が認められ,尿路上皮癌の患者であることが強く疑われる者に対するスクリーニングとして用いることができる。しかし,尿中BTA は,膀胱癌であるとすでに確定診断のついた患者に対して,膀胱癌再発の診断目的に使用できるが,スクリーニングとして用いることは保険上認められていない。

近年,欧州では,これらに加えて,ゲノム不安定性の一種であるマイクロサテライト不安定性を検出する Microsatellite analysis の有用性が報告され10),ガイドラインにおいて高いエビデンスレベル(Ⅱ)で,最も期待できる尿中マーカーとしてあげられている11)。今後より大規模な研究によりその有用性が明らかにされることが期待される。

参考文献

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CQ4
膀胱癌の診断に膀胱鏡は有用か?

推奨グレードA
膀胱鏡検査は膀胱癌を疑う症状を示す全ての患者において推奨される。

解 説

膀胱鏡検査は膀胱癌診断のgold standard である。尿細胞診は侵襲性がないという利点があるもののその感度は40〜60%と決して高くなく1),経腹的超音波検査も簡便で侵襲がないため有用な検査であるが,腫瘍径が5mm 以下や上皮内癌(CIS),膀胱前壁下部に発生した腫瘍などは超音波診断が困難であることが多いと考えられている2)。尿細胞診で陰性になりやすい高分化な膀胱癌や画像診断で検出が困難な小病変を診断できる膀胱鏡は初期診断において不可欠な検査法と位置付けられる。

しかし,従来の膀胱鏡検査における白色光下の観察では,小径の腫瘍や上皮内癌などの平坦型腫瘍,さらには隆起病変に付随する平坦病変の広がりの同定が困難である34)。そのため,膀胱鏡での明らかな所見がなくても特に尿細胞診陽性症例など上皮内癌の存在が疑われる症例では,ランダム生検が推奨される。最近では蛍光膀胱鏡を用いた光力学診断(photodynamic diagnosis:PDD)や狭帯域光観察(Narrow-band imaging:NBI)といった方法が開発されており,膀胱鏡の診断精度の向上が期待されている。光力学診断(PDD)は,腫瘍細胞に選択的に取り込まれる5-アミノレブリン酸(5-aminolevulinic acid:5-ALA)やヘキシルアミノレブリン酸(Hexylaminolevulinic acid:HAL)という蛍光前駆物質を投与した後に,蛍光膀胱鏡を用いて膀胱内を観察し,赤色に蛍光発光する病変を検出するものであり,診断精度,特に上皮内癌の検出率を著明に向上させた3)。さらにはPDD 補助下のTURBT により無再発生存率の向上をもえることができ4),欧米のガイドライン上でも推奨されている56)。一方,狭帯域光観察(NBI)は,短波長のみに制限した特殊な光で,血管による微細模様や色調により,癌粘膜と正常粘膜の違いを強調表示し病変を検出するもので,診断精度の向上が報告されており7),今後,現在進行中の大規模無作為臨床試験の結果が待たれる8)。

また,初期診断における上部尿路の検索は,初診時の膀胱癌の上部尿路腫瘍の合併頻度が0.3〜2.3%程度であることから,全症例に行う必要はなく910),膀胱三角部に存在する腫瘍など選択された場合において,静脈性尿路造影法やマルチスライスCT urography(CT 尿路造影)を実施すべきである6)。また,膀胱鏡上明らかな病変を認めないが,尿細胞診にて陽性を示す症例においても必要な検査である。

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CQ5
臨床病期T 診断の適切な方法は?

推奨グレードA
筋層浸潤を確実に診断するためにはTURBT が必要である。さらに,T1 highgrade 癌などの場合には2nd TUR も推奨される。
推奨グレードB
画像診断としては主にMRI で評価する。

解 説

臨床病期T 診断において,膀胱鏡検査での腫瘍の肉眼分類は,腫瘍の生物学的特性を反映することが多く,壁内深達度,リンパ節や他臓器への転移などを予測する上で有用である。画像診断としては,主にMRI で評価し,その診断精度はCT よりも高いが1),筋層浸潤を正確に診断することは困難とされる2)。しかし,近年,造影MRI やMRI 拡散強調画像によって,筋層浸潤の有無を80%以上の診断精度で判別できるという報告もあり3),今後より大規模な研究によりその有用性が明らかにされることが期待される。現時点では,画像検査は壁内深達度の診断には補助的有用性しかなく,結局,筋層浸潤を正確に診断するためにはTURBT が最も優れた診断方法であり,そのためには筋層まで十分に切除することが不可欠である4)。また,初回TURBT での病理組織所見がT1 high grade 症例や切除組織に筋層成分が含まれていない場合には,2nd TUR が推奨される4)

一方,筋層外浸潤の診断精度はCT とMRI でほぼ同等に正確であるが,周囲臓器浸潤の診断に関してはMRI が優れている2)。ただし,臨床的にCT とMRI を用いても,一定程度の病理学的病期との不一致は避けられず,understagingが高率に生じてしまう5)。しかし,現時点では臨床病期T 診断のための手段はこれらの画像診断以上のものはない。

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CQ6
リンパ節転移あるいは遠隔転移を検出する最良の方法は?

推奨グレードA
リンパ節転移の診断には,主にCT が用いられる。
推奨グレードA
肺・肝転移の診断には,CT が用いられる。
推奨グレードB
骨転移が疑われる場合,骨シンチグラフィーが用いられる。

解 説

リンパ節転移を検出する方法として,現在主に用いられているものはCT である。ただし,種々の骨盤内原発腫瘍のリンパ節転移の検出においてCT とMRI の正診率に差はなく,2 つの検査法ともリンパ節の腫大の程度と形態の異常によりリンパ節転移を検出するので,基本的にこれらの正診率はリンパ節の腫大の程度に左右される1)

胸腹部におけるリンパ節以外の遠隔転移,特に頻度の高い肺や肝臓の評価にも,CT が日常的に用いられ2),1cm 以上の病変の同定が可能である3)

骨シンチグラフィーは,アルカリホスファターゼの上昇や骨の痛みなど骨転移が疑われる症状や症候がない限りは定期検査としては適応とされない45)。また,骨シンチグラフィーの陽性部位はMRI による確認が不可欠である5)

転移性膀胱癌の病期決定においてポジトロン断層撮影法(PET)は期待できるが,現時点で,定期検査としての有用性を支持する証拠は乏しく,未だ一般合意は得られていない36)

参考文献

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Ⅲ.治療学

総論

1.はじめに

本項は膀胱癌の治療体系の全体像を理解することでガイドラインをより有効に活用してもらうことを目的にしたものであり,詳細については本文,膀胱癌診療アルゴリズムに示す総論,CQ を参照して頂きたい。また,本ガイドラインは膀胱癌の約90%以上を占める尿路上皮癌を中心に作成されたものであり,比較的稀な非尿路上皮癌についてはほとんど触れていない。簡単ではあるが診療の参考となる非尿路上皮癌の知見について紹介する。

2.膀胱癌治療体系の概要

膀胱癌における治療方針は正確な診断に基づき決定されるべきものである。そのために必要な画像診断の進歩は目を見張るものがあるものの,当然のことながら顕微鏡的転移は検出不可能なため偽陽性の確立が高くなることを認識しておく必要がある(総論Ⅱ)。治療方針に多大な影響を与える病理診断,筋層浸潤の診断のためには経尿道的内視鏡切除術(TURBT)が必須であることは現在も変わりなく,正確な診断のためには筋層成分を含めた切除や,適応に応じた2nd TUR が必要である(CQ57〜9)。

正確なTURBT による筋層非浸潤性・浸潤性の診断と,画像診断による限局性,有転移性の診断によって膀胱癌の治療方針は決定されると言ってよい。

CIS を含めた筋層非浸潤性膀胱癌(Stage I)に対しては膀胱温存を治療コンセプトとするのが標準的である。その中でいかに再発と進展を抑えるかということが大切であり,腫瘍数,サイズ,臨床経過に病理組織学的診断を加えた,低・中・高リスク群(総論IVCQ12~15),CIS(総論VCQ1920)それぞれに応じた膀胱内注入療法を行うことで一定の治療成績をあげている。その一方で温存にこだわり膀胱全摘のタイミングを逸しないことも重要である(CQ1822)。

転移を認めない膀胱に限局した筋層浸潤性膀胱癌(Stage Ⅱ,Ⅲ)に対しては制癌性を最優先とした根治的膀胱全摘+骨盤内リンパ節郭清術+尿路変向術が標準的な選択であり,周術期に多剤併用化学療法を加えた集学的治療によってより成績を高める試みがなされている(総論ⅤCQ232428~33)。その一方で患者の高齢化やニーズの多様性に伴い,1 つの選択肢としてQOL の維持を考慮し化学療法と放射線療法を併用した膀胱温存の試みも注目されている(CQ343544〜46)。

有転移性膀胱癌(Stage Ⅳ)の治療は生存期間の延長を目的とした全身化学療法(総論ⅧCQ39〜41)が中心となるが,適応を選ぶことによって外科的治療が予後の改善だけでなく症状の緩和に有効である症例も存在する(CQ36~38)。また放射線療法も症状の緩和等に有効であり(総論ⅨCQ434748),これらを組み合わせることによってQOL の改善を目指す。症例の中には積極的な治療が困難な症例も多く含まれてくるが,そのような場合には症状の緩和,QOL の改善を目的とした治療を選択する必要がある(総論Ⅶ)。

3.非尿路上皮癌の治療

腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約が定める組織分類において尿路上皮系腫瘍,扁平上皮系腫瘍,腺系腫瘍,尿膜管に関連する腫瘍,神経内分泌腫瘍,未分化癌,色素系腫瘍,間葉系腫瘍,リンパ造血器系腫瘍,そのほかの腫瘍,転移性腫瘍および他臓器からの浸潤腫瘍,異常上皮ないし腫瘍様病変に分類される1)。膀胱癌における尿路上皮系腫瘍は約90%以上を占め,その他は扁平上皮癌1~2%,腺癌0.5~2%,神経内分泌癌0.5~1%が続くとされる23)

(1)扁平上皮癌

膀胱扁平上皮癌はビルハルツ住血吸虫感染やカテーテル留置などの尿路の慢性炎症がリスク因子となりうる4)。浸潤癌として発見されることが多いが,初診時に遠隔転移をきたすことは稀とされる5)。治療は尿路上皮癌に準じたレジメンの化学療法に対する感受性が低いとされ6),放射線治療や膀胱全摘除術が行われており,手術可能な症例は膀胱全摘除術が望ましい7)。予後は不良であり,診断後1~3 年で局所制御不可能となり死亡することが多い7)

(2)腺癌

膀胱腺癌は膀胱外反症,住血吸虫症,子宮内膜症,膀胱拡大術や膀胱の炎症性疾患などがリスク因子となりうる8)。膀胱腺癌は発生部位により原発性腺癌,尿膜管癌に分類される。

治療は化学療法や放射線療法に対する反応は不良であり910),外科的治療が推奨される。膀胱部分切除術や膀胱全摘除術が施行されることが多い11)。尿膜管癌では膀胱部分切除術,膀胱全摘除術に加えて臍と尿膜管の一塊切除を行う12)。膀胱腺癌の5年生存率は0~31%と不良であるが,非筋層浸潤癌はTUR 単独や膀胱部分切除術での長期生存も報告されている13)

(3)神経内分泌癌(小細胞癌)

膀胱に発生する神経内分泌癌は小細胞癌が多くを占める。膀胱小細胞癌の治療は肺小細胞癌に準じたシスプラチン併用の化学療法を中心にした治療が行われている14)

遠隔転移を有さない限局型に対しては,術前化学療法を併用した膀胱全摘除術が膀胱全摘除術単独に比べ大幅な生存率の改善を示したと報告されている14)。手術困難な症例に対しては化学放射線併用療法が行われている15)。遠隔転移を有する進展型は化学療法が行われるが予後は不良である16)

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Ⅳ.筋層非浸潤性膀胱癌の治療

総論

1.はじめに

筋層非浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer)は,未治療膀胱癌の約70% を占め,基本的に初期治療として経尿道的切除術(Transurethral resection of bladder tumor:TURBT)による膀胱温存を目指した治療方針がとられる。しかし,TURBT で完全切除が困難な腫瘍に対する治療(抗腫瘍)目的,あるいは術後の再発予防目的で,種々の抗癌剤やBCG の膀胱内注入療法(膀注療法)が行われる。すなわち,筋層非浸潤性膀胱癌の治療上の最大の問題点は,TURBT 後に膀胱内への腫瘍再発(recurrence)および再発腫瘍が筋層浸潤性癌になったり上部尿路癌が発生したりするなどの進展(progression)がみられることで,この再発と進展を可能な限り抑制することが重要課題である。

そのためには,まずTURBT で腫瘍の完全切除が要求され,腫瘍の残存の可能性が高い症例には広義の意味での2nd TUR が強く推奨されている。その上で,腫瘍の臨床的ならびに病理学的因子から,再発と進展を予知し,術後の治療戦略を立てることが必要で,現在,筋層非浸潤性膀胱癌のリスク分類がいくつか試みられている。

なお,2nd TUR の定義であるが,Divrik らは,初回のTURBT において筋層が採取されているという条件下で,さらにもう一度広範囲かつ深く筋層の切除を行い,残存腫瘍の有無を評価することを2nd TUR と正式に定義し,初回で不完全切除であった腫瘍に対し再度切除を試みるrepeat TUR や,初回のTUR で筋層が採取できておらず筋層浸潤が完全に否定できない時にもう1 回staging のために行うrestaging TUR とは区別して使用すべきと提唱している1)。ただし,現時点で国内外において2nd TUR に関する定義のディスカッションが十分になされてないことから,本ガイドラインでは「腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約(第1 版)」2)に従い,それらを包括的に捉えて2nd TUR という表現で統一することにする。

2.筋層非浸潤性膀胱癌の深達度と異型度分類

「腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約(第1 版)」2)による膀胱癌の組織学的深達度は,筋層非浸潤性膀胱癌にはTNM 分類のTis(上皮内癌),Ta(乳頭状非浸潤癌)ならびにT1(粘膜上皮下結合組織に浸潤)が含まれる。通常,筋層非浸潤性癌の場合は,リンパ節および遠隔転移はほとんどみられない。

組織学的異型度は,従来,G1(細胞異型度,構造異型度とも1 のもの),G2(細胞異型度,構造異型度の少なくとも一方が2 であるもの),G3(細胞異型度,構造異型度の少なくとも一方が3 であるもの)の3 段階に分けられていた。しかし,海外における乳頭状病変の異型度は,1973 年版のWHO による異型度分類のG1 を新たな概念である低悪性度乳頭状尿路上皮新生物(Papillary Urothelial Neoplasm of Low Malignant Potential:PUNLMP) とlow grade 癌に分割し,G2 をlow grade 癌とhigh grade 癌に,G3 をすべてhigh grade 癌に分類された3)。この提唱は,WHO/ISUP による協議の結果,変遷を経ての結果であり,「腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約(第1 版)」においても海外の分類に則ったlow grade 癌とhigh grade 癌の2 段階に分けられ,さらに従来のG 分類も併記することとされている。しかし,国内外の古い文献は旧分類のG1-G3 が用いられており,最近の研究でもPUNLMP とlow grade がうまく分離できていない問題なども指摘されており,その解釈には病理の分野でも議論が残されているようである。

3. 筋層非浸潤性膀胱癌のリスク分類と治療指針

筋層非浸潤性膀胱癌の再発と進展のリスク分類に用いられる具体的な因子としては,前述の病理学的深達度と異型度ならびに併発CIS の有無に加えて,臨床的因子である再発頻度(初発・再発と再発間隔),腫瘍数,腫瘍サイズなどが用いられている。

EAU のガイドライン4)では,上記6 項目の各因子別に再発スコアと進展スコアが定められており,その合計スコアによって再発,進展の頻度を明記している(表1)。

表1 EAU ガイドラインの筋層非浸潤性膀胱癌のスコア化
表1 EAU ガイドラインの筋層非浸潤性膀胱癌のスコア化

すなわち,再発スコア値0 の症例の1 年,5 年再発率 はそれぞれ15%,31%,1〜4 の症例では24%,46%,5〜9 では38%,62%,10〜17 では61%,78%であり,進展スコア値0 の症例の1 年,5 年進展率はそれぞれ0.2%,0.8%,2〜6 の症例では1%,6%,7〜13 の症例では5%,17%,14〜23 の症例では17%,45%とされている。また,実際に再発率と進展率を推定する試みもなされており,このスコア値により,TURBT 後1~5 年の再発率と進展率が自動計算できるようになっている56)

本システムはEORTC が過去に行った7 つのトライアルに登録されたデータから作成されたものである。

以上をまとめると,低リスク群は,①初発,②単発,③ Ta,④ G1(low grade),⑤ 3cm 以下,⑥併発CIS 無しのすべてを満たすことが条件となる。一方,高リスク群は,① T1,② G3(high grade),③併発CIS 有り,④多発・再発・3cm を超える・TaG1G2 のいずれかを含むことが条件であり,これら以外のものが中リスク群となる。

EAU の本リスク分類に基づく治療指針としては,低リスク群に対しては,TURBT 術後の抗癌剤即時膀胱内単回注入が,中リスク群に対しては,抗癌剤即時膀胱内注入および抗癌剤維持注入(術後即時単回注入以後の複数回注入)あるいはBCG 膀胱内注入(維持注入を少なくとも1 年)が,高リスク群に対しては,BCG 膀胱内注入(維持注入を少なくとも1~3 年)あるいは膀胱全摘除術の選択がそれぞれのオプションとして推奨されている。また,一部の超高リスク群には即時的膀胱全摘除術が推奨されている。しかし,抗癌剤注入については,その注入薬剤,注入量(注入濃度)と注入期間,回数,維持注入の有無など明確なコンセンサスは得られていない。また,高リスク群に対するBCG 注入と膀胱全摘除術の治療選択にあたっては,生命予後に大きく影響することを念頭に置く必要がある反面,その後の患者のQOL が大きく影響することから,適応に関しては十分な検討を要する。

一方,米国NCCN のガイドライン7)によるリスク分類は,病理学的因子を中心に行われており,Ta/low grade 群,Ta/high grade 群,T1/low grade 群,T1/high grade 群,Tis 群に分類されている。本リスク分類に基づく治療指針は,Ta/low grade 群では,TURBT のみによる経過観察あるいは術直後の抗癌剤単回注入が推奨されており,これには免疫療法(BCG)でないことと術後24 時間以内と条件付けし,Ta/high grade 群では,経過観察,BCG 注入療法,抗癌剤(MMC を推奨)注入としている。T1/low grade 群,T1/high grade 群では,まず2nd TUR を行うか,high grade 群には膀胱全摘除術を推奨し,2nd TUR にて残存腫瘍がある場合はBCG 注入または全摘除術,残存腫瘍がない場合はBCG 注入またはMMC 注入を推奨している。なお,Tis にはすべてBCG 注入としている。次いで,再発腫瘍にも細かい設定があり,これらの高リスク群にはBCG が優先され,さらに効果が示された場合はBCG 維持療法を,無効例には全摘除術が推奨されている。

以上,NCCN ガイドラインはEAU ガイドラインに比較すると,病理学的因子を重要視して簡単にみえるものの,治療指針が深達度と異型度で細かく細分化されているのが特徴といえる。基本的には,EAU の低リスク群に相当する治療は抗癌剤即時単回注入で同様であるが,中リスク以上はBCG 注入あるいは全摘除術が行われることと,高リスク群の一部を除けば抗癌剤としてMMC のオプションも含まれるところが相違点と考えられる。

翻って,国内のガイドラインにおける筋層非浸潤性膀胱癌のリスク分類を考える場合,欧米との違いを明確にして日本独自の考え方を提唱するか,あるいは国際比較の観点からいずれかの一方を踏襲するかについては議論のあるところであった。そこで,初版である2009 年版の作成時において,海外とある程度の整合性を取り,低リスク群は,初発,単発,3cm 未満,Ta,low grade,併発CIS 無しの症例とし,逆に高リスク群は,T1,high grade,あるいはCIS(併発CIS も含む),多発性,再発性と規定した。したがって,この両者以外を中リスク群とすると,すなわちTa-1,low grade,併発CIS 無し,多発性あるいはサイズが3cm 以上などとなる(表2)。なお,Ta,high grade がどれにも属さず残る形になるが,実際の臨床上では稀であり,もし遭遇した場合には,その他の臨Ⅳ床的・病理学的因子を考慮しながら総合的に判断すべきである。

表2 本ガイドラインにおける筋層非浸潤性膀胱癌のリスク分類
表2 本ガイドラインにおける筋層非浸潤性膀胱癌のリスク分類

以上のリスク分類案に基づいて,本ガイドラインでは,以下のCQ を進めることにするが,海外の文献が多く引用されている以上,若干の差違が生じることはやむを得ない。いずれにせよ,日本でも筋層非浸潤性膀胱癌に関する新たなリスク分類を提唱すべきかもしれないが,それにはEAU に準じて過去の国内における多数のランダム化比較試験の結果から日本人のデータに基づくリスクの設定作業が必要となり,また病理学的異型度も表記法が変わったことからその扱いが困難であり,今後の検討課題としたい。

最後に,リスク分類による基本的な治療指針であるが,すべての症例に対して初回のTURBT 時に抗癌剤即時単回注入を行い,低リスク群にはその単回注入のみ,中リスク群には抗癌剤あるいはBCG いずれかの維持注入,高リスク群にはBCG の維持注入あるいは膀胱全摘除術の選択が推奨される。さらに,膀胱全摘除術が即時的に推奨される極めてリスクが高いと思われる症例も少なからず存在することから,詳細なオプションについては,後述のCQ を参照されたい。なお,使用薬剤であるが,米国ではMMC が頻用されているのに対し,欧州ではアントラサイクリン系抗癌剤の膀胱内注入の研究が多く実施されており,日本でも欧州と同様に行われていたことが本ガイドラインのエビデンスになっている。一方,BCG については,海外でエビデンスの豊富なコンノート株とともに,日本独特の日本株も存在し,その使用経験も国内では十分にあるが89),海外では必然的に報告がなく,これらの点も日本の特徴である。一般に,筋層非浸潤性膀胱癌の膀注療法剤としての抗癌剤とBCG を比較した場合,後者の効果が強いと考えられているため,BCG 注入に対して抵抗を示す症例の取扱いには議論のあるところであり,詳細は後述のCQ を参照されたい。

なお,本ガイドラインではBCG-failure の用語に関して,Nieder らの提案10)に基づいてBCG-refractory,BCG-resistant,BCG-relapsing,BCG-intolerant の4 つに分類している(表3)。この分類はT1 症例を対象としたものであり,CQ を読む際の参照にされたい。

表3 Nieder のBCG-failure 分類
表3 Nieder のBCG-failure 分類

参考文献

1)
Divrik RT, Sahin AF, Yildirim U, et al. Impact of routine second transurethral resection on the long-term outcome of patients with newly diagnosed pT1 urothelial carcinoma with respect to recurrence, progression rate, and disease-specific survival:a prospective randomised clinical trial. Eur Urol. 2010;58(2):185-90.(I)
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日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会編.泌尿器科・病理・放射線科 腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約(第1 版),東京:金原出版,2011.
3)
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4)
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5)
http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/
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Akaza H, Koiso K, Ozono S, et al. PMCJ-9 Study Group in Japan. A clinical study of PMCJ-9 (Bacillus Calmette-Guérin Connaught strain) treatment of superficial bladder cancer and carcinoma in situ of the bladder. Jpn J Clin Oncol. 2003;33(8):382-90.(III)
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Nieder AM, Brausi M, Lamm D, et al. Management of stage T1 tumors of the bladder:International Consensus Panel. Urology. 2005;66(6 Suppl 1):108-25.(VI)

CQ7
TURBT はどこまで切除するのがよいか?

推奨グレードA
TURBT においては,可視的腫瘍を可能な限りすべて切除することが推奨される。切除切片に筋層が含まれ,そこに癌細胞のないことが確認されなければ,筋層非浸潤性膀胱癌と診断できない。また,腫瘍周辺部位の検索も必要である。

解 説

筋層非浸潤性膀胱癌のTURBT の目標は,正確なStage 診断を得るとともに,すべての可視的病変の切除である1)。その達成のため,諸家により種々の切除方法が紹介されているが2〜4),基本的には腫瘍の大きさやその発育形態によって適宜切除方法を変える必要がある。

サイズが1cm 未満,有茎性で,一見してTa,low grade と判断される腫瘍では,一塊にして腫瘍切除が可能である。この場合,腫瘍底部の正常組織がサンプリングされていれば病理診断には十分である12)。一方,サイズが大きく,外観も結節状,広基性,潰瘍形成などhigh grade あるいは浸潤が疑われる腫瘍では,この切除では不十分である。筋層非浸潤性膀胱癌の診断には,筋層組織内に癌の浸潤がないことの確認が必須であり,筋層組織が十分にサンプリングされていない場合,understaging が高率に生じてしまう3)。したがって,可視的病変を切除した後に,筋層および切除領域の周囲組織がサンプリングされるように切除することが重要である124~6)

最近,白色光下の膀胱鏡所見のみでは腫瘍の同定が不十分なため,Narrowband imaging 7)あるいは5-aminolevulinic acid 8)などを用いたPDD(光力学的診断)による膀胱鏡下での観察により,腫瘍の見逃しを可能な限り少なくする試みがあり,国内でも現在その有用性について検討中である910)

参考文献

1)
http://www.uroweb.org/gls/pdf/05_TaT1_Bladder_Cancer_LR.pdf
2)
Shelfo SW, Brady JD, Soloway MS. Transurethral resection of bladder cancer. The mainstay of treatment Atlas of the Urologic Clinics of North America. 1997;5(2):1-14.
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Inoue K, Fukuhara H, Shimamoto T, et al. Comparison between intravesical and oral administration of 5-aminolevulinic acid in the clinical benefit of photodynamic diagnosis for nonmuscle invasive bladder cancer. Cancer. 2012;118(4):1062-74.(III)

CQ8
TURBT 時に前立腺部尿道を含めたランダム生検は推奨されるか?

推奨グレードA
CIS の併発が疑われる場合,TURBT 時にランダム生検は推奨される。
推奨グレードB
腫瘍が三角部や膀胱頸部にある場合,多発腫瘍の場合などでは,前立腺部尿道のTUR 生検も推奨される。

解 説

TURBT 時に正常にみえる粘膜部位から生検を行う,いわゆるランダム生検の意義については以前より議論の多いところである1~4)

EAU ガイドライン5)では,CIS が疑われる場合や,尿細胞診が陽性かつ視認できる腫瘍がなく,上部尿路にも異常がない場合にランダム生検を推奨している。しかし,TaT1 腫瘍,特に低リスク腫瘍ではランダム生検で陽性に出る頻度が2%未満と極めて低く2),ルーチンには推奨していない。また,NCCN ガイドライン6)もEAU とほぼ同様の立場を取っている。

一方,前立腺部尿道に関しては,腫瘍が三角部や膀胱頸部にある場合,多発性腫瘍の場合,CIS の場合などで前立腺部尿道に癌が存在する可能性が高いとされ,適応と考えられる7~9)。海外においては,このような症例のうち細胞診陽性例や前立腺部尿道に肉眼的異常を認める例では前立腺部尿道生検を推奨しており,またCIS の場合も推奨している5)。さらに,前立腺部尿道生検の方法に関しては,TUR 生検が推奨されている510)。生検部位に関しては,膀胱尿道全摘術標本の詳細な検索結果から,癌の浸潤が高頻度に認められた精阜脇の5 時と7 時の部位からの組織採取を奨める国内からの報告もある11)

参考文献

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Kiemeney LA, Witjes JA, Heijbroek RP, et al. Should random urothelial biopsies be taken from patients with primary superficial bladder cancer? A decision analysis. Members of the Dutch South-East Co-Operative Urological Group. Br J Urol. 1994;73(2):164-71.(III)
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CQ9
筋層非浸潤性膀胱癌に対して2nd TUR は推奨されるか?

推奨グレードA
初回TURBT での病理組織所見がT1 high grade 症例,あるいは切除切片に筋層成分が含まれていない場合,2nd TUR が推奨される。

解 説

TaT1 腫瘍の初回TURBT 後に2nd TUR を施行した場合,Ta では22~72%,T1 では20~78% の例で残存癌を認めることが諸家により報告されている1)。さらに,初回の病理結果の2~28% でT2 へのupstaging が認められることも報告されており2~4),筋層非浸潤性癌のTaT1 腫瘍と浸潤性癌のT2 腫瘍では治療方針が大きく異なることを考慮すると,初回TURBT でのunderstaging は患者の予後を考える上で無視し得ない。そこで,2nd TUR の有用性に関するランダム化比較試験も実施されており,長期成績で再発,進展を有意に抑制することが報告された5)

残存腫瘍の存在部位は,その80% が初回切除と同一部位であり12),特に切除底で最も多いと言われている3)。時期と術式については諸家によりまちまちであるが,時期は初回TURBT 後1~8 週後,特に4~6 週後に施行される報告が多い2~4)。また,切除部位は,すべての可視病変に加え,初回切除部位の底部の瘢痕組織,さらには周囲の浮腫性変化の部位などの初回切除部位が中心である。また,T2 へのupstaging を認める比率も無視できないことから,筋層が必ず含まれるように組織を採取することが重要である146)

以上,high grade の筋層非浸潤性膀胱癌あるいはT1 膀胱癌が初回TURBTで検出された場合,2nd TUR が施行されるべきで,EAU 7)およびNCCN 8)のガイドラインでも推奨されている。一方,初回TURBT 検体に筋層が含まれなかった場合,筋層非浸潤性膀胱癌の確定診断はできない。したがって,初回TURBT 時に筋層が含まれていない例や,不完全切除例でも2nd TUR が施行されるべきである。

なお,2nd TUR の定義であるが,総論でも述べたように,Divrik らは,初回のTURBT において筋層が採取されているという条件下で,さらにもう一度広範囲かつ深く筋層の切除を行い,残存腫瘍の有無を評価することを2nd TUR と正式に定義し,初回で不完全切除であった腫瘍に対し再度切除を試みるrepeat TUR や,初回のTUR で筋層が採取できておらず筋層浸潤が完全に否定できない時にもう1 回staging のために行うrestaging TUR とは区別して使用すべきと提唱している1)。ただし,現時点で国内外において2nd TUR に関する定義のディスカッションが十分になされていないことから,本ガイドラインでは「腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約(第1 版)」9)に従い,それらを包括的に捉えて2nd TUR という表現で統一することにした。

参考文献

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Schwaibold HE, Sivalingam S, May F, et al. The value of a second transurethral resection for T1 bladder cancer. BJU Int. 2006;97(6):1199-201.(IVb)
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CQ10
初期治療後の推奨されるfollow-up プロトコールはあるのか?

推奨グレードB
初期治療後,通常3 ヵ月後の膀胱鏡検査,尿細胞診検査を行い,その後リスク別に間隔の変更が行われるが,適切なプロトコールに関して結論は得られていない。

解 説

筋層非浸潤性膀胱癌に対する初期治療後のfollow-up プロトコールは,患者にとって苦痛を伴う膀胱鏡検査がその中心となる。しかし,follow-up の膀胱鏡の回数を安全に減らせる可能性を検討したランダム化比較試験はなく,最適なプロトコールとしてのエビデンスはない。したがって,すべてレトロスペクティブ研究に基づくものとなるが,膀胱鏡の回数や期間については,EAU ガイドラインの再発,進展リスクなどに基づく個々の患者の再発と進展の可能性を反映してfollow-up プロトコールを構築するべきである1)

EAU およびNCCN のガイドラインでも,リスク分類に基づいたfollow-up プロトコールが示されている。どちらもまず行われるのが,TURBT 後3 ヵ月の膀胱鏡検査であり,この術後最初の検査結果は,再発,進展の予測因子とされている2)

EAU ガイドラインでは,低再発・低進展リスク腫瘍では,術後3 ヵ月で膀胱鏡を行い,陰性所見ならば9 ヵ月後に施行し,以降5 年まで年1 回行うことが推奨されている。逆に,高進展リスク腫瘍では,3 ヵ月の膀胱鏡と尿細胞診が陰性ならば,以降2 年までは3 ヵ月ごと,5 年まで6 ヵ月ごと,その後は年1 回の膀胱鏡と尿細胞診を行い,並行して年1 回の上部尿路の画像検索が推奨されている。さらに,中リスクTa 腫瘍では,これらのfollow-up プロトコールを参考に,個々の症例に応じてプロトコールを計画することが推奨されている3)

一方,NCCN ガイドラインでは,Ta low grade 腫瘍では,術後3 ヵ月で膀胱鏡を行い,以降は適宜間隔をあけて膀胱鏡を行うことが推奨されており,T1 low grade およびTaT1 high grade 腫瘍では,膀胱鏡と尿細胞診を2 年までは3 ヵ月ごと,以降は適宜間隔をあけて膀胱鏡を行うことが推奨されている。さらに,high grade 腫瘍では1~2 年ごとに上部尿路検索が推奨されており,尿中の尿路上皮腫瘍マーカーなどもオプションに入っている4)。しかし,種々の尿中マーカー(バイオマーカー)も今後のさらなる検討が待たれるところである5)

以上より,現時点ではfollow-up スケジュールに関する明確なエビデンスがないことから,これらにならってfollow-up スケジュールを組んでいく必要があると思われる。

参考文献

1)
Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables:a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol. 2006;49(3):466-5;discussion 475-7. Epub 2006 Jan 17.(I)
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CQ11
TURBT 後に膀胱内に所見がなく尿細胞診陽性が持続した場合,どのような追加検査が推奨されるか?

推奨グレードB
膀胱内に異常所見がなく尿細胞診陽性が持続した場合,前立腺部尿道のTUR 生検を含むランダム生検および両側上部尿路尿細胞診や必要に応じて尿管鏡検査による上部尿路の検索が推奨される。

解 説

TURBT 後のfollow-up 中に,画像診断および膀胱鏡検査で異常を認めないにもかかわらず,尿細胞診が陽性となった場合の評価については,NCCN ガイドライン1)に推奨検査が記載されているが,この場合にはCIS の存在を意識して精査を進めることが重要である。

まず,前立腺部尿道のTUR 生検を含む膀胱内のランダム生検と,両側上部尿路尿細胞診および尿管鏡検査を行うことが推奨されている。これらの結果,いずれも陰性の場合は,3 ヵ月ごとの膀胱鏡検査またはBCG 維持注入療法,および3 ヵ月ごとの上部尿路尿細胞診,尿管鏡検査を行うことが推奨されている。一方,膀胱所見が陽性の場合は,BCG 膀注療法が推奨される。また,上部尿路所見が陽性の場合は,腎盂尿管癌のStage 診断を行った後,そのStage に準じた標準的治療が推奨されている。なお,CQ4CQ7 の解説で言及したPDD も海外では推奨されており2),今後の国内の動向が期待される。

同様に,上部尿路に関して,両側上部尿路尿細胞診や必要に応じて尿管鏡検査による検索を推奨する論文が見られた3~5)

参考文献

1)
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf
2)
http://www.uroweb.org/gls/pdf/05_TaT1_Bladder_Cancer_LR.pdf
3)
Schwalb DM, Herr HW, Fair WR. The management of clinically unconfirmed positive urinary cytology. J Urol. 1993;150(6):1751-6.(IV)
4)
Donat SM. Evaluation and follow-up strategies for superficial bladder cancer. Urol Clin North Am. 2003;30(4):765-76.(IV)
5)
栗村雄一郎,高橋 敦,広部恵美,他.臨床的に腫瘍の存在が認められない尿細胞診陽性例の
臨床的検討.泌尿紀要.2007;53:455-8.(IV)

CQ12
低リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対して抗癌剤即時単回注入は推奨されるか?

推奨グレードA
低リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対するTURBT 後の抗癌剤即時単回注入は推奨される。

解 説

再発や進展のリスクが比較的低いと考えられる筋層非浸潤性膀胱癌であってもTURBT 後の膀胱内再発が高頻度に認められる。日本の臨床試験においてコントロール群(TURBT 後追加治療無し)の非再発率がTa 症例では1 年後55.6%,3 年後33.7% であり,T1 症例では1 年後50.2%,3 年後30.2% と報告されている1)。このため,MMC2),THP-ADM3)およびepi-ADM4)を用いた術後単回投与のランダム化比較試験が行われそれぞれの研究において再発を抑制する効果を認めた。さらにメタアナリシスでも有効性が明らかにされ,薬剤間の違いがないと報告された56)。また,MMC を用いた術後単回注入療法では長期の再発抑制効果も報告されている7)

薬剤を注入するタイミングは臨床試験においては術後6 時間以内とされていることが多い23)が,EAU およびNCCN の診療ガイドラインではTURBT 後24 時間以内の注入が推奨されている。しかし多発腫瘍に対しては術後単回注入のみでは治療として不十分であるとされており6),適応を十分に考慮するべきである。薬剤の注入時間は,術後であることから注入後カテーテルを1 時間クランプすることが多いが23),術直後であることを考慮し,尿量増加に伴う膀胱過伸展から再出血や膀胱穿孔のリスクもあることを注意して観察しなくてはならない。

TURBT の術中に膀胱穿孔を生じた,あるいはその疑いのある場合は即時注入による合併症を生じる場合もあるので8),原則的には即時注入を行うべきではない。

参考文献

1)
Hinotsu S, Akaza H, Ohashi Y, et al. Intravesical chemotherapy for maximum prophylaxis of new early phase superficial bladder carcinoma treated by transurethral resection:a combined analysis of trials by the Japanese Urological Cancer Research Group using smoothed hazard function. Cancer. 1999;86(9):1818-26.(I)
2)
Solsona E, Iborra I, Ricós JV, et al. Effectiveness of a single immediate mitomycin C instillation in patients with low risk superficial bladder cancer:short and long-term followup. J Urol. 1999;161(4):1120-3.(II)
3)
Okamura K, Ono Y, Kinukawa T, et al. Nagoya University Urological Oncology Group. Randomized study of single early instillation of(2"R)-4’-O-tetrahydropyranyl-doxorubicin for a single superficial bladder carcinoma. Cancer. 2002;94(9):2363-8.(II)
4)
Rajala P, Kaasinen E, Raitanen M, et al. Finnbladder Group. Perioperative single dose instillation of epirubicin or interferon-alpha after transurethral resection for the prophylaxis of primary superficial bladder cancer recurrence:a prospective randomized multicenter study-FinnBladder Ⅲ long-term results. J Urol. 2002;168(3):981-5.(II)
5)
Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden APM. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer:a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol. 2004;171:2186-90.(I)
6)
Sylvester RJ, Oosterlinck W, Witjes JA. The schedule and duration of intravesical chemotherapy in patients with non-muscle-invasive bladder cancer:a systematic review of the published results of randomized clinical trials. Eur Urol. 2008;53(4):709-19.(I)
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De Nunzio C, Carbone A, Albisinni S, et al. Long-term experience with early single mitomycin C instillations in patients with low-risk non-muscle-invasive bladder cancer:prospective, single-centre randomised trial. World J Urol. 2011 ;29(4):517-21.(II)
8)
Oddens JR, van der Meijden AP, Sylvester R. One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta, T1 bladder carcinoma patients. Is it always safe? Eur Urol. 2004;46(3):336-8.(V)

CQ13
中リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対して抗癌剤維持投与は推奨されるか?

推奨グレードA
中リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対するTURBT 後の補助療法は,抗癌剤即時注入に続いて維持投与が推奨される。
しかし,維持投与の用量やスケジュールについては現時点で結論が得られていない。

解 説

まず誤解をさけるために,ここで言う「維持投与」は,BCG の膀胱内注入療法における導入療法後の「維持療法」とは違い,術直後単回投与以後の複数回投与を意味することを確認しておく。

中リスク(様々な定義があるが,BCG 投与の適応以外で単回投与のみではTURBT 後の治療が十分ではない症例)の膀胱癌に対して,直後単回投与に引き続いて抗癌剤の膀胱内注入が必要となる1)

本邦ではアントラサイクリン系抗癌剤を用いたTURBT 後の膀胱内注入療法の有効性を明らかにするため,多施設共同ランダム化比較試験が行われてきた。それらの研究結果から,TURBT のみの群と比較して抗癌剤の膀胱内注入療法群で有意に術後の再発率が抑制されることが確認されている23)。海外のメタアナリシスからも,同様の結論が導かれている4)。このことから,抗癌剤の維持投与の有用性はコンセンサスが得られている。しかし,薬剤の種類,濃度および用量,注入の回数や間隔と継続期間については現時点で推奨される最適なレジメンは無い5)。その中で,総投与量を同じにして,違う濃度の3 群比較を行った臨床試験6)では,非再発率の濃度依存性が明らかになった。つまり,dose intensity を上げることが再発抑制効果を高めることを示唆している。現時点では,臨床試験で用いられたレジメンを基本に,様々なアレンジをしながら維持投与が行われているのが現状である。

また,抗癌剤の維持投与による再発抑制効果は約500 日までと推定されており7),海外のランダム化比較試験をメタアナリシスした研究において再発抑制効果は認めるが,進展リスクは減少させない8)ことが明らかにされていることから,今後さらに長期間の再発抑制効果と,進展リスクの抑制をめざしたレジメンの開発が求められている。

参考文献

1)
Gudjonsson S, Adell L, Merdasa F, et al. Should all patients with non-muscle-invasive bladder cancer receive early intravesical chemotherapy after transurethral resection? The results of a prospective randomised multicentre study. Eur Urol. 2009;55(4):773-80.(II)
2)
Akaza H, Isaka S, Koiso K, et al. and the Japanese Urological Cancer Research Group for Adriamycin. Comparative analysis of short-term and long-term prophylactic intravesical chemotherapy of superficial bladder cancer. Prospective, randomized, controlled studies of the Japanese Urological Cancer Research Group. Cancer Chemother Pharmacol. 1987;20(Suppl):S91-6.(II)
3)
Akaza H, Koiso K, Kotake T, et al. and the Japanese Urological Cancer Research Group for Adriamycin. Long-term results of intravesical chemoprophylaxis of superficial bladder cancer:experience of the Japanese Urological Cancer Research Group for Adriamycin. Cancer Chemother Pharmacol. 1992;30(Suppl):S15-20.(II)
4)
Huncharek M, McGarry R, Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy on recurrence rate of recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder:results of a metaanalysis. Anticancer Res. 2001 ;21(1B):765-9.(I)
5)
Hendricksen K, Witjes WP, Idema JG, et al. Comparison of three schedules of intravesical epirubicin in patients with non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2008;53(5):984-91.(II)
6)
Kuroda M, Niijima T, Kotake T, et al. Effect of prophylactic treatment with intravesical epirubicin on recurrence of superficial bladder cancer- The 6th Trial of the Japanese Urological Cancer Research Group(JUCRG):a randomized trial of intravesical epirubicin at dose of 20mg/40ml, 30mg/40ml, 40mg/40ml. Eur Urol. 2004;45(5):600-5.(II)
7)
Hinotsu S, Akaza H, Ohashi Y, et al. Intravesical chemotherapy for maximum prophylaxis of new early phase superficial bladder carcinoma treated by transurethral resection:a combined analysis of trials by the Japanese Urological Cancer Research Group using smoothed hazard function. Cancer. 1999;86(9):1818-26.(I)
8)
Witjes JA, Hendricksen K. Intravesical pharmacotherapy for non-muscleinvasive bladder cancer:A critical analysis of currently available drugs, treatment schedules, and long-term results. Eur Urol. 2008;53:45-52.(I)

CQ14
中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対するBCG の推奨される注入レジメンはあるのか?

推奨グレードB
中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対するTURBT 後の術後補助治療としてのBCG 膀注療法は推奨されるが,注入レジメンについては結論が得られていない。

解 説

BCG 膀注療法は中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対して再発の抑制効果を有することが確認されている12)。病期進展に関して抑制効果を認めるとする報告もあるが3),否定的な意見もあり4),一定の見解は得られていない。本邦におけるBCG 膀注導入療法としては日本株(イムノブラダー膀注用) で1 回80mg 5),コンノート株(イムシスト膀注用)で1 回81mg 6)を週1 回,6~8 週投与が一般的なレジメンである。なお2014 年9 月の時点でコンノート株はカナダ製造元より安定供給が困難なため欠品となっている。

BCG 膀注療法は副作用の発現頻度が高く,完遂できない例もしばしば遭遇する。副作用の軽減を目的に低用量BCG 膀注療法の安全性,有効性が検証されてきた。海外の報告ではコンノート株81mg と比較しその1/3 量である27mg において治療の有効性は同等で,副作用の発現が有意に減少することが確認されたが7),1/6 量である13.5mg とした場合は明らかに治療の有効性が低下すると報告されている8)。本邦においても現在,低用量BCG 膀注導入療法の治療的意義の検証が進行中である。またBCG の低用量使用以外にも抗菌剤予防投与9)などの副作用軽減の試みが報告されている。

中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対するBCG 膀注療法は,再発予防効果の点から推奨されるがレジメンに関しては導入療法,維持療法ともに定まったレジメンが存在していないのが現状である。

参考文献

1)
Kikuchi E, Fujimoto H, Mizutani Y, et al. Clinical outcome of tumor recurrence for Ta, T1 non-muscle invasive bladder cancer from the data on registered bladder cancer patients in Japan:1999-2001 report from the Japanese Urological Association. Int J Urol. 2009;16(3):279-86.(IVb)
2)
Shelley MD, Mason MD, Kynaston H. Intravesical therapy for superficial bladder cancer:a systematic review of randomised trials and meta-analyses. Cancer Treat Rev. 2010;36(3):195-205.(I)
3)
Sylvester RJ, van der MA, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer:a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2002;168(5):1964-70.(I)
4)
Malmstrom PU, Sylvester RJ, Crawford DE, et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2009;56(2):247-56.(I)
5)
Hinotsu S, Akaza H, Isaka S, et al. Sustained prophylactic effect of intravesical bacille Calmette-Guerin for superficial bladder cancer:A smoothed hazard analysis in a randomized prospective study. Urology. 2006;67(3):545-9.(II)
6)
Akaza H, Koiso K, Ozono S, et al. A clinical study of PMCJ-9 (Bacillus Calmette-Guerin Connaught strain) treatment of superficial bladder cancer and carcinoma in situ of the bladder. Jpn J Clin Oncol. 2003;33(8):382-90.(III)
7)
Martinez-Pineiro JA, Martinez-Pineiro L, Solsona E, et al. Has a 3-fold decreased dose of bacillus Calmette-Guerin the same efficacy against recurrences and progression of T1G3 and Tis bladder tumors than the standard dose? Results of a prospective randomized trial. J Urol. 2005;174(4 Pt 1):1242-7.(II)
8)
Ojea A, Nogueira JL, Solsona E, et al. A multicentre, randomised prospective trial comparing three intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer:lowdose bacillus Calmette-Guerin (27mg) versus very low-dose bacillus Calmette-Guerin(13.5mg) versus mitomycin C. Eur Urol. 2007;52(5):1398-406.(II)
9)
Colombel M, Saint F, Chopin D, et al. The effect of ofloxacin on bacillus calmette-guerin induced toxicity in patients with superficial bladder cancer:results of a randomized, prospective, double-blind, placebo controlled, multicenter study. J Urol. 2006;176(3):935-9.(II)

CQ15
中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対してBCG 維持療法は推奨されるか?

推奨グレードB
中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対するBCG 膀注維持療法は推奨される。

解 説

BCG 維持療法は中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対して再発抑制効果を有することが大規模臨床試験により確認されている。SWOG の臨床試験では高リスク筋層非浸潤性膀胱癌を6 回のBCG 導入療法後に定期的に3 週間のBCG 維持注入を3 年間行うBCG 維持療法群(BCG 注入,計27 回投与)とBCG 導入療法群にランダム化割り付けし,その治療成績を比較検討している1)。その結果,BCG 維持療法群では無再発生存期間,無増悪生存期間の有意な延長が確認された。しかしBCG 維持療法の完遂率はわずか16% であった。EORTC の臨床試験では中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対してSWOG と同様の維持療法のスケジュールを用いて,BCG 膀注群とエピルビシン膀注群をランダム化比較検討しているが,BCG 維持療法群で再発までの期間,転移までの期間の有意な延長,癌特異的生存率,全生存率の有意な改善が確認された2)。BCG 維持療法の完遂率は29% であった。いずれの臨床試験においてもBCG 維持療法の有意な治療効果が認められているが,完遂率の低さが問題である。SWOG の維持療法のスケジュールを18 ヵ月と短縮し,BCG 導入療法群とBCG 維持療法群をランダム化比較検討した結果が本邦より報告されている3)。BCG 維持療法群で無再発生存率の有意な改善が確認され,18 ヵ月の時点で3 週のBCG 投与が可能であった割合は42% であった。

ランダム化比較試験のメタアナリシスにおいてもBCG 維持療法の再発予防効果は証明されているが,病期進展抑制効果に関しては肯定的な結果4)と否定的な結果5)が報告されており一定の見解は得られていない。これらのメタアナリシスはいずれも観察期間が短く,結果的に病期進展率の低い臨床研究を集積して検討している。また病期進展まで複数の治療がオーバラップして施行されているため,正確なBCG 維持療法単独の病期進展抑制効果を検証することは難しいと言える。

2014 年版EAU ガイドラインでは,中リスク筋層非浸潤性膀胱癌では,抗癌剤の即時単回注入後に最大1 年間の抗癌剤の注入療法もしくは1 年間のBCG 維持療法を推奨しており,高リスク筋層非浸潤性膀胱癌では1~3 年間のBCG 維持療法を推奨している6)。1 つのメタアナリシスにおいて,マイトマイシンC 膀注療法と比較しBCG 維持療法が再発あるいは病期進展抑制効果に優位性を示すためには少なくとも1 年間のBCG 注入が必要であったことから7),BCG 維持療法の投与期間を少なくとも1 年間と設定している。

中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対するBCG 維持療法は,再発予防効果の点から推奨される。しかしながらBCG の投与量,投与回数,投与タイミング,投与期間などの具体的な投与スケジュールは定まっておらず,また完遂率の低さ,高頻度の副作用発現などの問題点も存在する。今後さらなるBCG 維持療法の最適なレジメンの確立が望まれる。

参考文献

1)
Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder:a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol. 2000;163(4):1124-9.(II)
2)
Sylvester RJ, Brausi MA, Kirkels WJ, et al. Long-term efficacy results of EORTC genito-urinary group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guerin, and bacillus Calmette-Guerin plus isoniazid in patients with intermediate-and high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2010;57(5):766-73.(II)
3)
Hinotsu S, Akaza H, Naito S, et al. Maintenance therapy with bacillus Calmette-Guerin Connaught strain clearly prolongs recurrence-free survival following transurethral resection of bladder tumour for non-muscle-invasive bladder cancer. BJU Int. 2011;108(2):187-95.(II)
4)
Sylvester RJ, van der MA, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer:a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2002;168(5):1964-70.(I)
5)
Malmstrom PU, Sylvester RJ, Crawford DE, et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2009;56(2):247-56.(I)
6)
European Association of Urology. EAU Guidelines on Non-Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder:Update 2013. http://www.uroweb.org/gls/pdf/05%20Non-muscle%20Invasive%20BC_TaT1_LR.pdf
7)
Bohle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer:a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol. 2003;169(1):90-5.(I)

CQ16
BCG failure をきたしたTa,T1 膀胱癌に対してどのような治療が推奨されるか?

推奨グレードB
BCG failure 症例のうちBCG-refractory 症例に対しては膀胱全摘が推奨される。

解 説

Ta,T1 膀胱癌のBCG failure に対する治療を考える際に重要な点はその定義を明確に定めることである1)。Nieder らはT1 腫瘍の治療指針を検討した国際コンセンサス会議においてBCG failure を取り上げ,分かりやすくBCG-refractory,BCG-resistant,BCG-relapsing,BCG-intolerant の4 つに分類している(IV.筋層非浸潤性膀胱癌の治療 総論 表3 参照)2)。Nieder らの分類に従った検討によると,BCG failure 症例のうちその大半をBCG-relapsing が占め(約60%),次いでBCG-refractory(約25%),BCG-intolerant(約13%) と続き,BCG-resistant は全体の2% であったとされ,BCG-refractory は他のBCG failure 様式と比べ,後に病期進展を生じる可能性が有意に高いと報告されている3)

2014 年度版EAU ガイドラインではBCG-refractory を,1)BCG 治療後3 ヵ月の時点でhigh grade の筋層非浸潤性乳頭状膀胱癌が存在する場合,2)BCG 治療後3 ヵ月と6 ヵ月の時点で(乳頭状腫瘍を随伴しない)CIS が存在する場合,あるいは,3)BCG 治療中high grade 腫瘍が出現した場合と定義している4)。またBCG-refractory に対する治療としては膀胱全摘を推奨している。BCG-refractory 症例に対して即時膀胱全摘を推奨している報告は少なくない5)

参考文献

1)
Herr HW, Dalbagni G. Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial bladder tumors. J Urol. 2003;169(5):1706-8.(IVb)
2)
Nieder AM, Brausi M, Lamm D, et al. Management of stage T1 tumors of the bladder:International Consensus Panel. Urology. 2005;66(6 Suppl 1):108-25.(VI)
3)
Shirakawa H, Kikuchi E, Tanaka N, et al. Prognostic significance of Bacillus Calmette-Guerin failure classification in non-muscle-invasive bladder cancer. BJU Int. 2012;110(6 Pt B):E216-21.(IVb)
4)
European Association of Urology. EAU Guidelines on Non-Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder:Update 2013. Eur Urol. 2013;64(4):639-53.
5)
Raj GV, Herr H, Serio AM, et al. Treatment paradigm shift may improve survival of patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol. 2007;177(4):1283-6;discussion 1286.(IVb)

CQ17
BCG 治療後に再発をきたしたTa,T1 膀胱癌に対して2nd line BCG 膀胱内注入療法は推奨されるか?

推奨グレードC1
BCG 膀胱内注入療法後の再発症例に対しては2nd line BCG 膀胱内注入療法は行ってもよいが,必要に応じて膀胱全摘を考慮すべきである。

解 説

初回BCG 膀胱内注入療法後6 ヵ月以降に癌が再発した,いわゆるBCG-relapsing 症例に対して2nd line BCG 膀胱内注入療法を行った成績では,その後の5 年非再発率は45~60% と報告されている12)。2014 年度版EAU ガイドラインにおいてはBCG 膀胱内注入療法後のhigh grade 再発症例に対しては膀胱全摘を推奨しているが,初発が中リスク筋層非浸潤性膀胱癌でBCG 膀胱内注入療法後のlow grade 再発症例に対しては追加のBCG あるいは抗癌剤膀注療法を推奨している3)。またBCG 膀胱内注入療法後3 ヵ月目にCIS が確認された場合においても追加のBCG 膀胱内注入療法により50% 以上の症例でCR が得られるとしている。

一方で,2nd line BCG 膀胱内注入療法後に病期進展するケースが少なからず存在する2)。2nd line BCG 膀胱内注入療法で治療効果を認める群を事前に予測することが困難であること,BCG-relapsing 症例に対して2nd line BCG 膀胱内注入療法と即時膀胱全摘術を直接比較検討した前向き研究が存在しないことなどから,BCG-relapsing 症例に対して2nd line BCG 膀胱内注入療法選択の際にはその後の病期進展の可能性を念頭に置きながら慎重な経過観察が必要である。

参考文献

1)
Bui TT, Schellhammer PF. Additional bacillus Calmette-Guerin therapy for recurrent transitional cell carcinoma after an initial complete response. Urology. 1997;49(5):687-90;discussion 690-1.(IVb)
2)
Matsumoto K, Kikuchi E, Shirakawa H, et al. Risk of subsequent tumour recurrence and stage progression in bacille Calmette-Guerin relapsing non-muscle-invasive bladder cancer. BJU Int. 2012;110(11 Pt B):E508-13.(IVb)
3)
European Association of Urology. EAU Guidelines on Non-Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder: Update 2013. Eur Urol. 2013;64(4):639-53.

CQ18
高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対する膀胱全摘除術の推奨されるタイミングはあるのか?

推奨グレードB
高リスク筋層非浸潤性膀胱癌で進展リスクの高い症例,BCG-refractory 症例に対しては膀胱全摘除術が推奨される。

解 説

高リスク癌に対する膀胱全摘除術は,結果的に適切な治療と判断されることもある反面,摘出がovertreatment と判断されることもあるが,保存的治療とのランダム化比較試験はなく,議論の多いところである1)。したがって,高リスク癌の中でも高進展リスクをいかに見分けるかが,この適応を判断する際に最も重要である。また,当然のことながら,手術適応のみならず施行時期について,病理学的因子や臨床経過などを考慮した上で,即時的もしくは待機的かについて述べられることが多い。

EAU ガイドライン2)では,再発・進展のリスクに基づいて,高進展リスクの多発性かつ/ あるいは大きな(3cm 以上)T1 high grade 腫瘍,随伴性CIS を伴ったT1 high grade 腫瘍,再発性のT1 high grade 腫瘍,前立腺部尿道にT1 high grade またはCIS を認める症例,micropapillary variant を認める症例などに対して即時的膀胱全摘除術を推奨している1)。さらに,BCG 膀注療法後の,いわゆるBCG-refractory 例(CQ1722 参照)に対しても,待機的膀胱全摘除術が推奨されている。NCCN のガイドライン3)でも同様のことが述べられているが,BCG-refractory に対しては膀注療法薬がBCG だけでなく抗癌剤への変更も選択肢とされており,さらに膀注療法を2 コース行った後に判断を行う点が若干異なっている。

また,待機的全摘除術の場合,そのタイミングは,TURBT 後3 ヵ月の時点および膀注療法を1 もしくは2 コース行った時点がポイントとなる。この場合のTURBT 後3 ヵ月の時点と膀注療法を1 コース行った時点とはほぼ同義語と思われる。すなわち,高リスク癌に対して,TURBT 後にまずBCG 膀注療法を1 コース行ったとしても,3 ヵ月後の膀胱鏡検査で前述のような高リスク腫瘍を認めた場合,その時点で膀胱全摘除術が推奨されることになる。特に,随伴性CIS や前立腺浸潤を伴っている場合は,この時点での膀胱全摘除術が奨められる45)

一方,即時的膀胱全摘除術については,T1 腫瘍に対する2nd TUR で再びT1 腫瘍を認めた場合,その後に筋層浸潤性癌に進展する可能性が高く,この時点での膀胱全摘除術を奨めており6),また病理組織学的にmicropapillary variant を認める場合にも,BCG に効果が期待できないため,早期の膀胱全摘除術を奨めている7)

参考文献

1)
Bochner BH. Optimal timing of radical cystectomy for patients with T1 bladder cancer. Urol Oncol. 2009 ;27(3):329-31.
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http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf
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5)
Solsona E, Iborra I, Rubio J, et al. The optimum timing of radical cystectomy for patients with recurrent high-risk superficial bladder tumour. BJU Int. 2004;94(9):1258-62.(IVa)
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Ⅴ.CIS の治療

総論

CIS の治療として,BCG 膀胱内注入療法が1st line として一般的である。CIS に対するBCG 膀胱内注入療法のレジメンを検討したエビデンスの高いランダム化比較試験は2009 年以降もない。後ろ向きのコホート研究で,BCG 膀胱内注入療法で72~93%のCR を得られたと報告されており,本邦からも竹中らがCIS に対するBCG 導入療法で86.5%にCR を得られたと報告している1~3)。NCCN やEAU のガイドラインでは,週1 回6 週間投与のBCG が推奨されている45)。1 回投与量はコンノート株で81mg であるが,本邦では日本株80mg の投与も行われ,8 回を基本としていたが67),維持療法に対する導入療法の報告では本邦でも6 回投与が基本となっている8)。したがって現時点では推奨されるBCG 導入療法のレジメンは週1 回6 週間の投与である。BCG が施行できない症例では,マイトマイシンC(MMC)の膀胱内注入療法がNCCN ガイドラインで推奨されている5)。腫瘍進展について検討したEORTC-GUCCのメタアナリシスのサブ解析で403 人のCIS 患者に対して,膀胱内注入化学療法と比較してBCG 膀胱内注入療法の有用性が示されている9)

1 回投与量については,標準量(81mg)と1/3 量(27mg)でのランダム化比較試験が報告されており,多発性腫瘍を含む高リスク腫瘍では標準量の治療が推奨されている10)

CIS に対するBCG 膀胱内注入維持療法については,NCCN のガイドラインは,選択肢の1 つとして推奨している。EAU のガイドラインではLE:1a で推奨されている。

CIS に対するBCG 膀胱内注入のランダム化比較試験はほとんどないが,膀胱内注入化学療法とBCG を比較した臨床試験のメタアナリシスでは,BCG 膀胱内注入維持療法の有用性がMMC 膀胱内注入との比較で示されている11)。維持療法の適正なスケジュールは定まっていない。SWOG のランダム化比較試験ではCIS を含むhigh risk 癌に導入療法を週1 回6 週施行した後,3 ヵ月毎に3 週間の維持療法を3 年行っている12)。本邦の樋之津らはTa,T1 のNMIBC にBCG 導入療法後3,6,12 および18 ヵ月後に週1 回3 週の維持療法のレジメンを報告している8)。他に,本邦からは3 ヵ月毎に3 年間の週1 回2 週を行うレジメンなどが報告されている14)。種々のレジメンで行われているにもかかわらず,ランダム化比較試験のメタアナリシスでBCG 維持注入療法は進展を27%阻止すると報告されている9)。Witjes らの報告によれば,欧米ではCIS を含むhigh risk の症例の50%に対しBCG 膀胱内注入維持療法がガイドラインの推奨通り施行されていたが,逆に12.5%の症例では膀胱内注入化学療法がガイドラインに反して施行されていた14)。結論としては,標準量BCG を用いた導入療法(週1 回80~81mg×6 回)に1 年間以上の維持療法がCIS に対し推奨されるレジメンである。

EAU およびAUA guideline ではBCG 一次膀注療法に反応しない(CR とならない)患者に対して,2nd line(二次)注入療法または膀胱全摘術が推奨されている。一般にBCG 抵抗例に対する2nd line BCG 注入療法は50% 以上でCR となり15),約35%は2 年以上再発なく経過すると報告されている16)

Tilki らは膀胱内注入療法に抵抗性を示したCIS に対して膀胱全摘術を施行した243 例の後ろ向き解析結果より,22.6%に筋層浸潤,5.8%にリンパ節転移を認め,予後不良であったと報告している17)。一方再発例に関しては,2nd line BCG 注入療法の良い適応と考えられる。結論として,BCG 注入によっていったん腫瘍が消失した症例に対する2nd line BCG 注入療法は推奨されるが,BCG 注入によって腫瘍が消失しなかった症例には推奨されない。

CIS に対する早期の膀胱全摘については,BCG 膀胱内注入療法とのランダム化比較試験はない。またCIS の膀胱全摘のタイミングを検討したエビデンスレベルの高いランダム化比較試験はない。2009 年の本ガイドラインでは2nd line BCG 無効症例およびBCG 注入によって腫瘍が消失しない症例に対して膀胱全摘を推奨した。近年のEAU やNCCN のガイドラインでは,BCG 注入によって腫瘍が消失しない症例,2nd line BCG 無効症例,前立腺部尿道にCIS を認める場合に膀胱全摘が推奨されている。

参考文献

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17)
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CQ19
CIS に対するBCG の推奨されるレジメンはあるのか?

推奨グレードB
標準量BCG を用いた導入療法(週1 回80~81mg×6~8 回)に1 年間以上の維持療法が推奨されるレジメンである。

解 説

CIS は無治療の場合,50~83% が筋層浸潤性となり,約40% が癌死するといわれ1),BCG または膀胱全摘が推奨されている。CIS に対する膀胱全摘の場合,5 年生存率は80% 以上と良好であるが,約50% が過剰治療であるとされ,初期治療としてBCG 膀注療法が有効である。EAU,NCCN ガイドラインにおいてCIS に対するBCG の推奨レジメンは週1 回,6 週間投与となっている23)。Zlotta らは末梢血単核球成分によるリンパ球刺激試験を行い,マイコバクテリア抗原曝露例では4 週目に,非曝露例でも6 週目に最大刺激となったことより,6 週間の導入注入療法の妥当性を強調している4)

Jakse らは,103 例の膀胱CIS 患者に対してBCG 膀注療法(BCG Connaught 120mg/ 回×6 回膀注を初回導入とし,CR とならない症例は2nd line を追加)の有用性を検討する非ランダム化前向き研究を行い,CR 率:75%,有害事象による治療中止:10%,5 年非再発率は60% と報告し,長期に経過観察が必要と結論している5)

1 回投与量についてMartínez-Piñeiro らは,CIS を含む筋層非浸潤性膀胱癌に対するTURBT 後のBCG 膀注療法症例500 例に対して標準量(81mg)と1/3 量(27mg)のランダム化比較試験を行い,再発に関しては1/3 量でも標準量と同等の効果と少ない有害事象が期待できるが,多発性腫瘍を含む高リスク腫瘍は標準量の治療が推奨されると報告している6)

1/6 量と標準量を比較検討したCUETO からの報告では有害事象の発生頻度は同じで再発の抑制効果は劣っており,減量による重篤な有害事象の減少効果は認められなかったと報告している7)

結論としてBCG1 回投与量減量により標準量と比べ,同等の治療効果と有害事象減少の可能性はあるものの,少なくともCIS のようなhigh-risk 症例に対しては標準量を使用すべきであろう。

参考文献

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CQ20
CIS に対するBCG 維持注入療法は推奨されるか?

推奨グレードA
CIS に対するBCG 維持注入療法は推奨される。

解 説

CIS に対するBCG 導入療法のCR 達成率は70~80%と高いが,その後10~20% が筋層浸潤性となる1)。Jakse らはBCG 導入療法でCR となり維持療法無施行の77 例を検討し,経過観察期間7.6 年で16 例(20.8%)が癌死したと報告し2),導入療法のみでの治療の限界が示唆される。EORTC-GUCG の行った4,863 例(うち403 例にCIS を含む)の筋層非浸潤性膀胱癌に対するBCG 注入療法のメタアナリシス解析において維持療法を行ったBCG 療法は,抗癌剤注入を含むその他の術後治療に比べ,27% の進展のリスク減少効果が認められたと報告されている3)。EAU ガイドラインではCIS を含むhigh-grade Ta,T1 腫瘍に対する術後補助療法としてBCG 導入療法とその後1~3 年間の維持療法を推奨している4)

Sylvester らはCIS 700 例に対するBCG 注入療法と抗癌剤注入療法のメタアナリシスを行い,非再発率は維持療法追加時のみ抗癌剤より予後良好であったと報告しており,維持療法の重要性を示唆している5)

維持療法はその後の再発進展を抑制する効果は認められているものの,投与期間や投与量は確定していない。CIS を含む筋層非浸潤性膀胱癌に対する術後再発予防目的では術後3 ヵ月,6 ヵ月,12 ヵ月の1 年間維持療法,これに加え18 ヵ月,24 ヵ月,30 ヵ月,36 ヵ月の週1 回,3 週投与の3 年間維持療法の有用性が報告されている6)。しかし完遂率が低いことが指摘され,至適投与期間については今後の課題である。投与回数は各時点で週1 回× 3 週投与が多いが,週1 回× 2 週投与でも同等の非再発率と完遂率の向上の報告もある7)。Zlotta らは,リンパ球刺激試験によるBCG 注入療法の基礎的評価を行い,導入療法により刺激されたリンパ球は,全例治療後6 ヵ月で治療前値まで戻ったこと,維持療法施行例はその後2 回連続BCG 注入により,リンパ球刺激が最大値まで上昇したことを報告しており,維持療法を2~3 週続けることによる免疫能のブースト効果の妥当性が示唆される8)。EAU ガイドラインにおいても維持療法の重要性は強調しながらも具体的なレジメンについては明言を避け,1~3 年間の維持療法という表現に留めている4)

またOddens らはintermediate-risk およびhigh-risk 症例1,355 例を投与量(1/3 量,標準),維持療法期間(1 年,3 年)の組み合わせで4 群にわけたランダム化比較試験を行い,1/3 量で1 年間の維持療法は標準量で3 年間の維持療法に比べ5 年非再発率が有意に低下したが,進展や死亡に関しては有意差を認めなかったと報告している9)。彼らはsubgroup 解析結果より,intermediate risk 症例に対しては標準量で1 年間の維持療法を,high-risk 症例に対しては標準量で3 年間の維持療法を推奨しているが,期間については有害事象やコストを考慮したうえで決定すべきとしている。

結論としてCIS 治療において標準量で1~3 年の維持療法は必要である。

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Solsona E, Iborra I, Dumont R, et al. The 3-month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol. 2000;164:685-9.(IVa)
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Zlotta AR, van Vooren JP, Huygen K, et al. What is the optimal regimen for BCG intravesical therapy? Are six weekly instillations necessary? Eur Urol. 2000;37:470-7.(IVb)
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CQ21
BCG 治療後に再発したCIS 症例に対する2nd line BCG 注入療法は推奨されるか?

推奨グレードC1
BCG 治療後に再発したCIS 症例に対する推奨治療は膀胱全摘であるが,膀胱全摘が困難な症例や再発までの期間が1 年以上経過した症例では2nd line BCG 注入療法も選択のオプションとなりうる。

解 説

CIS に対するBCG 注入後3 ヵ月時点でCIS が残存する症例は,2nd line BCG 注入療法により50% 以上でCR となり1),約35% は2 年以上再発なく経過すると報告2)されている。一方,BCG 導入療法1~2 コース施行後の再発症例でT1/high grade 症例は膀胱全摘を推奨する報告もある。しかし本設問はBCG 一次注入療法で一旦CR となった後のCIS 再発であり,CIS 症例を対象としたBCG 注入療法後再発に対するエビデンスのある報告は存在しない。

Tilki らは膀胱全摘症例3,207 例のうちprimary CIS により膀胱全摘が施行された243 例を後ろ向き解析し,22.6% にpT2 以上症例,5.8% にリンパ節転移症例を認め,5 年非再発率および癌特異生存率はそれぞれ74%,85% であり,たとえ膀胱全摘を行っても予後不良であると報告している3)。一方Gallagher らは筋層非浸潤性膀胱癌を対象としたBCG+インターフェロン併用注入療法後の非再発率をBCG 未治療例と治療後再発症例との間で検討し,BCG 治療後12 ヵ月以上経過して再発した症例はBCG 未治療症例と治療効果は同等であったと報告している4)。この報告は対象や治療法などが本設問と異なるものの,BCG 一次治療後再発までの期間は再発腫瘍のbiological behavior を反映していると思われる。EAU guideline ではBCG 一次療法の効果にかかわらず,high grade 腫瘍(CIS はこれに該当)再発はBCG failure に分類され,膀胱全摘を推奨しているものの2nd line BCG 注入療法の有効性についても言及している。

結論としてBCG 治療後に再発したCIS 症例に対する推奨治療は膀胱全摘であるものの,対象患者の膀胱全摘に対する忍容性やBCG 一次治療から再発までの期間を考慮したとき,2nd line BCG 注入療法もオプションの1 つとなりうる。

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CQ22
CIS に対する膀胱全摘除術の推奨されるタイミングはあるのか?

推奨グレードB
CIS に対する膀胱全摘除術の推奨されるタイミングは2nd line 注入療法を含めBCG 注入治療失敗と判断した時点である。また前立腺部尿道にCIS が存在する症例は即時膀胱全摘を考慮すべきである。

解 説

CIS は膀胱外進展(上部尿路または前立腺部尿道)をきたしやすく,Solsona らは138 例のCIS を有する患者のうち87 例(63%)に初診時または経過観察中に膀胱外進展を認め,これらの患者は予後不良であったと報告している1)。Palou らも,T1/Grade3 腫瘍に対するBCG 注入療法症例の解析において前立腺部尿道のCIS が再発,進展,癌特異的死亡の予後因子であり,初発症例の評価で前立腺部尿道生検の重要性を強調している2)。BCG 注入療法は,治療効果を発揮するためにfibronectin を介して尿路上皮に直接接触が必要である。前立腺部尿道上皮は薬剤が接触困難なため,理論上治療効果が期待できない。EAU ガイドラインでは膀胱全摘を考慮すべきで適応として前立腺にCIS を認める症例,CIS 併存T1/Grade3 腫瘍をあげている。またEAU,NCCN ガイドライン3)ともBCG 導入療法1 ~ 2 コース施行後の再発症例でT1/high grade 症例は膀胱全摘を推奨している。

Tilki らは,CIS に対してBCG 膀注施行するも抵抗性となり膀胱全摘を行った243 例のupstaging とその後の予後を検討,約1/4 の症例に膀胱全摘時筋層浸潤を認め,5.8% は所属リンパ節転移を認め,これらの患者を早期に発見し,膀胱全摘を行うことの重要性を強調している4)。またprimary CIS 症例はsecondaryCIS に比べ導入療法の奏効率は有意に良好であったものの,その後の腫瘍進展(筋層浸潤以上)や膀胱全摘に至るリスクが有意に高いとする報告5)もあり,primaryCIS 症例に対する厳重な経過観察と膀胱全摘のタイミングの重要性が示唆される。さらにBCG 注入療法後進展により浸潤性となった症例の予後は,診断時浸潤性と診断された症例より有意に不良であること6),BCG 膀注後抵抗性となって膀胱全摘を行った症例もBCG 膀注2 年以降に全摘を行った場合,2 年以内に全摘を行った症例より有意に予後不良であること7)より,BCG 抵抗例に対しては早期の膀胱全摘が必要となる。Andius らは,BCG 注入療法後の初回膀胱鏡検査陽性例が膀胱全摘予測の唯一の予後予測因子であり,治療後早期の検査により膀胱全摘の適応を決定すべきと主張している8)

結論として,①治療前評価で前立腺尿道にCIS が存在する症例,② BCG 治療開始後6 ヵ月の時点の評価でCR が得られない症例および,③ BCG 治療後再発症例でT1/high grade 例は,早期に,遅くともBCG 治療開始後2 年以内に膀胱全摘を考慮すべきである。

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Ⅵ.StageⅡおよびStageⅢの治療

総論

StageⅡおよびⅢのリンパ節転移あるいは遠隔転移を認めない筋層浸潤性膀胱癌に対しては膀胱全摘除術+リンパ節郭清術+尿路変向術が標準的治療である。男性では膀胱,前立腺,精囊を一塊として摘出する。尿道再発のリスクが高いと予想される場合は尿道摘除術も同時に施行する。女性では,膀胱・子宮・膣前壁を一塊に摘除することが推奨されてきたが,女性生殖器を温存しても予後に影響しないとする報告もある12)。リンパ節郭清術の範囲や摘出リンパ節の数に関しては標準化されていないが,内・外腸骨リンパ節,閉鎖リンパ節の郭清が一般的である。一方,総腸骨リンパ節や仙骨リンパ節まで郭清範囲を拡大することによる診断・治療上の利点も指摘されている3~6)。近年,ロボット支援手術が導入されつつあるが,長期成績を含めた総体的評価は定まっていない7~9)。膀胱全摘除術単独での5 年癌特異的生存率は,StageⅡで75~80%,StageⅢで50~65%,5 年非再発率はStageⅡで約70%,StageⅢで46~60%とされている10~14)

尿路変向術は尿失禁型の回腸導管および尿管皮膚瘻と,自排尿型代用膀胱など多数の選択肢があるが,現時点では回腸導管造設術が標準的である。尿道に腫瘍病変がなく,尿道温存可能な症例では新膀胱造設術の選択も可能である。また,根治性が損なわれないと判断される場合には神経温存により新膀胱造設術後の尿禁制および勃起機能・性機能は維持されやすくなる15~20)。尿路変向術の種類は癌制御に影響することは少なく,その選択は患者の社会的背景,医学的背景に配慮した十分なInformed Consent(IC)のもとに決定されるべきである。周術期のシスプラチンベースの多剤併用化学療法が膀胱全摘除術の治療成績を向上させる可能性がある。術前化学療法は,特にStageⅢ症例での生存期間の延長が確認されているが,術後化学療法の有用性に関しては,現時点において明確な見解がない21~23)

筋層浸潤性膀胱癌の一部の症例では,TURBT,化学療法,放射線療法の3 者併用により膀胱温存が可能であるが,厳密な選択基準は確立していない24)。なお本邦においては動注化学療法が行われる場合が多く,血液透析併用バルーン塞栓動脈内抗癌剤投与と放射線照射を併用した集学的治療の良好な成績が報告されている2526)。近年,手術法,麻酔法,周術期管理の進歩により年齢による周術期合併症や死亡率の差は小さくなってきており,75 歳以上の高齢者においても膀胱全摘除術が行われる症例が増加傾向にある。高齢者に対する膀胱全摘除術の適応選択に関して厳密な基準はなく,合併症の種類とその程度,麻酔のリスク,Performance Status(PS)等により判断すべきである。また,高齢者の尿路変向に対する術後の受け入れは必ずしも良好ではなく,QOL の維持を考慮した膀胱温存療法も選択肢となる27~29)

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CQ23
StageⅡ,StageⅢに対する標準治療は何か?

推奨グレードA
StageⅡ,StageⅢの筋層浸潤性膀胱癌に対する標準治療は膀胱全摘除術+骨盤リンパ節郭清術+尿路変向術である。

解 説

StageⅡ,StageⅢの筋層浸潤性膀胱癌の標準的治療は膀胱全摘除術とされている。根治的膀胱摘除術に際しては骨盤リンパ節郭清が行われ,尿路変向術が必要となる。根治的膀胱摘除術,化学療法,放射線療法および無治療経過観察との比較では,全生存率,癌特異的生存率とも膀胱全摘除術が最も良好であるとする報告が多いが12),QOL 重視の立場から膀胱温存療法が選択される傾向もある。また,高齢化に伴い筋層浸潤性膀胱癌患者の年齢も上昇傾向にあり,膀胱全摘除術の適応を決める上で,年齢,Performance status(PS),合併症の有無は重要な因子である34)。根治的膀胱摘除術と尿路変向術を選択する際には患者の全身状態の慎重な評価だけでなく,家族を含めた患者周囲の支援状況を把握する必要がある。

膀胱全摘除術単独の治療成績は,病期が進行するにつれ悪化する傾向にある。5 年癌特異的生存率はStageⅡで75~80%,StageⅢで50~65%,5 年非再発率はStageⅡで約70%,StageⅢで45~60%と報告されている5~7)。また,筋層浸潤性膀胱癌の診断から膀胱全摘除術までの期間は生存率に影響を与える重要な因子である。153 例の局所進行膀胱癌に対して行われた後ろ向き研究では,診断から手術までの期間が90 日を超えると膀胱壁外への進展率が81%対52%と有意に高くなった8)。Surveillance, Epidemiology, and End Results(SEER)データベースに基づく筋層浸潤性膀胱癌441 例の検討でも,手術までの期間が12 週間を超えると癌特異的生存率と全生存率が悪化することを報告している9)

男性に対する膀胱全摘除術では原則として膀胱,前立腺,精囊を一塊として摘出する。尿道再発のリスクが高い場合には,尿道も併せて摘除する(CQ28 参照)。女性の場合は原則として膀胱,尿道,子宮および膣前壁を一塊として摘出する術式が標準術式とされてきた。しかし,男性の前立腺をすべて切除することや女性の膣および尿道切除については疑問視する意見もあり10),今後検討する必要があると思われる1112)

膀胱全摘除術には,従来の開腹術の他に腹腔鏡下手術13)やロボット支援手術14)が導入されている。これらの術式は開腹手術に比べて出血量が少量で術後の疼痛も軽微であるとされているが,いずれも小規模な短期成績に関する検討であり1415),長期の腫瘍学的および機能的転帰に関する評価はまだ定まっていない。

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CQ24
周術期化学療法の利点と欠点は?

推奨グレードA
筋層浸潤性膀胱癌に対する術前および術後化学療法にはそれぞれ様々な利点と欠点があるが,生存率改善に寄与するのはcisplatin を含む術前化学療法である。

解 説

存率は50%程度とされており1),治療成績向上のためには周術期化学療法の併用が必要である。術前化学療法の利点としては,①複数のランダム化比較試験でcisplatin を含む術前化学療法の生存期間延長効果が証明されている,②化学療法に対する反応性を予後因子として利用できる,③適切な化学療法が遅滞なく施行可能である,④術後よりも化学療法に忍容性が高い,⑤微小転移に対する効果が期待できる,⑥化学療法に対する反応が良好な場合には膀胱温存の可能性がある,などがあげられる2~4)。術前化学療法の欠点としては,①原発巣の病理組織診断に化学療法の修飾が加わる,②根治治療が遅れる可能性,③不必要な化学療法による過剰治療の可能性などがある3)

Southwestern Oncology Group のランダム化比較試験(SWOG 8710)では,術前MVAC 療法(cisplatin, methotrexate, doxorubicin, vinblastine)が膀胱全摘除術単独に比べて平均生存期間を延長することが明らかになった5)。また,EORTC 30894/MRC BA06 では膀胱全摘除術術前のCMV 療法(cisplatin, methotrexate,vinblastine)が10 年生存率を6%改善することが明らかになった6)。本邦でも筋層浸潤性膀胱癌に対する2 コースの術前MVAC 療法の臨床的有用性を検討した多施設共同ランダム化比較試験(JCOG 0209)において,術前MVAC 療法が全生存率を改善する傾向(p=0.07)が示された7)。また,これまでの周術期化学療法を検討したメタアナリシスでは,cisplatin を含む多剤併用術前化学療法により5 年生存率が15%改善すると報告している2)。しかし,現状では術前化学療法が本邦の実地臨床において普及しているかは不明であり,米国からは実地臨床における術前化学療法の実施率は低いという報告がある8)

一方,術後化学療法に関するメタアナリシスでは生存率改善を示唆する結論には至っていない9)。術後化学療法には,①原発巣の正確な病理診断が得られること,②再発リスクの高い症例に選択的に施行可能なこと,③外科的治療の遅延がないこと,などの利点があるが39),①生存率改善効果が証明されていない,②術前よりも化学療法の忍容性に劣る,③微小転移巣に対する治療介入が遅くなる可能性,などの欠点を有する39)

上述のようにcisplatin を含む多剤併用術前化学療法の有効性は示されているが,投与のタイミング,薬剤の組み合わせ,投与量,スケジュール,コース数などは議論の多いところである。また,高齢者や腎機能障害を有する“cisplatin unfit”症例に対する術前化学療法に関して,carboplatin ベースのレジメンも提唱されているが,確立されたものはない10)。転移性や切除不能局所進行膀胱癌に対する標準治療はMVAC 療法およびGC(gemcitabine, cisplatin)療法であるが,術前化学療法としてのGC 療法に関する報告は少なく1112),術前化学療法としてのGC 療法の有用性は証明されていない。

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CQ25
根治手術後の再発の様式は?

推奨グレード
膀胱全摘除術後の再発は局所再発が5~15%で,遠隔転移が20~50%と遠隔転移の場合が多い。局所再発,遠隔転移共に術後2 年以内に起こることが多い。尿道再発の頻度は1.5~9.0%であり,上部尿路再発の頻度は0.75~6.4%である。

解 説

膀胱全摘除術後の再発は局所再発が5~15%で,遠隔転移が20~50%と遠隔転移の場合が多い1~4)。局所再発の多くは術後2 年以内(特に6~18 ヵ月)に起こりやすい1~4)。903 例の後ろ向きの検討では局所再発の部位は骨盤内軟部組織が多く,骨盤内リンパ節,後腹膜の順であった5)。局所再発が出現するまでの期間は平均14.4 ヵ月で,50%は術後1 年以内に診断されていた5)。遠隔転移も2 年以内に起こることが多いが,10 年以降の晩期再発もあるので注意を要する6)。転移しやすい臓器は肺,肝,骨である6)

最近の膀胱全摘除術後の574 例の検討では,上部尿路再発および尿道再発の頻度はおのおの3.7%および3.6%であった7)。また,最近のレビューでは膀胱全摘除術後の尿道再発の頻度は1.5~9%であり8),上部尿路再発に関する27 論文の13,185 例に関するレビューによると,上部尿路再発は2.4~164 ヵ月の間に0.75~6.4%の頻度で起こるとされている9)

日本人を対象にした研究では,遠隔転移部位として骨,リンパ節,肺,肝の順に多いという報告がある10)

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CQ26
術後再発の危険因子は何か?

推奨グレード
局所再発,上部尿路再発,尿道再発,遠隔転移に関しては摘出標本の病理組織学的検索によって得られる所見が最も信頼できる危険因子である。また,診断から膀胱全摘除術までの期間も予後と関連する。

解 説

局所再発の危険因子としては病理学的病期1~5),リンパ節転移125),摘出標本の切除断端の状態46),原発巣の組織学的所見7)などがあげられている。pT2N0 以下の場合の局所再発率は3~6%であるが,pT3N0 以上の場合は11 ~16%である。リンパ節転移を認めた場合には13~20%に上昇する235)。リンパ節郭清の範囲あるいは摘出リンパ節の個数が局所再発率に影響を及ぼすという論文が散見されるが,至適郭清範囲はまだ確立されていない489)。Lymphovascular invasion(LVI)1011)や筋層浸潤性膀胱癌と診断されてから根治的膀胱全摘術を行うまでの期間が3 ヵ月を超えると予後が悪化するという報告もある1213)

上部尿路再発の危険因子はgrade,病期,多発性,上皮内癌の存在とされており,前立腺部尿道の腫瘍の存在は尿道再発の危険因子である1415)。膀胱全摘除術後の574 例に関する後ろ向きの検討では,性別では女性の上部尿路再発リスクが高く,前立腺部尿道の腫瘍の存在は尿道再発の危険因子であった16)。膀胱全摘除術後の遠隔転移に関する危険因子は原発巣の病理的病期,リンパ節転移,外科的切除縁,摘出リンパ節の個数,LVI などである2~41011)

術後再発予測因子となるバイオマーカーとしてp53 17),VEGF 18),thrombospondin-1118),fibroblast growth factor receptor-3 19),circulating tumor cells 20),multidrug resistance gene expression 21)などがあげられるが,現時点では実地臨床で使用できるバイオマーカーは存在しない。

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CQ27
StageⅡ,StageⅢに対する膀胱全摘除術後の経過観察方法は?

推奨グレードC1
筋層浸潤性膀胱癌に対する膀胱全摘除術後の経過では,①癌の再発(局所,尿道,上部尿路,遠隔転移),②尿路変向に関連した上部尿路変化,③腎機能,および④代謝異常が観察項目となる。各検査の実施間隔には確立されたものはないが,術後2 年以内は少なくとも3~6 ヵ月ごと,その後は1 年ごとの検査が推奨される。これらの間隔の設定には癌の悪性度および進展度も考慮しなければならない。

解 説

CT,MRI 等の定期検査を行っても無症状のうちに再発を同定できる頻度は23~50%であり,有症状再発が50~77%と大半を占め,定期検査では大半の再発を指摘できない可能性も示唆されている1~4)。また,無症状のうちにスクリーニングで診断できると予後が良いとする報告34)と,有・無症状再発どちらでも予後が変わらないとする報告2)が存在し,現段階では定期検査の有効性は明らかになっていない。定期検査で診断されることが多いのは肺転移と尿道再発であり5),骨転移は痛みによる症状で診断されることが多い14)

骨盤内再発は術後2 年以内が多く,術後5 年まで出現することがあるため,その間は厳重な経過観察が必要である146)。遠隔転移も術後2 年以内に多いため,その間は厳重な経過観察が必要である46)。また,遠隔転移は術後10 年まで出現することがあるため,長期の経過観察も必要である。pT3/4 やpN+例では再発しやすいため検査の頻度を増やす必要性がある14)

膀胱全摘除術後の尿道再発率は1.5~9.0%で,術後1~3 年で多いと報告されている57)。新膀胱群での尿道再発率(0.9~5.0%)89)は非新膀胱群での再発率(6.4%)10)より低い。尿道再発には尿道の洗浄細胞診が有効とする報告もあるが,否定的な報告もある11)

上部尿路再発は0.75~6.4%と比較的稀であるが12),再発の時期としては術後28~49 ヵ月で頻度が高く5),注意深い観察が必要である。定期的な尿細胞診による上部尿路癌の診断率は5.9~8.9%と低く1213),有症状時は80~100%と報告されている2)

代謝性アシドーシスは術後早期に生じる傾向があり蓄尿型の尿路変向で生じやすい1415)。回盲部より20cm 以内を切除する場合はビタミンB12 のモニタリングが必要になる16)。根治的膀胱摘除術後の尿路変向により尿路変向の方法にかかわらず,腎機能が低下すると報告されている1718)。回腸導管等の非尿禁制型の尿路変向では10~16 年で13~23%の腎機能低下が,新膀胱を用いた尿禁制型の尿路変向では3%の腎機能低下が報告されている17)

参考文献

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CQ28
尿道摘除の適応症例は?

推奨グレードB
CA1:前部尿道に腫瘍がある場合や,吻合する尿道断端に腫瘍が存在する場合には尿道摘除の適応であり,自排尿型代用膀胱形成術(自排尿型尿路再建)は行うべきではない。
推奨グレードC1
CA2:自排尿型代用膀胱形成術(自排尿型尿路再建)を考慮しない場合,上記要因に加え,膀胱上皮内癌,多発腫瘍などの存在は根治が可能な症例においては尿道摘除を考慮すべきである。
推奨グレードC1
CA3:前立腺部尿道に腫瘍性変化がある場合には自排尿型代用膀胱形成術(自排尿型尿路再建)の適応は慎重に行うべきである。

解 説

膀胱全摘除術後の尿道再発は,Stenzl ら1)の1990 年代の文献レビューによる3,165 例の報告では8.1%,2005 年に報告されたStein ら2)の男性768 例(自排尿型397 例,非自排尿型371 例)の検討でも,5 年および10 年尿道再発率はそれぞれ7%,9%であったとされており,これらの後ろ向き研究から,尿道再発の危険因子を考慮せず,尿道吻合する,しないの如何にかかわらず膀胱全摘除術時に尿道を温存した場合には7~8%が尿道再発をきたすといえる。一方,最近の2011 年の報告で,Mayo clinic からの1,506 例(男性1,230 例,女性276 例,排尿型1,243 例,非自排尿型242 例)の解析3)では膀胱全摘除術後の尿道再発率は5.6%(平均観察期間13.5 年)と減少しており,症例選択の適切化などが関与している可能性がある。この報告では尿道再発を来した症例の5 年疾患特性生存率で63% 3)とされている。膀胱全摘除術を必要とする病態ではリンパ節転移や手術後の遠隔転移が強い予後因子であることから尿道再発を無視できる病態もありうると思われる。したがって根治が可能と判断される病態における膀胱全摘除術において,尿道再発に対する危険因子を有する症例では尿道摘除が推奨されるといえよう。

尿道再発危険因子について多変量解析を行った先のStein ら2)の検討では,前立腺部尿道における腫瘍性変化が腫瘍性変化なしと比較して,また非自排尿型が自排尿型と比較して独立した危険因子であったと報告されている。同様に先のMayo clinic からの多変量解析の結果3)では前立腺部尿道における腫瘍性変化,多発腫瘍,非自排尿型が因子としてあげられている。一方,男性729 例を対象としたHuguet ら4)の多変量解析の検討では,前立腺部尿道における腫瘍性変化があること,摘出原発巣の病理学的深達度が筋層非浸潤癌であること,筋層非浸潤癌の既往が危険因子であった。この検討では尿路変向法は有意な危険因子とはならなかった。これらの結果より男性においては,前立腺部尿道の病変の存在が尿道再発の危険因子であるといえる。しかし,筋層非浸潤あるいは筋層浸潤性腫瘍の有無や尿路変向法が尿道再発の頻度にどのように影響するかは症例選択のバイアスがあるためか結論は一定していない。

前立腺部尿道における腫瘍性変化が尿道再発の危険因子であるが,全例に自排尿型新膀胱の適応を拒否することはできない。前部尿道に腫瘍がある場合や,吻合する尿道断端に腫瘍が存在する場合には尿道摘除の適応があるといえる。尿道断端の評価においては膀胱全摘除術の際の迅速病理検査が必要である2)。術前のTURBT による前立腺部尿道の所見と摘出標本における前立腺部尿道断端の病理検査の所見との一致率は,術前の所見と術中の迅速病理検査とのそれより低いという検討結果もあり,前立腺部尿道に癌が検出されても吻合部尿道断端陰性の可能性があり尿道を用いることをはじめから除外すべきではない,という意見にも正当性がある5)。しかし,根治手術前に時間をかけて患者と尿路変向法を相談できるという点では,TURBT の際に前立腺部尿道の生検を行い腫瘍性病変の有無を確認することにも意味があり6),わが国ではこの方法をとるほうが実際的であろう。

近年,女性膀胱癌患者に対する自排尿型尿路再建の長期成績も報告されているが,適切な症例を選択すれば女性でも尿道温存は可能であり,尿道再発は低率とされる78)

回腸導管など自排尿型尿路再建以外の尿路変向を行う場合には,膀胱上皮内癌,多発腫瘍などの存在は尿道再発と関連する傾向があるので2),根治が可能な症例においてはこれらの要因も考慮し尿道摘除の適応を決定する必要がある。

参考文献

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CQ29
根治手術における神経温存の適応症例は?

推奨グレードC1
神経温存により根治を損なわないとする明確な適応基準は確立していない。性機能温存を望む症例では総合的に判断し神経温存を検討すべきである。

解 説

膀胱全摘除術における神経温存手術の目的は,癌に対する手術の根治性を損なうことなく,術後の尿禁制(したがって腸管利用の自排尿型尿路再建を施行する症例)および勃起機能(女性では性機能)の速やかな改善を促進し,QOL の向上に資することである。したがって,根治的摘除が担保されれば神経温存手術が適応になると考えられる。

Schoenberg ら1)は,T1-T3b で側方靭帯に肉眼的な浸潤がない101 例の患者に神経温存を行ったが,5 年局所再発率は5%,5 年および10 年全生存率はそれぞれ67%,54%と非温存手術の場合とは遜色がないことを1996 年に報告している。Kessler ら2)も根治性を損なわなければ適応があるとし,両側の神経温存は膀胱癌が頂部,前壁あるいは筋層非浸潤癌の多発の患者でのみ施行し,片側に癌が認められる場合には対側の神経温存のみを行った。その結果,局所再発率はpT2 以下N0 では3%,pT3-4N0 で11%,pN+で13%とこれまでの非温存と違いがないことを示している。膀胱全摘除術が必要な病態においては神経温存部位による癌の取り残し以上に原発巣での深達度やリンパ節転移の方が予後に関与するとも考えられる。したがって性機能温存を望む症例で自排尿型新膀胱造設を予定する場合には温存を意図してもよいのかもしれない。神経温存を前向きに検討したランダム化試験の実施は困難であり,根治を損なわないとする適応基準は確立していない。

術後の尿禁制,勃起機能改善に関して,Kessler ら2)は神経温存により術後の昼間の尿禁制はより短期間に出現し,勃起機能の回復よりも短期間で出現し,かつ回復の割合が高かったとしている。また,女性での自排尿型尿路再建例では,神経温存により正常の排尿状態がより得られやすくなり,非神経温存では自己導尿の症例の割合が明らかに増加すると報告されている3)。さらに,神経温存により女性の性機能も有意に改善する可能性があることも報告されている4)。勃起機能の改善については,Kessler ら2)の成績では両側神経温存例>片側温存例>非神経温存の順で回復時期および割合ともにより良好であった。ただし,2 年回復率は31%と満足すべきものではなかった。Schoenberg ら1)は,神経温存例のうち術後の勃起機能を評価できた47%で勃起機能が回復(性交可能)したとしている。

なお,比較的若年者でT2 以下の癌であれば精囊あるいは前立腺温存手術(精囊,精管,前立腺温存)が適応になり,この手術でより確実な尿禁制(昼間の尿禁制:97%,夜間の尿禁制:95%)と勃起機能(勃起能の維持:82%)の術後の回復が得られるとする報告もある5)。しかし,Simone ら6)は,本法は腫瘍制御の点で劣る可能性が高いことを報告しており適応には慎重を要すると思われる。

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CQ30
各種尿路変向あるいは尿路再建の適応は?

推奨グレードB
CA1:尿管皮膚瘻術は,腸管利用尿路変向がリスクを伴う患者や合併症を持つ患者に適応になる。
推奨グレードB
CA2:回腸導管造設術の適応範囲は広く,根治的膀胱摘除術が可能な全ての患者に適応がある。
推奨グレードB
CA3:前部尿道に腫瘍がある場合や,吻合する尿道断端に腫瘍が存在する場合には自排尿型代用膀胱形成術(自排尿型尿路再建)は行うべきではない。

解 説

尿路変向術には,非禁制型尿路変向術と禁制型尿路変向術とがある。前者の代表的な術式は,尿管皮膚瘻術,回腸(結腸)導管造設術であり,後者では自己導尿型代用膀胱形成術と自排尿型代用膀胱形成術(自排尿型尿路再建)である。尿管皮膚瘻術は,短時間で施行でき,簡便であることから腸管利用尿路変向がリスクを伴う患者や合併#cq30-01症を持つ患者に適応になる1)

非禁制型尿路変向術では回腸導管造設術が標準術式である。回腸導管造設術の適応範囲は広く,根治的膀胱摘除術が可能な全ての患者に適応がある。早期の合併症には重篤なものは少ないが,その頻度は決して低くはなく海外では40%との報告もある2)。また,晩期合併症の出現内容も多岐にわたり,長期の経過観察の必要性が強調されている3)

禁制型尿路変向には自己導尿型代用膀胱形成術と自排尿型代用膀胱形成術があるが自己導尿型代用膀胱形成術は最近はほとんど行われていない。腸管利用新膀胱造設術では利用する腸管の違い,術式の違いなどがあるが,回腸新膀胱造設術が一般的であり,Studer 法,Hautmann 法が代表的な術式である45)。自排尿可能である点が大きな利点であることはいうまでもなく,自己管理が十分可能な患者ではその意義は大きい。しかし,尿道を温存する必要があり,尿道再発の可能性については十分な検討を実施すべきである。この点に関してはCQ28 を参照いただきたい。

近年,女性膀胱癌患者に対する新膀胱形成術の長期成績が報告されているが,腫瘍制御において男性より劣るという報告は認められず,男性と同様に適切な症例選択を実施すれば,尿路再建術の有力な選択肢となり得ると考えられる6)。また,Sogni ら7)は高齢であることだけでは,新膀胱形成術を回避する理由とならないとの報告をしている。以上を考慮すると回腸新膀胱造設術は以下の患者以外であれば全て適応になると考えられる。

  • 腹圧性尿失禁
  • 腎機能低下(血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上)
  • クローン病などの消化器疾患
  • 男性での前立腺部尿道の癌。女性での膀胱頸部の癌
  • 術中迅速病理診断にて尿道断端に癌が認められた場合

健康関連QOL が他の尿路変向術と比較して回腸新膀胱で明らかに向上するかに関しては現時点では不明である89)。このこともあり,尿路変向あるいは再建の術式に関しては,患者と十分に話し合う必要性がある。

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CQ31
自排尿型尿路再建の利点と問題点は?

推奨グレードB
CA1:自排尿型尿路再建は良好なボディイメージ(整容性)となる。
推奨グレードC1
CA2:ある程度の尿禁制あるいは排尿状態が得られる可能性がある。

解 説

自排尿型尿路再建には回腸が用いられることが多いが,結腸が利用されることもある。自排尿型尿路再建では,良好なボディイメージとなることなどが利点としてあげられている。ほぼ正常に近い尿禁制あるいは排尿状態が得られる可能性があるが,一方,排尿管理や夜間尿失禁などQOL を損なう面もあり,患者の意欲自体がQOL を左右するという側面を有する1)。妥当性のある質問票を用いた良質な前向き研究がないため,回腸新膀胱に代表される自排尿型尿路再建が,QOL の面で他の尿路変向/ 再建法より優れているかについては未だ結論を得ていない2)

代表的な回腸新膀胱の日中の禁制率は85~90%,夜間の禁制率は60~80%と報告され,高齢者では尿禁制が低下するとされる34)。男性では約10%に排尿困難(尿閉)が認められ56),経過とともに増加の傾向がある6)。女性患者での排尿困難(尿閉)の割合が経過とともに増加し,5 年ではその割合が50%にまで達するとの指摘もある14)。このような経時変化による機能低下については今後とも注意が必要である。

自排尿型尿路再建における癌制御に関しては,膀胱癌の尿道再発,骨盤内局所再発,二次発癌がある。尿道再発率はHautmann 法とStuder 法ではそれぞれ1.5%,5.0%とされ,局所再発率はHautmann 法での約10%であり,回腸新膀胱の機能へ影響を及ぼしたのは1.4%のみであったと報告されている4)。自排尿型尿路再建の二次発癌の危険性は結腸新膀胱で1.29%であり,回腸新膀胱の0.05%,回盲部利用パウチの0.14%,回腸導管の0.02%と比較して有意に発生率が高い7)。これらのことから自排尿型尿路再建について結腸新膀胱の二次発癌を除き,特に大きな問題は確認されていない。

自排尿型尿路再建では尿の再吸収に伴う代謝異常があげられてきた。晩期合併症を出現する時には何らかの腎機能異常を合併しているとされている。治療を必要とする高クロール性アシドーシスが晩期合併症として出現する割合は低いとされる3)。長期合併症としてHautmann らは1,540 例中で慢性下痢9 例,VitB12 欠乏症2 例,重篤な代謝性アシドーシス11 例を認め,307 例で重炭酸の内服を必要としたと報告しており8),20%の症例に達していることには注意が必要である。

参考文献

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CQ32
膀胱全摘除術における拡大リンパ節郭清術の臨床的意義はあるか?

推奨グレードC1
リンパ節郭清範囲の拡大は筋層浸潤性膀胱癌の予後を改善する可能性がある

解 説

膀胱全摘除術+リンパ節郭清(術前/術後化学療法施行例も含む)による5 年生存率はpT0-1pN0M0:76~90%,pT2pN0:62~84%(pT2a:77~84%,pT2b:66~69%),pT3pN0:31~59%,pT4pN0:30~49%,pN +:21~35%と報告されており1~4),近年その成績に大きな変化はない56)

筋層浸潤癌,特にT3 以上またはN+の局所進行癌に対する治療成績は十分と言えず,新しい治療戦略の構築が検討されている。T2 以上の筋層浸潤癌に対するシスプラチンを含む術前化学療法は,複数のランダム化比較試験によりその有用性が認められている78)が,生存利益は約5%で,化学療法による不利益もあるため,症例選択の必要性があるとされている。しかし本邦においてJCOG(Japan Clinical Oncolgy Group)泌尿器科グループによるT2-4N0M0 膀胱癌症例に対する術前M-VAC 補助療法のランダム化比較試験で目標例数に達しなかったため統計学的有意差は証明できなかったが,補助療法群の全生存期間の中央値は102 ヵ月であり膀胱全摘単独群の82 ヵ月に対して良好であった9)

リンパ節転移の有無は予後因子であることは明らかであるが,拡大リンパ節郭清による予後の向上効果があるかは議論されてきた。リンパ節転移の頻度については膀胱全摘除術+リンパ節郭清術を行った4,110 例を集計した検討では,リンパ節転移は24%に認められ,原発巣の深達度との関係ではpT2a:9%(9~18%),pT2b:30%(22~41%),pT3:46%(41~50%),pT4:49%(41~63%)であったと報告されている10)。リンパ節転移はその有無のみではなく,リンパ節転移個数,lymph node density,摘出リンパ節数,リンパ節郭清範囲1112)は治療成績に影響を与える因子と報告され,リンパ節郭清範囲の拡大は予後を改善する可能性がある。2011 年4 月に発刊された最も新しい腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約では膀胱癌の所属リンパ節を従来の総腸骨動脈分岐部以下のリンパ節に加え総腸骨動脈周囲リンパ節も含むとしている。骨盤リンパ節郭清のみならず大動脈分岐部まで含む所属リンパ節郭清の有用性の検証に関しては,現在SWOG 1011 とGerman AUO Trial 試験が進行中である13)

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CQ33
高齢者に対する膀胱全摘除術は推奨できるか?

推奨グレードB
合併症のない全身状態良好な高齢者に対し,経験の多い施設での膀胱全摘除術は推奨される。

解 説

多くの手術療法において手術法,麻酔法,周術期管理の進歩により年齢による周術期合併症や死亡率の差は小さくなってきている。しかし膀胱全摘除術は侵襲の大きな治療法であり,ある程度の周術期死亡率がある手術である。主な3 報告では90 日以内の周術期死亡率は,65 歳以上で5.5% 1),75 歳以上で7.5% 2),80 歳以上で11% 3)であり年齢と周術期死亡率は比例している。80 歳以上の高齢者に対して膀胱全摘除術を実施する場合に,10 人に1 人が手術合併症などで周術期に死亡するというデータである。大規模施設では,術者,麻酔医,看護師の経験件数に加え,多専門チーム4)が診療に参加することで,周術期の合併症は減少する5)とされている。実際High volume 病院であるMemorial Sloan-Kettering Cancer Center での80 歳以上の膀胱全摘除術施行117 例での報告6)では,30 日以内の死亡率は若年者の3 倍(3.4% vs. 1.2%)であったと報告している。このような専門病院においても30 人に1 人が術死しているのが現状である。このような現状を踏まえ,高齢者に対する膀胱全摘除術はリスクのある手術であると認識する必要がある。

高齢者の周術期合併症率について,先のSouli ら4)は75 歳以上の73 名に施行された膀胱全摘除術の検討で,早期合併症で多いのは遷延するイレウス(12.3%),腎盂腎炎(12.3%),せん妄(10.9%),肺炎(8.2%)であったと報告している。手術合併症発生には年齢以外に既往症1),ASA(American Society of Anesthesiologists)physical status score7),栄養状態8)などの因子が強く影響を与えており,年齢のみならずこのような点も十分検討する必要がある。侵襲を少なくする意味からDeliveliotis ら9)はASA スコアの高い75 歳以上の高齢者に対する尿管皮膚瘻(n=29)と回腸導管(n=25)の検討で,周術期,早期,後期の合併症はそれぞれ13.7% vs. 40%,24.1% vs. 60%,17.2% vs. 56%と全てにおいて回腸導管での頻度が高かったとしており,ハイリスク高齢患者への尿管皮膚瘻の利点を報告しておりこのような点も考慮されるべきである。

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CQ34
膀胱温存療法の対象症例,および,適応は?

推奨グレードC1
CA1:標準治療外であることを了承した上で膀胱温存を希望される症例が対象症例である。
推奨グレードB
CA2:深達度T3a 以下の限局癌,腫瘍径3cm 以下,そしてCIS や水腎症のない症例がよい適応とされている。

解 説

近年いくつかの施設が特殊な技術を駆使した治療法を用いて高い膀胱温存生存率を報告しているが現時点では,筋層浸潤癌,あるいは,BCG 抵抗性非筋層浸潤癌のうち,合併症,その他の理由のため膀胱全摘術の適応とならない症例,あるいは,標準治療外であることを了承した上で膀胱温存を希望される症例が対象症例である。治療成績についてはCQ35 を参考とされたい。積極的に膀胱温存を図る場合には,経尿道的手術(TURBT),cisplatin を中心とした化学療法,および,放射線療法(50-60Gy)を併用する集学的治療を行うのが一般的である。この際腫瘍に関しては,深達度T3a 以下の限局癌(できればT2 以下),腫瘍径3cm 以下,そして,CIS や水腎症のない症例がよい適応とされており,またTURBT にて可及的に腫瘍を切除しておくことが重要であるとの報告が多い1~12)。対象症例に関しては,年齢,腎機能,肝機能,骨髄機能などを考慮して,化学療法と放射線照射に耐えうる症例が条件となる。また,呼吸器,循環器疾患などの基礎疾患やPS を総合的に考慮して抗癌剤の量を適宜調整するなど,安全性に十分に留意して治療レジメンを決定することも重要である。抗癌剤の投与方法には全身化学療法と動脈内投与法があるが基本的な適応は両者ほぼ同様である。近年いくつかの施設が特殊な技術を駆使した治療法を用いて高い膀胱温存生存率を報告しており13~15),肝・腎機能低下症例や高齢者,あるいはその他の理由で膀胱全摘除術および全身化学療法などの治療が不可能である症例に対しても,根治を考慮に入れた治療が可能となった16)。これらの膀胱温存療法を行う際には治療法によってリスクファクターや適応が異なるため,それぞれの治療法の特徴を充分に理解し,腫瘍の深達度,腫瘍径,組織型,年齢,全身状態,そして,本人の希望や基礎疾患の有無などを総合的に考慮して治療方針を決定することが重要である。

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CQ35
膀胱温存に用いられる治療と治療成績は?

推奨グレードB
CA1:経尿道的手術(TURBT),cisplatin を中心とした化学療法,および,放射線療法(50-60Gy)を併用する集学的治療が推奨される。
CA2:これまで多くの臨床試験が施行されたが,5 年膀胱温存生存率はいずれも60%以下であった。

解 説

抗癌剤の投与方法は大きく全身化学療法と動脈内投与法に分けられる。放射線併用全身化学療法は,これまで多くの施設で施行されてきた方法で米国放射線腫瘍研究グループ(Radiation Therapy Oncology Group:RTOG)による大規模臨床試験1~6)をはじめ,その他多くの臨床研究が実施された7~11)。奏効率は試験によって若干の差異が見られるが,CR 誘導率は60~70%で,腫瘍深達度,悪性度,腫瘍径,腫瘍数,CIS の有無,水腎症の有無,および,complete TURBT の有無が治療成績において重要な因子であるとする報告が多い12~15)。照射放射線線量に関しては,総量を60Gy 以上とし膀胱局所照射を加えた方が治療効果が高いことが示唆されているが,これらに対する前向き研究のエビデンスは得られていない。

また,化学療法のレジメンにおいては,シスプラチン単独療法に比較して5-FU 91617),MCV(メソトレキセート+ ビンブラスチン+ シスプラチン)2351116),あるいは,タキサン系薬剤やゲムシタビン6)を用いた多剤併用療法が検討され高いCR 誘導率を実現したが,5 年全生存率,そして,膀胱温存生存率に明らかな有意差は見られなかった。また,抗癌剤動注化学療法においても,Eapen ら18)をはじめ海外,そして本邦でも多くの施設で施行され70 ~90%のCR 誘導率が報告されたが19~22),多くの症例が再発による膀胱全摘術を強いられ,5 年膀胱温存生存率は60%以下であった。

このような中,近年いくつかの施設が特殊な技術を駆使した治療法を用いて高いCR 誘導率と膀胱温存生存率を報告している。代表例として,①放射線照射に加えて,血液透析と血流塞栓カテーテルを用いて骨盤内選択的に高濃度の抗癌剤を動注する治療法2324),②抗癌剤動注投与にX 線,あるいは粒子線照射を併用する治療法25),③放射線併用全身化学療法後に膀胱部分切除とリンパ節郭清術を施行する治療法26)などがあり,対象症例は,それぞれ,① T 分類,N 分類に規制なく遠隔転移症例以外,② T3 以下の限局癌症例,③膀胱頸部と三角部以外の限局癌で放射線化学療法後に腫瘍が消失した症例,とされている。これらの治療は標準治療とは異なるため,適用する際にはそれぞれの治療法の特徴を理解し,充分なインフォームドコンセントを得て治療を決定することが肝要である。

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Ⅶ.Stage Ⅳの治療

総論

1.Stage Ⅳの治療

Stage Ⅳ膀胱癌は,転移病巣はないが骨盤壁あるいは腹壁まで浸潤したとき(T4b-N0M0),あるいはT 分類に関係なくリンパ節転移か遠隔臓器転移が存在している場合(anyTN1-3M0 あるいはanyTanyNM1)と定義される。通常,この状態においては完全切除が困難であることやすでに癌細胞が全身へ播種していると考えられることから,根治や延命を目的とした単独治療としての膀胱全摘除術は推奨されない。しかしながら,CQ38 で記載されているように,術前化学療法を加えることにより,奏効が得られた患者では膀胱全摘除術を施行することで長期生存が得られる例が少なからず存在することが報告されている1~3)。ただし,これらは後方視的な結果であり,それまでに症例選択がなされて化学療法+膀胱全摘除術がなされた比較的良好な患者群であることが想像でき,全ての病期Ⅳの患者に推奨されるものではない。また化学療法に加えて放射線治療が併用されることもあるが,生存率の向上に寄与するか否かは確定的ではない。

化学療法のregimen としては,他項で記述されたMVAC 療法あるいはGC 療法などが有力な選択肢となるが4),腎機能低下や全身状態の悪い患者も多く,カルボプラチンやプラチナ系薬剤を含まない化学療法も考慮されることになる5~8)

根治を期待することは困難と判断された場合には,何らかの併用療法(化学療法,放射線治療,救済的外科的療法や尿路変向術を駆使し,日常生活上のQOL を維持した延命,症状緩和やBest Supportive Care(BSC)が主目的となることが多い。患者のPS,腎・心・肺・肝などの主要臓器や骨髄の機能,患者の希望や生活を踏まえて十分な同意の元に治療方針を決めることは言うまでもない9)。一般に転移のある尿路上皮癌患者では,PS や臓器転移の有無が予後に大きな影響を持つことが指摘されている10)

すでに遠隔臓器転移を有するanyTN2-3M0 あるいはanyTanyNM1 に対する治療としては,腎・心・肺・肝や骨髄の機能が許容するならば,MVAC 療法やGC 療法による全身化学療法が第一優先となる4)。しかし,CQ38 で記載したように,再発症例を含めた有転移例でも,症例を選択し,化学療法や手術療法あるいは放射線治療を加えた場合,一部の患者では長期生存や完治が得られることに留意すべきである11~14)。化学療法が実施できないか,たとえ実施しても無効,あるいは病巣の再増大がみられたときには,新規薬剤の投与や臨床試験への参加を促すか,あるいはBSC へ移行する。

一方,癌の局所進展による種々の症状(瘻孔形成,疼痛,尿意切迫感,繰り返す肉眼的血尿など)が著しいQOL の低下を招いている場合,緩和目的での尿路変向術のみか,膀胱全摘除術+尿路変向術が行われることがある。その際には,他の緩和治療との比較において周術期の合併症のリスクやQOL の観点から十分な検討を行った上で術式を選択すべきである。

2.進行膀胱癌に対する症状緩和

病期Ⅳや再発腫瘍の状態で,手術療法,化学療法,放射線治療を駆使しても根治が得られないときには,積極的治療を断念し,症状緩和やBSC を目標とする段階に至る。その場合,病巣の進展とともに,さまざまな症状が出現するため,状況に合わせた症状緩和対策を考える9)

膀胱が温存され,局所進展が見られたとき,①蓄尿・排尿などの膀胱機能障害(血尿,頻尿,排尿痛,膀胱テネスムス,膀胱タンポナーデ,など),②尿管閉塞による水腎症,腎後性腎不全,が重要な問題になる。①に対しては,まず保存的に頻回の排尿,膀胱内カテーテル留置,閉塞時の洗浄・持続灌流や薬物療法で対応するが,持続する血尿に対してはTUR による凝固止血に加えて動脈塞栓術15)や放射線治療16~18)が奏効することもあるが無効の場合も多く難渋する。膀胱刺激症状が強いときには,硬膜外カテーテル留置と麻酔薬の注入による緩和も考慮される。また,外科的に尿管を閉塞,水腎症として経皮的腎瘻造設術で対応することもある。CQ37 の項で記載したように,②の場合には全体としての生命予後,全身状態をみながら経皮的腎瘻造設術,尿管皮膚瘻術,稀には回腸導管などの尿路変向術が考慮される19~21)。また①の場合にもこれらの尿路変向術で対応することがある。

骨盤内における局所進展が惹起する骨盤・会陰部の疼痛,下肢浮腫に対する症状緩和として,放射線治療の既往がないときには,外照射療法も有望な選択肢となる21~23)。すでに化学療法,放射線治療の既往がある場合には,薬物による全身的な症状緩和が開始される。

遠隔臓器への転移による症状緩和は,それぞれの事例で個別に考えられる。現在では多くの病院で緩和医療チームが設置されており,症状が軽い段階から早めにコンタクトをとり,綿密な対応を取ることで患者や家族との関係も良好に維持されることが多い。進行性の肺転移に対する呼吸困難に対しては,モルヒネ・抗不安薬・コルチコステロイドなどが考慮される。骨転移の場合,通常は多発性で早期から疼痛の訴えがみられる。限局性の骨転移による疼痛の場合,放射線治療が考慮されるが2223),全身的な疼痛管理が必要で難渋することが多い。

疼痛をはじめとするがん患者の緩和ケアに関してはWHO のものだけでなく,本邦の実情にあわせて,厚生労働省のがん対策推進委員会(日本医師会監修)による「がん緩和ケアガイドブック24)」,日本緩和療法学会による「がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2010 年度版)25)」「苦痛緩和のための鎮静に関するガイドライン(2010 年度版)26)」「がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2011 年度版)27)」「終末期がん患者の泌尿器症状対応マニュアル(2008 年)28)」があるので是非,活用していただきたい。

参考文献

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がん緩和ケアガイドブック:がん対策推進委員会,木澤義之,森田達也(編),日本医師会(監修),2008 年
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がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2010 年度版),特定非営利活動法人 日本緩和医療学会 緩和医療ガイドライン作成委員会(編),金原出版,2010 年(http://www.jspm.ne.jp/guidelines/pain/2010/index.php
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苦痛緩和のための鎮静に関するガイドライン(2010 年度版),特定非営利活動法人 日本緩和医療学会 緩和医療ガイドライン作成委員会(編),金原出版,2010 年(http://www.jspm.ne.jp/guidelines/sedation/2010/index.php
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CQ36
Stage Ⅳ膀胱癌に対する膀胱全摘除術の適応はあるか?

推奨グレードC1
病巣が骨盤内に限局し,かつ化学療法で著明な腫瘍の縮小が得られた場合には,骨盤リンパ節郭清を加えた膀胱全摘除術により予後の改善が期待できる可能性がある。

解 説

Stage Ⅳ膀胱癌は局所進展,リンパ節進展,遠隔転移によって3 群に分類される。すなわち,1)リンパ節転移や遠隔転移を伴わない局所浸潤性癌(T4bN0M0),2)遠隔転移を伴わないが所属リンパ節転移を有するもの(anyTN1-3N0),そして,3)遠隔転移を有するもの(TanyNanyM1)である。いずれに対しても,完全切除が困難であることやすでに癌細胞が全身へ播種していると考えられることから,根治や延命を目的とした単独治療としての膀胱全摘除術は推奨されない。

T4bN0M0 とanyTN1-3N0 に対する術前化学療法を併用した膀胱全摘除術に関しては,化学療法単独や放射線治療など他の治療法との比較試験や前向き研究はないものの,少数例を対象としたいくつかの後方視的研究によってその治療的意義が示唆されている。

cT4bN0M0 症例を対象として,術前化学療法によるdownstaging がみられ,かつ膀胱全摘除術に同意した23 例の解析報告がある1)。その結果,5 年DSS とOS はいずれも60% と良好で,病理学的リンパ節転移陰性と断端陰性が長期生存と関連していた。cT4b においても化学療法で効果が得られた場合には膀胱全摘除術が選択肢となりうるが,慎重な症例選択と断端陽性を避けるための精細な手術手技が重要であると述べている1)

cT4bNxM0 またはT3-4N2-3M0 症例207 例のうち,MVAC による術前化学療法後に膀胱全摘除術の対象となった60 例を5 年間観察した研究がある2)。5 年の時点での生存は,組織学的CR が得られた19 例中9 例(41%),残存癌が完全切除可能であった49 例中20 例(29%),切除不能であった7 例中0 例であった。一方,手術を拒否した12 例中(CR 10,PR 2)1 例(8%)のみが3 年時点で生存していたにすぎず,病巣が骨盤内に限局しており,化学療法で著明な効果が認められた症例に対しては,膀胱全摘除術により長期生存が得られる可能性が示唆された2)

最近,152 例のT3 以上(うちT4 は56 例)または/ かつN1 以上(115 例)の筋層浸潤癌に対して術前化学療法が行われ,骨盤リンパ節郭清と膀胱全摘除術を施行した125 例の後方視的研究が報告された3)。化学療法後にリンパ節転移陰性であった症例(117 例)ではリンパ節転移が残存していた症例(35 例)と比較して全生存期間は有意に延長し(8 ヵ月対23 ヵ月),術前化学療法に対する効果がCR であった症例では74 ヵ月と長期の生存が得られた3)。術前化学療法のレジメンや化学療法後の評価方法などに明確な規定はないものの,化学療法でCR またはリンパ節転移が陰性化した場合には,リンパ節郭清を加えた膀胱全摘除術による予後の改善が期待できる可能性がある。

一方,癌の局所進展による種々の症状(瘻孔形成,疼痛,尿意切迫感,繰り返す肉眼的血尿など)が著しいQOL の低下を招いている場合,緩和目的での膀胱全摘除術と尿路変向術が行われることがある。その際には,他の緩和治療との比較において周術期の合併症のリスクやQOL の観点から十分な検討を行った上で選択すべきである45)

参考文献

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Black PC, Dinney CP, Brown GA, et al. The role of radical cystectomy in patients with clinical T4b bladder cancer. Urol Oncol. 2011;29:157-61.(V)
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CQ37
Stage Ⅳ膀胱癌に対する膀胱全摘除術の適応はあるか?

推奨グレードC1
癌浸潤による尿管閉塞をきたしている場合に,生命予後の延長や救済療法を可能にする目的で経皮的腎瘻造設が適応となる。長期予後が期待できる場合には尿管皮膚瘻も選択肢となる。また,症状緩和を目的とした経皮的腎瘻や尿管皮膚瘻も考慮される。

解 説

根治を望めない進行膀胱癌では,良好な生活の質を確保しつつ生命予後をできるだけ延長できる方針が妥当である。尿路変向術には2 つの場合が考えられる。第1 は,片側または両側尿管が膀胱癌により閉塞し腎機能が低下しているが,膀胱全摘除術が不可能あるいは利益に乏しい場合である。第2 は,管理不能の血尿や対処に苦慮する疼痛や症状があるが,膀胱癌進展や全身状態により膀胱全摘除術が不可能な場合である1)

腎機能低下の場合の尿路変向術の目的は,腎機能を保ち救済療法を可能にして生命予後を延長させることである。両側水腎症の場合は機能の良い片側に経皮的腎瘻造設あるいは尿管ステント留置を行うことにより,腎後性腎不全を回避できる23)。片側水腎症の場合でも,後の救済療法に必要な腎機能を確保するための経皮的腎瘻造設あるいは尿管ステント留置は選択肢となる3)

経皮的腎瘻造設後の膀胱癌の生命予後は中央値約4 ヵ月と短く23),うち入院期間は46 日と長期であると報告されている2)。経皮的腎瘻の有無により予後や生活の質が改善した報告は現在までないが,腎瘻造設後に施行可能な癌救済療法数が多いほど予後が良く4),転移臓器数,水腎症の程度および血清アルブミン値によって予後予測ができるとの報告もあり5),経皮的腎瘻は患者の希望や癌進展の状況を考慮して行えば利益が期待できる45)。膀胱全摘除術は不可能だが予後が比較的長いと推定される場合には,経皮的腎瘻よりも良好な生活の質を得ることを目的に,尿管皮膚瘻術67)や回腸導管8)のみの術式が選択されることがあるが,報告数は少ない。

管理不能の血尿や疼痛などの症状があり,尿道カテーテルによる膀胱内持続灌流,TUR による止血術,膀胱動脈塞栓術,仙骨硬膜外麻酔などの保存的治療が無効の場合,尿路変向術によって膀胱への尿流入を止めることにより症状を緩和できるとされる910)。膀胱癌での報告は少ないが,止血不能の膀胱炎による出血に対し,経皮的腎瘻で止血した報告1112)や,膀胱癌などによる管理不能の下部尿路症状に対して尿管皮膚瘻術が行われた報告6),放射線膀胱炎による管理不能の血尿に対し尿管皮膚瘻術を施行し止血した報告13)があり,考慮すべき選択肢である。

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CQ38
Stage Ⅳ膀胱癌の転移巣に対する手術療法の適応はあるか?

推奨グレードC1
症例を選べば膀胱癌に対する転移巣摘除は長期生存も得られる可能性がある。適応としては,病巣が単発で完全切除が可能,病巣が小さい,急速な進行のない緩徐な再発例,化学療法に対し感受性がある例などがあげられる。

解 説

膀胱癌等の尿路上皮癌に対する転移巣の摘除に関するランダム化比較試験や大規模な前向き研究の報告はない。しかしながら,後方視的な症例集積の報告は散見され,症例を選べば膀胱癌を含めた尿路上皮癌の転移巣摘除は治療選択肢となることが示唆される。

古くは1982 年にCowles らが膀胱癌肺転移の転移巣摘除術を行った6 例を解析し,生存期間中央値5 年で5 名は報告時に生存,という良好な成績を報告した1)。肺転移は全て単発で,他に病巣はなく,膀胱原発腫瘍は完全摘除されていた1)

近年では,M. D. Anderson 癌センターから,尿路上皮癌の転移巣切除を行った31 例(膀胱原発は24 例)の解析がある2)。病巣は肺24 例,遠隔リンパ節4 例,脳2 例,皮膚1 例で,30 例(97%)で完全切除が可能であった。その結果,転移巣切除後の5 年生存率は33%,切除後の全生存期間中央値は23 ヵ月であり,尿路上皮癌の転移巣摘除は症例を選べば良い治療選択肢としている2)。22 例(71%)で転移巣摘除前に,4 例(13%)で摘除後に化学療法が施行されたが,化学療法の必要性は不明である。摘除の適応条件については,摘除前化学療法に良好に反応した例,単発で完全切除が見込める例,緩徐な再発例などがあげられている2)

転移性尿路上皮癌の転移巣に対する切除が行われた44 例(うち膀胱原発35 例)のドイツにおける多施設集計報告がある3)。周術期化学療法は35 例(80%)で施行,切除対象は全て単一臓器であり,全例で完全切除が行われた。対象は後腹膜リンパ節が25 例,遠隔リンパ節が5 例,肺が8 例,骨が2 例,副腎,脳,小腸,皮下が各1 例である。その結果,転移巣切除からの5 年全生存率は27.7%,5 年癌特異的生存率は32.5%,5 年PFS(progression-free survival)は24%,全生存期間中央値は27 ヵ月,癌特異的生存期間中央値は34 ヵ月,PFS 中央値は15 ヵ月と良好な結果であった3)。また本邦のAbe らも転移性膀胱癌の転移巣摘除を行った場合,全生存期間中央値が44 ヵ月と報告し,長期生存のためには化学療法に加えて転移巣摘除の重要性を指摘している4)。さらに,Abe らは多施設研究により,転移巣摘除後の5 年生存率は31%で,単発の肺転移やリンパ節転移例が転移巣摘除後の長期予後が得られる因子であることを報告している5)

本邦から尿路上皮癌(移行上皮癌)に対する肺転移切除に関して,2 つの比較的大きな研究報告がある67)。Matsuguma らは2,288 例の肺転移巣切除の多施設データベースより,32 例の尿路上皮癌の肺転移切除例を解析した6)。26 例(81%)が単発,6 例(19%)は複数であったが31 例(97%)で完全切除が可能で,16 例(59%)で周術期化学療法が施行された。結果として,5 年全生存率は50%,5 年PFS が26%,9 人(28%)で切除後5 年以上再発無し生存が得られており,良好な成績であった。PFS に影響する因子としては,周術期化学療法や病巣の多発性は有意ではなく,転移巣の最大径が3cm 以下であるか否かが有意であった。別の施設からは,18 例の尿路上皮癌(9 例は膀胱原発,3 例は膀胱+上部尿路原発)の肺転移巣切除術が解析された7)。周術期化学療法は8 例で施行され,16 例(89%)で完全切除が可能であった。3 年と5 年の全生存率は59.8% と46.5% と,良好な結果で,肺転移が単発か否かが長期生存の有意な因子であった7)。

一方,ドイツでの膀胱癌転移巣摘除70 例の解析では摘除後の生存期間中央値は7 ヵ月,1 年生存が30%,2 年生存が19% という,芳しくない成績である8)。転移病巣の多発例が76%,複数臓器に及ぶ例が41% にも及び,適応拡大による予後成績不良の可能性がある8)

これらの報告や単発の症例報告からまとめると,症例を選べば膀胱癌を主とする尿路上皮癌の転移巣摘除は長期生存が得られる可能性のある治療選択肢であることが示唆される。全体として,3 割程度の5 年生存が期待できるが,肺転移で単発・完全切除可能例であれば5 割程度の5 年生存が期待できる可能性がある。ただしpublication bias により,良い成績に傾いている可能性は否定できない。エビデンスに裏打ちされた転移巣摘除の症例選択基準は無いが,病巣が単発で完全切除が可能,病巣が小さい,急速な進行のない緩徐な再発例,化学療法に対し感受性がある症例などがあげられる。

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Ⅷ.全身化学療法

総論

1.M-VAC 療法

転移性または再発性膀胱癌に対する化学療法としては,1985 年にSternberg らによってM-VAC 療法(methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin)が報告された1)。この方法は1990 年に発表されたCISCA(cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin)とのランダム化比較試験で奏効率が65% と46%,生存期間中央値が48.3 週と36.1 週と有意に優れていた2)。また,1992 年のcisplatin 単独療法とのランダム化比較試験でも奏効率が39% と12%,生存期間中央値が12.5 ヵ月と8.2 ヵ月と有意に優れていることが示され,膀胱癌に対する化学療法の標準治療となった3)。しかし一方で,4 剤併用の化学療法であるため有害事象が強く,grade 4 の好中球減少が65.2%,grade 2~3 の口内炎が49%,grade 3~4 の悪心嘔吐が20.8%,さらに化学療法による死亡が最大3% と報告され,投与量を減量せずに実施できるのはわずか37% と報告された45)。そのため,治療レジメンの改良や新規治療レジメンの開発が望まれてきた。

2.Gemcitabine による化学療法

2000 年のvon der Maase らのランダム化比較試験で初めてgemcitabine とcisplatin の2 剤併用療法(GC 療法)が進行性膀胱癌に対してM-VAC 療法と同等の効果を示すが有害事象が少ないことが示された4)。GC 療法とM-VAC 療法の有害事象を比較すると,GC 療法では貧血と血小板減少がM-VAC 療法よりも多いとされたが,輸血の頻度は同等であった。一方,好中球減少や口内炎,脱毛の頻度がGC 療法で有意に少なかった。その後このランダム化比較試験の長期観察後の追加報告がなされたが,それにおいてもM-VAC 療法と同等の効果を示すことが確認された5)。これを契機に現在では,NCCN やEAU,日本泌尿器科学会の診療ガイドライン(2009 年版)でもGC 療法が第一選択の化学療法となっている。ただし,2014 年2 月24 日付で尿路上皮癌に対するpaclitaxel とcarboplatin の適応外使用が保険承認されたことから,今後はGC 療法以外のレジメンによる治療が行われる可能性がある。

その後,gemcitabine を基本とした多くのレジメンでの効果や有害事象の検討が行われた6)。GC 療法のような2 剤併用療法にタキサン系抗癌剤を加えた3 剤併用療法とのランダム化比較試験も行われたが,全生存期間の中央値や無増悪期間の中央値,奏効率に有意差を認めなかった7)。一方で,3 剤併用療法では有害事象の頻度が2 剤併用療法に比べ有意に増加した。

このように転移性あるいは進行性尿路上皮癌に対しての化学療法ではcisplatin を含むレジメンが第一選択であるが,40~50% の患者では腎機能に問題がありcisplatin の使用が困難とされる8)。そこで腎毒性の少ないcarboplatin がcisplatin に代わりうるかが検討されてきた。Bellmunt らは切除不能の進行性膀胱癌患者47 名に対してM-VAC 療法とM-CAVI 療法(methotrexate, carboplatin, vinblastine)のランダム化比較試験を実施した。その結果,全生存率はM-VAC 療法が52% であるのに対して,M-CAVI では39% であった。また疾患特異的生存率ではM-VAC 療法が16 ヵ月であるのに対して,M-CAVI では9 ヵ月で有意に前者が良好であった9)。また,Petrioli らは57 名の再発性,転移性膀胱癌患者に対して,M-VEC 療法(methotrexate, vinblastine,epirubicin, cisplatin)とM-VECa 療法(methotrexate, vinblastine, doxorubicin,carboplatin)のランダム化比較試験を実施した。その結果,奏効率はM-VEC 療法が71% であったのに対し,M-VECa 療法は41% と有意に低い結果であった10)。このように少数例でのランダム化比較試験では,有害事象はcarboplatin を基本としたレジメンの方が少ないが,治療効果は有意に劣ることが示されている。

3.neoadjuvant, adjuvant 化学療法の意義と治療効果

筋層浸潤性膀胱癌では膀胱全摘除術が基本であるが,それを施行しても治療成績は満足のいくものではない。このような状況を打破するために,手術の前あるいは後に化学療法が行われてきた。neoadjuvant 化学療法は微小転移の抑制やdown staging を図る目的で術前に化学療法を短期間行う治療法である。一方,膀胱全摘術後に病理学的診断に基づいて微小転移症例やハイリスク症例が判明した場合には術後に化学療法を追加することがある。これをadjuvant 化学療法と呼んでいる。一方でこれらの短所としては,前者では化学療法により手術が遅れる危険性や病理診断が困難になる危険性,後者では化学療法の有害事象のため術後の組織修復が遅れる危険性がある。

これらの2 つの治療法が本当に生存率向上に寄与しているかについて検討が行われてきた。2003 年のSWOG8710 は,M-VAC3 コースのneoadjuvant 化学療法を行うべきか否かを11 年間にわたり317 名の患者で検討した大規模ランダム化比較試験である。その結果,生存期間の中央値はneoadjuvant 群で77 ヵ月であるのに対し,対照群で46 ヵ月であり,数値上では生存期間の延長が認められた(両側log-rank test ではp=0.06)11)。しかしこの検討では,pT0 であった症例はneoadjuvant 群で38% であるのに対し,対照群で15% であり有意差を示した(p<0.001)。一方,国際共同研究BA06 30894 では,976 名の患者でCMV 療法(cisplatin,methotrexate,vinblastine)3 コースでのneoadjuvant 化学療法を行うか否かを長期間で検討したところ,10 年全生存率でneoadjuvant 群が36% であるのに対し,対照群は30% で有意にneoadjuvant 群が優れていた12)。また,これまでの11 試験の3,005 名の患者を集計したメタアナリシスでは,5 年生存率においてneoadjuvant 群が対照群より5% 優れていることが判明した(p=0.003)13)。さらに,5 年無再発生存率もneoadjuvant 群が対照群より9% 優れていた(p<0.0001)。このように近年では,neoadjuvant 化学療法は生存率向上に寄与していると考えられるようになってきた。

一方で,adjuvant 化学療法もこれまで多くの検討がなされてきたが,未だに生存率向上に寄与しているという証明はなされていない14)。Stockle らはadjuvant 化学療法としてM-VAC またはM-VEC を行うか否かのランダム化比較試験を行い,5 年生存率でadjuvant 群が59% で対照群の13% に比べ有意に優れていたが,ほとんどの症例がT4 で69% の患者はリンパ節転移を有していたことから早期に研究が中止され信憑性に問題があった15)。また,ヨーロッパでの491 名でのメタアナリシスではadjuvant 化学療法は25% 死亡リスクを減少させることが示された。これは3 年生存率においてadjuvant 化学療法群が対照群よりも9% 優れることに相当するが,多くは少数例の検討であること,レジメンが多岐にわたっていることからその有用性を評価するには限界があるとされている16)。以上のように,adjuvant 化学療法の有用性についてはまだ正確に評価されたRCT がなく,その有用性についてはコンセンサスが得られていない。

参考文献

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Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al. Preliminary results of M-VAC(methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin)for transitional cell carcinoma of the urothelium. J Urol. 1985;133:403-7.(IVa)

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CQ39
転移性,再発性膀胱癌に対して,M-VAC 療法とGC 療法はどちらが有用か?

推奨グレードA
全生存期間をエンドポイントとしたランダム化比較試験において,両者とも治療効果は同等であることが報告された。毒性プロファイルはM-VAC 療法と比べてGC 療法で良好であり,現在GC 療法が1st line 治療となっている。

解 説

M-VAC 療法とGC 療法を比較したランダム化比較試験(n=405)の結果,全生存期間,無増悪期間,奏効率,全てにおいて両者は同等であった1)。その後の追跡調査でも同じ結果であり,両者の治療効果には差がないことが明らかになった2)。有害事象はグレード3/4 の貧血,血小板減少がGC 療法でやや多いものの,好中球減少症,口内炎,脱毛はGC 療法で少なく,生活の質においても体重減少,PS,倦怠感においてGC 療法が優れていた。本邦における第Ⅱ相試験でもこれを追従している3)。gemcitabine は2008 年11 月に保険収載された。2012 年のNCCN ガイドラインではGC 療法が第一選択となっている。最近,高用量MVAC 療法と高用量GC のランダム化比較試験(n=130)が発表され,従来の報告と比べやや長い全生存期間を示したものの,両者の治療効果には差がないことが明らかにされた4)。二次化学療法におけるM-VAC とGC の交替療法についてはエビデンスレベルの低い極小規模な報告が散見されるが明らかな有効性は不明である。

GC 療法のレジメンについては4 週間隔が標準であるが,骨髄抑制などの有害事象軽減のため15 日目のゲムシタビンを省略した3 週間隔のレジメンも実施されている()。

 GC 療法のレジメン
表 GC 療法のレジメン

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CQ40
新規薬剤による化学療法にはどのようなものがあるのか?

推奨グレードC1
Cisplatin,taxan 系抗癌剤(paclitaxel,docetaxel またはlarotaxel),gemcitabine,ifosfamide などを用いた多剤併用化学療法の1st line または2nd line 治療としての臨床試験が行われている。現時点では大規模ランダム化比較試験で明らかにM-VAC またはGC の治療成績を凌駕するものはない。

解 説

キードラッグとなる白金製剤にpaclitaxel またはdocetaxel,gemcitabine などを組み合わせた様々なレジメンの治療成績が発表されている。進行性膀胱癌に対する一次化学療法としてpaclitaxel にGC 療法を併用したPCG 療法と従来のGC 療法を比較したEORTC30987(n=626,観察期間4.6 年)では,奏効率でPCG 療法が55.5%,GC 療法が43.6%と有意差を認めたが(p=0.0031),全生存期間(OS)の中央値は15.8 ヵ月と12.7 ヵ月で有意差を認めなかった(p=0.075)。腎機能低下などで十分な治療が受けられなかった47 患者(全体の8%)を除いたサブグループにおける解析では15.9 ヵ月と12.7 ヵ月であり,有意差が認められた(p=0.03)1)。Docetaxel にGC 療法を併用した第Ⅱ相試験では,奏効率40.0%ではあるが,OSの中央値は21.4 ヵ月と良好であった2)。新しいタキサン系薬剤であるlarotaxel +cisplatin とGC 療法を比較したランダム化比較試験が進行中である。また腎機能障害のある患者ではcisplatin に代わってcarboplatin が使用されることもあり,わが国でも2014 年2 月24 日付で尿路上皮癌に対してpaclitaxel とcarboplatin の適応外使用が保険承認された。

シスプラチンを入れない一次化学療法としての第Ⅱ相試験では,高用量paclitaxel+gemcitabine(n=36,観察期間38.7 ヵ月)が奏効率69%,全生存期間16 ヵ月と比較的高い奏効率とOS を示したが,毒性が強く第Ⅲ相試験は実施されていない3)。転移性膀胱癌に対する二次化学療法として,新しい微小管重合阻害剤であるvinflunine とbest supportive care(BSC)を比較したランダム化比較試験(n=370,観察期間45.4 ヵ月)ではOS の中央値は6.9 ヵ月と4.6 ヵ月であり,vinflunine 群で有意にOS の延長を認めた(p=0.0052)4)。すでにvinflunine はヨーロッパで二次化学療法薬剤として承認されている。

転移例に対する二次化学療法の有効性は限られているが,NCCN ではpeme-trexed が推奨されている。ECOG の第Ⅱ相試験では,46 名の進行性尿路上皮癌患者に対してpemetrexed とgemcitabine の組合せ療法で1 名のCR と12 名のPR が得られ奏効率31.8% であった。またPFS の中央値は5.8 ヵ月でOS の中央値も13.4 ヵ月と良好であった5)

分子標的薬剤を用いた臨床試験も進行中である。膀胱癌に対して分子標的薬剤は単剤での効果は乏しく,多くはgemcitabine やcisplatin との併用で計画されている。HER2/neu は膀胱癌でも過剰発現が見られる分子であるが,これに対するモノクローナル抗体であるtrastuzumab とpaclitaxel,carboplatin,gemcitabine を用いた第Ⅱ相試験(n=109)では,HER2 陽性者(52%)に対する奏効率が70%,OS の中央値14.1 ヵ月と良好な成績であった6)。この結果は分子標的薬剤による個別化治療の可能性を示唆している。また血管内皮細胞増殖因子(VEGF)に対するモノクローナル抗体であるbevacizumab とcisplatin,gemcitabine を用いた第Ⅱ 相試験(n=43,観察期間27.2 ヵ月) では,奏効率が72%,OS の中央値19.1 ヵ月と良好な成績であった7)。現在,米国国立癌研究所(NCI)による第Ⅲ相試験が進行中であり,その結果が待たれる。

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CQ41
心・肺・腎機能に問題があるときの化学療法は?

推奨グレードC1
標準治療であるGC 療法(gemcitabine とcisplatin)の組み合わせのうち,cisplatin をcarboplatin やタキサン系抗癌剤に変更するか,cisplatin の投与量を分割するか,あるいはPaclitaxel 単剤で治療が実施されているが,それらの効果はGC 療法に比べ劣っている。しかしこれらの検討は少数例での検討であり推奨レベルは低い。

解 説

転移性あるいは進行性尿路上皮癌に対する化学療法ではcisplatin を含むレジメンが第一選択であるが,40 ~ 50% の患者では腎機能に問題がありcisplatin の使用が困難とされる1)。そこで腎毒性の少ないcarboplatin がcisplatin に代わりうるかが検討されてきた。Bellmunt らは切除不能の進行性膀胱癌患者47 名に対してM-VAC 療法(methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin)とM-CAVI 療法(methotrexate, carboplatin, vinblastine)のランダム化比較試験を実施した2)。その結果,全生存率はM-VAC 療法が52% であるのに対して,M-CAVI では39% であった。また疾患特異的生存率はM-VAC 療法が16 ヵ月であったが,M-CAVI では9 ヵ月で有意に前者が良好であった。また,Petrioli らは57 名の再発性,転移性膀胱癌患者に対して,M-VEC 療法(methotrexate, vinblastine,epirubicin, cisplatin)とM-VECa 療法(methotrexate, vinblastine, doxorubicin,carboplatin)のランダム化比較試験を実施した。その結果,奏効率はM-VEC 療法が71% であったのに対し,M-VECa 療法は41% と有意に低い結果であった3)。このように少数例でのランダム化比較試験では,有害事象はcarboplatin を基本としたレジメンの方が少ないものの,治療効果は有意に劣ることが示されている。そこで,cisplatin の投与量を2 週毎に分割する投与方法も試行された。Morales-Barrera らは38 名の局所進行あるいは転移性尿路上皮癌にGC 療法において2 週毎に分割して治療した。その結果,奏効率39% でStable Disease も31% に見られた4)。一方でpaclitaxel の単独療法が7 名の腎不全患者を含む13 名の進行性膀胱癌患者に対して施行されたが,奏効率30.8%,平均生存期間9 ヵ月で1 次療法として有用とする報告がなされている5)。しかし,これらの結果は,当初示されたM-VAC 療法6)やGC 療法7)の治療成績を凌駕するものではない。また,仮にcisplatin をcarboplatin に変更したとしても,腎機能の不良な転移性尿路上皮癌患者では治療中の減量や中止が多く結果として予後不良であることも報告されている8)。同様にEORTC では腎機能低下例とPerformance Status(PS)2 のcisplatin unfit 患者を含む178 名の転移性尿路上皮癌患者において,gemcitabine とcarboplatin(GCarbo)の2 剤併用療法群かM-CAVI 療法の3 剤併用療法群に分けて,第Ⅱ / Ⅲ相ランダム化比較試験を実施した。その結果,奏効率はGCarbo 群で42%,M-CAVI 療法群で30% であったが,腎機能低下例とPS 2 の症例の奏効率はそれぞれ26% と20% であり,これらの化学療法はこのグループの患者には有効ではないと結論した9)。このように現時点では,心,肺,腎機能に問題がある患者での化学療法に確立したものはない。

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CQ42
再発・転移症例の予後と予後因子は?

化学療法の奏効率と生存率に影響する予後因子として,Performance status(Karnofsky performance status(KPS)<80%)と臓器転移(肺,肝,骨など)をあげる報告が多い。その他の因子としては,ヘモグロビン値,アルカリフォスファターゼ値,転移巣の数などがある。

解 説

切除不能あるいは転移性の尿路上皮癌に対してM-VAC 療法を施行した203 名に対してretrospective に検討した結果,予後に影響する因子はKPS が80% 未満と肺,肝,骨など臓器転移があることが報告された1)。KPS が80% 以上と80% 未満の患者の生存期間の中央値はそれぞれ18.5 ヵ月と10.5 ヵ月であり,臓器転移を有しない患者と有する患者の生存期間の中央値はそれぞれ22.3 ヵ月と11.1 ヵ月であった。この2 つの危険因子について,2 つとも有する患者,1 つ有する患者,有しない患者の生存期間の中央値はそれぞれ,9.3 ヵ月と13.4 ヵ月と33 ヵ月であった。同様に121 例のGC 療法を施行した進行性尿路上皮癌患者での第Ⅱ相試験の結果では,臓器転移の有無が唯一の予後規定因子であった。臓器転移を有しない患者と有する患者の生存期間の中央値はそれぞれ16.9 ヵ月と9.9 ヵ月であった2)。さらに56 例の進行性尿路上皮癌患者に対して,paclitaxel,gemcitabine,cisplatin の3 剤併用療法を行った第Ⅰ/Ⅱ相試験でも,PS と臓器転移は有意な予後規定因子であることが報告された3)。このように切除不能あるいは転移性の進行性尿路上皮癌では,治療レジメンが異なっても臓器転移の有無やPS は患者の予後規定因子として重要であることがわかる。その他の予後規定因子として,ヘモグロビン値4),アルカリフォスファターゼ値45),転移数5)が報告されている。

参考文献

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Ⅸ.放射線療法

総論

膀胱癌に対する放射線療法は,膀胱温存を目的とした根治的放射線療法および骨転移や,局所浸潤に伴う痛みや血尿などの症状改善を目的とした対症的放射線療法が主な適応となる(CQ43)。

膀胱温存目的の根治的放射線療法(膀胱温存療法)は,主としてStage Ⅱ,Ⅲの筋層浸潤を伴う膀胱癌が対象となる。また,Stage Ⅰでもhigh grade で手術困難例は適応となる(CQ43)。現在までの前向き臨床試験の結果,放射線療法単独と比較して化学放射線療法の優位性が示されており,可能であれば化学療法併用での加療が推奨される(CQ4445)。現時点で最も一般的かつ効果的な方法は,最大限の経尿道的膀胱腫瘍切除術後に同時併用化学放射線療法を施行するmultimodality アプローチである(CQ4344)。最近では,欧米を中心に手術療法に匹敵する良好な長期治療成績が報告されており,標準治療である根治的膀胱全摘除術との比較試験はなされていないものの,欧米の診療ガイドラインでは治療選択肢の1 つにあげられている12)。わが国においても,膀胱癌患者の大部分が高齢者であることに加えて,さらなる高齢化の進行に伴い手術適応とならない患者の増加が予想され,より侵襲の低い膀胱温存療法の役割が大きくなると考えられる。

膀胱温存療法において今後解決すべき主な問題点は次の2 点である。第1 点は,至適な線量/分割,照射技術,化学療法併用のタイミングと内容が確立されていないことである。最近では,画像誘導放射線治療技術や強度変調放射線治療などの高精度放射線治療が実用化されて照射技術が飛躍的に進歩したが,これらを用いた長期のエビデンスはまだ少ない。もう1 点は,膀胱温存療法の場合,原発部位からの局所再発に加えて他の膀胱からの異所性・異時性再発のリスクは無視できず,治療後の経過観察の患者負担が重い場合が多い。また,放射線療法後の再発時に治療に難渋する場合も経験される。今後,至適な経過観察スケジュールおよび救済治療法の確立が望まれる。

膀胱癌に限らず,局所進行癌や再発・転移巣に対する対症目的の放射線療法は広い適応を有し有用性が高い(CQ4748)。しかしながら,2010 年の日本放射線腫瘍学会構造調査では全癌患者に対する放射線療法の適応率は約29%と推定されており,欧米での約60%と比較して半分以下と大幅に少ないのが現状である3)。根治目的のみならず対症目的の放射線療法についても,わが国においては適応患者に十分実施されているとはいえないことは明らかである。また,放射線療法は膀胱局所からの出血に対する止血目的や骨転移に起因する疼痛抑制目的にも良好な効果が期待できることから,より多くの患者に施行されるべきと考えられ,本ガイドラインが放射線治療普及への一助となることを期待する。

参考文献

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CQ43
膀胱癌の治療における放射線療法の位置づけは?

推奨グレードB
筋層浸潤性膀胱癌に対する膀胱温存を目的とした根治的放射線療法および骨転移や局所浸潤に伴う痛みや血尿などの症状改善を目的とした対症的放射線療法として行われる。

解 説

筋層非浸潤性膀胱癌の標準治療は,経尿道膀胱腫瘍切除術(TURBT)とその後の抗癌剤およびBCG の膀胱内注入の有効性が確立されており,放射線療法が標準治療として行われることはない。しかし,T1 筋層非浸潤癌のうちgrade 3 などhigh grade 症例はBCG 膀胱内注入療法でも再発率が高いため,化学放射線療法が試みられ良好な結果が報告されている1)。有効性の確立については今後の比較試験での検証が必要である。

一方,筋層浸潤性膀胱癌の標準治療は膀胱全摘除術である2)。しかし,筋層浸潤性膀胱癌であっても,一部の症例ではTURBT,化学療法,放射線療法の3 者併用により生存率を低下させることなく膀胱温存が可能であるとされている2~10)。膀胱温存療法は,TURBT による可能な限りの腫瘍切除の後,化学療法と放射線療法を併用して行われる。これにより70~80%の完全奏効率,50~70%の5 年生存率,60~80%の5 年癌特異的生存率が得られている2~10)

化学療法にはcisplatin など放射線増感作用を持つものを中心とした多剤併用化学療法が用いられている。抗癌剤の投与方法は,欧米の多くの報告では静脈内投与が用いられているが,わが国では動脈内投与が多い。放射線治療の総線量は60~66Gy が用いられていることが多い。

筋層浸潤癌での膀胱温存の理想的な適応は,臨床病期がT2 あるいはT3 の単発腫瘍で腫瘍径が小さな症例である4589)。しかし,これまでに厳密な適応は確立されておらず,治療法についても前述の3 者併用療法の範囲内で様々なレジメンが存在する。

腎機能低下症例や高齢者で化学療法が行えない症例では,同時併用化学放射線療法に対して効果が劣る11)ものの,放射線単独療法も治療選択肢の1 つである12)CQ46)。

参考文献

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CQ44
Stage Ⅱ,Stage Ⅲの膀胱温存療法を目的とした化学放射線療法の適応,至適線量および分割方法は?

推奨グレードB
筋層浸潤性膀胱癌のうち,臨床病期がT2 あるいはT3 で,腫瘍数が少なく腫瘍径も小さな症例においては,TURBT,化学療法,放射線療法の3 者併用による膀胱温存が可能である。放射線療法の分割,総線量および照射方法は,40~50Gy まで骨盤リンパ節領域を含め前後左右の4 門で行い,その後に膀胱に限局して60~70Gy まで治療を行う方法が標準的であるが,膀胱のみの照射も選択肢としてとり得る。分割線量は1.8 または2.0Gy/ 日の通常分割照射法が標準である。

解 説

Stage Ⅱ,Ⅲで根治的な化学放射線療法が施行可能な症例は,膀胱温存療法の適応と考えられる。膀胱温存療法はTURBT にて可能な限り腫瘍の切除を行い,引き続き化学療法を放射線療法と併用する化学放射線療法を行う1)。根治的膀胱全摘除術との比較試験はなされていないものの,手術療法に匹敵する高い治療成績が得られている1~7)。膀胱温存療法の際の放射線療法における分割,総線量およびその方法については,40~50Gy まで骨盤リンパ節領域を含め前後左右の4 門で行い,その後に膀胱に限局して60~66Gy まで治療を行うプロトコールが一般的である。しかしながら,同時併用化学放射線療法において全骨盤照射と膀胱に限局した照射を比較したランダム化比較試験8)において,生存率,膀胱温存率に有意差を認めず,膀胱のみの局所照射も選択肢の1 つとなり得る。分割線量は1.8 または2.0Gy/ 日の通常分割照射法が標準である。膀胱癌の化学放射線療法では,通常分割法と他の線量分割方法(過分割照射法,寡分割照射法)を比較した第Ⅲ相試験がこれまでに行われていないため,分割方法が治療成績に与える影響は明確にされていない。陽子線治療も膀胱癌の治療として試みられ,5 年全生存率が66%と報告されている9)が,高エネルギーX 線による3 次元原体照射や強度変調放射線治療に対する優位性については今後の検討課題である。

参考文献

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CQ45
膀胱温存療法を目的としたStage Ⅱ,Ⅲに対し化学療法を併用した放射線療法は推奨されるか?

推奨グレードA
放射線単独療法に対して化学放射線療法の治療成績は良好であり,腎機能低下症例や高齢者で化学療法が併用できない症例を除き,化学放射線療法を施行することが勧められる。

解 説

Stage Ⅱ,Ⅲで腫瘍数が少なく腫瘍径も小さな症例においては,放射線治療と化学療法を併用する化学放射線療法により,完全奏効率:70~80%,5 年生存率:50~70%,5 年癌特異的生存率:60~80%の良好な治療成績が報告されている1~7)。放射線単独療法との比較試験では,全生存率は有意差に達しなかったものの,局所・領域制御率は化学放射線療法群で有意に良好であった18)

併用薬剤としてはcisplatin を中心とする化学療法剤がおもに使用されており,放射線増感作用による局所効果増強とともに遠隔転移の抑制効果が期待できると考えられる。放射線療法と化学療法の併用のタイミングに関しては,ネオアジュバント化学療法+放射線療法と比較して同時併用化学放射線療法が局所制御率や無病生存率において良好であることを示唆する報告9)もあるものの生存率には差を認めず,至適な併用タイミングを結論づける段階には至っていない。

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CQ46
Stage Ⅱ,Stage Ⅲの根治的放射線単独療法の適応,至適線量,線量分割は?

推奨グレードB
放射線治療単独療法は腎機能低下症例や高齢者で化学療法が行えない症例に対して施行される。1 回線量2Gy,総線量60~66Gy の通常分割法が標準的であり,T1:60~80%,T2:30~60%およびT4:20~40%の5 年生存率が得られている。

解 説

Stage Ⅱ,Ⅲの標準治療は膀胱全摘除術であるが,腫瘍数が少なく腫瘍径も小さな症例においては,放射線療法を化学療法と併用することによって膀胱温存が可能である1)。これに対し,放射線療法単独での治療は効果が不十分である2)ため,腎機能低下症例や高齢者で化学療法が行えない症例に限って適応することが望ましい。

根治的放射線療法は,1 回線量2Gy の通常分割照射法が一般的に行われ,膀胱の耐容線量から60~66Gy が標準的な線量である3~5)。放射線治療の総線量と局所制御率の関係については,組織内照射法を含めた異なる分割照射法の臨床試験結果を対象としたメタアナリシス6)で,膀胱癌でも線量効果関係が成り立つことが示され,10Gy の増加で3 年局所制御率が1.44~1.47 の割合で増加すると報告されている。1 日に2~3 回の放射線照射を行う過分割照射法の有効性を通常分割照射法と比較した臨床試験も行われており,メタアナリシスでは過分割照射法が生存率,局所制御率向上に有効であるとの結果が得られている7)。しかし,根拠となる臨床試験は2 つと少なく,また症例数も決して十分ではない。一方,加速過分割照射と通常分割照射を比較した第Ⅲ相試験では,加速過分照射による治療成績の向上は認められていない5)。これらの結果から,現状では膀胱癌の放射線療法の分割方法としては通常分割照射法が標準と考えられる。根治的放射線単独療法での5 年生存率は,T1:60~80%,T2:30~60%およびT4:20~40%であり,化学療法との併用に比べて治療成績は劣る8~10)

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CQ47
緩和療法において放射線療法が有効な場合は?

推奨グレードB
放射線療法は根治療法としてだけでなく,症状緩和を目的とした治療としても有効である。筋層浸潤性膀胱癌における症状緩和には,①膀胱癌の局所進展による痛みや血尿,②骨やリンパ節などの遠隔転移による症状の改善を目的とする場合が考えられるが,放射線療法はいずれの場合にも適応となり効果が期待できる。

解 説

放射線療法は筋層浸潤性膀胱癌の根治療法としてだけでなく,症状緩和を目的とした治療としても有効である1~12)。症状緩和には,①膀胱癌の局所進展による症状改善,②骨やリンパ節,脳などの遠隔転移による症状の改善を目的とする場合が考えられるが,放射線療法はいずれの場合にも適応となりうる。前者では,手術不能例,高度の局所進展病巣で腫瘍全体を治療範囲にカバーできない場合や根治的な線量が照射できない場合においても病勢の進行抑制に有効である。また病巣に起因する痛みや圧迫による症状ならびに腫瘍からの出血による血尿のコントロールなどに対しても効果が期待できる。後者では,有痛性骨転移の症状緩和や脊髄圧迫による脊髄横断症状に対する緊急照射で有効である4)。また,膀胱癌では比較的発生頻度が低いが脳転移に対しても有効であり,特に脳転移病巣が単発で他の遠隔転移病巣がない場合には長期生存が得られることが報告されている1)。脳転移に対する放射線療法では,全脳照射と定位放射線照射が広く用いられており,膀胱癌においても手術併用例と比較して遜色のない成績が報告されている11)。緩和療法としての放射線療法では,根治目的の放射線療法と異なり全身状態や予後を考慮して1 回線量を大きくして短期間に治療を終了する寡分割照射法が膀胱癌でも行われている3)。骨転移だけでなく膀胱局所の病巣に対して8.5Gy×2 回/3 日から3Gy×10 回/2 週間などの寡分割照射法が試みられており35~8),通常分割照射法と同様の効果が短期間に得られるとされているが,膀胱炎や消化器系の急性反応を増加させるとの報告があり注意を要する5)。また,脳転移に対する全脳照射においても,4Gy×5 回の寡分割照射が試みられている12)

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CQ48
骨転移に対する放射線療法の適応,線量および効果は?

推奨グレードB
骨転移に対する放射線療法はその原発部位を問わず幅広く行われ,症状緩和効果は高い。1 回照射などの短期照射も行われ,通常分割照射法と疼痛緩和効果に差がないことが確認されている。また,骨親和性のあるRI 製剤を用いた内照射療法も多発性転移においては治療選択の1 つである。

解 説

骨転移に対する放射線療法はその原発部位を問わず幅広く行われ,症状緩和の有効性は高い1)。鎮痛剤による疼痛コントロールが不良な有痛性の骨転移はもちろん転移病巣による神経症状や脊髄圧迫による横断症状の改善に対しても放射線療法は重要な治療方法の1 つである2~8)。放射線照射方法は他の癌からの骨転移と同様で,膀胱癌に固有の方法はない。一般的には30Gy/10 回/2 週間が標準的であるが,治療期間の短縮の有効性を評価した比較試験で,20Gy/5 回/1 週間と8Gy の1 回照射の間に疼痛軽減効果に差がないことが示され2),30Gy/10 回/2 週間の標準治療と8Gy の1 回照射を比較した第Ⅲ相試験でもその効果に差がないことが報告されている38)。しかし,骨転移に対する1 回照射と通常分割照射を比較した臨床試験の結果を解析したシステマティックレビューでは,疼痛緩和効果には両者に差がないものの,疼痛の再増悪による再治療の頻度と治療後の病的骨折は1 回照射で有意に多いことが報告されている47)。そのため,骨以外に活動性の転移病巣がなく比較的長期の生存が期待できる場合には,通常分割照射を適応することが望ましいと考えられる9)。多発性骨転移で,疼痛の原因となる病巣が複数ある場合には,半身照射の試みがなされ,90%以上の高い疼痛緩和率が報告されている5)。この場合にも15Gy/5 回/5 日や12Gy/4 回/2 日の短期照射が有効とされている。また,近年骨親和性のあるRI 製剤を用いた内照射療法も可能となり多発性転移においては治療選択の1 つであるが,効果および有害事象に関するエビデンスは未だ十分ではない10)

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