診療ガイドライン（第Ⅲ章骨髄腫） | がん診療ガイドライン

第Ⅲ章　骨髄腫

1 多発性骨髄腫
（multiple myeloma：MM）

総論

多発性骨髄腫（multiple myeloma：MM）は，形質細胞の単クローン性（腫瘍性）増殖と，その産物である単クローン性免疫グロブリン（M 蛋白）の血清・尿中増加により特徴づけられる疾患である1）。わが国では人口10 万人あたり約5 人の発症率で，本邦での死亡者数は年間4,000 人前後である。全悪性腫瘍の約1％，全造血器腫瘍の約10％を占め，発症率，死亡率ともに年々増加傾向にある。国際骨髄腫作業部会（International Myeloma Working Group：IMWG）による診断規準が広く用いられている（表1）2, 3）。

この中で全身化学療法の対象となるのはCRAB と称される臓器障害，すなわち高カルシウム血症，腎不全，貧血，骨病変（骨髄腫診断事象myeloma defining events：MDE）のうち1 つ以上を有している（症候性）多発性骨髄腫（symptomatic）multiple myeloma であり，M 蛋白量は治療開始の指標としては用いないことに注意が必要である。2015 年に改訂されたIMWG 規準において，myeloma-defining biomarker（SLiM：骨髄中形質細胞≧60％，involved/uninvolved 血清遊離軽鎖比≧100，またはMRI で2 カ所以上の5 mm を超える巣状病変ありのいずれか1 つ以上）を有する場合も（症候性）多発性骨髄腫の範疇に含められた3）。これらは，従来のくすぶり型（無症候性）骨髄腫の中で2 年以内に80％以上の確率で症候性骨髄腫に移行する可能性の高い病態であるが，myeloma-defining biomarker のみを有しMDE（CRAB 症候）を示さない多発性骨髄腫の中には長期間進展しない患者も一部含まれており，日常診療においては直ちに治療開始すべきか注意深い経過観察を行うかは個別に判断することが望ましい。

多発性骨髄腫患者の診療において治療開始前のベースライン評価として勧められる検査項目を列挙する（表2）。

症候性骨髄腫に対して患者予後を推定するための病期分類として，血清β₂ ミクログロブリン値とアルブミン値のみを用いる国際病期分類（International Staging System：ISS）の使用が推奨される（表3）4）。プロテアソーム阻害薬や免疫調節薬が使用可能となり，患者予後が著明に改善した時代により即した病期分類として改訂国際病期分類（Revised – ISS：R-ISS）が提唱された5）。R-ISS は，従来のISS に間期核FISH（interphase fluorescence in situ hybridization：iFISH）法における高リスク染色体異常の有無と，増殖能を反映する血清LDH 濃度を追加した病期分類であり，新規薬剤時代における予後因子としての意義が示されている（表4）5）。ただし，現時点ではISS やR-ISS に基づく治療の層別化は実施されていない。

表4　Revised-International Staging System（R-ISS）

治療効果判定には，国際骨髄腫作業部会による統一効果判定規準（uniform response criteria）が広く用いられている6, 7）。効果判定に必要な検査項目と判定規準を示す（表5〜7）。臨床試験においては，EuroFlow-NGF（next generation flow）を用いたmultiparameter flow cytometry（MFC）や免疫グロブリン重鎖や軽鎖のVDJ 領域の次世代シークエンス（next-generation sequencing：NGS）によるdeep sequencing を用いた微小残存腫瘍（minimal residual disease：MRD）の意義も検討され, 患者予後の予測に有用であることが示唆されている8-10）。さらに骨髄中のMRD と，PET/CT を含む画像診断による残存病変を統合したIMWG MRD criteria も提唱されているが，日常診療で普及しているわけではない8）。

表6　国際骨髄腫作業部会統一効果判定規準IMWG uniform response criteria

参考文献

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アルゴリズム

症候性骨髄腫の前癌病態であるMGUS やくすぶり型（無症候性）多発性骨髄腫は無治療経過観察（watchful waiting）が原則であり，多発性骨髄腫（症候性）に移行した時点で全身化学療法を開始する（くすぶり型多発性骨髄腫：CQ1, CQ2，エビデンスレベル1iiA）。MGUS は，年約1％の割合で多発性骨髄腫や全身性アミロイドーシスへ進行することが知られており，10 年後で12％，20 年後で25％，25 年後で30％の患者で疾患の進行が認められる1）。疾患進行のリスク因子として，①血清M 蛋白量1.5 g/dL 以上，②非IgG 型，③血清遊離軽鎖（κ/λ）比異常の3 因子が示されており，進行割合を予測するモデルが提唱されている（図1）2）。くすぶり型多発性骨髄腫から（症候性）多発性骨髄腫あるいは全身性アミロイドーシスへの進行は，診断後の5 年間は年10％，次の5 年間は年3％，10 年を超えると年1％に認められる3）。進行のリスク因子として①骨髄中形質細胞比率10％以上，②血清M 蛋白濃度3 g/dL 以上，③血清遊離軽鎖比の大きな異常（κ/λ比で0.125 以下もしくは8.0 以上）の3 因子を用いた予測モデルが提唱されている（図2）4）。しかし，従来のくすぶり型多発性骨髄腫の中で，診断後2 年以内に80％以上の確率で多発性骨髄腫へ移行する可能性を予測する因子としてmyeloma-defining biomarker（SLiM：骨髄中形質細胞≧60％，involved/uninvolved 血清遊離軽鎖比≧100，またはMRI で2 カ所以上の5 mm を超える巣状病変あり）の3 因子が抽出された。これらのバイオマーカーを1 つでも有する場合には，2014 年の新IMWG 規準では多発性骨髄腫（症候性）の範疇に含められた5）。ただし，バイオマーカーを有する患者のすべてが2 年以内にCRAB 徴候を発症するわけではなく，バリデーションも未実施であるため，日常診療において直ちに治療開始すべきか否かは議論のあるところである。日常診療においては，個々の患者の病態を見極めた上で，直ちに治療を開始するか，あるいは注意深い経過観察を行いCRAB 徴候が出始める兆候があった時点で治療を開始するのかを判断することが望ましい（くすぶり型多発性骨髄腫：CQ1）。

骨や軟部組織（髄外）の孤立性形質細胞腫に対しては，40〜50 Gy（20〜25 分割）の局所放射線照射を行った後に無治療経過観察し，多発性骨髄腫に移行した場合にはじめて全身化学療法を考慮する6）。アジュバント療法としての化学療法は推奨されない（孤立性形質細胞腫：CQ1，エビデンスレベル3iiA）。なお多発性孤立性形質細胞腫に対しては，多発性骨髄腫と同様の治療方針が選択される。

現時点では，多発性骨髄腫は治癒を期待できる疾患ではない。しかし，治療介入により長期の生存が可能となっている疾患である。すなわち，良好な生活の質（quality of life：QOL）を維持しながら長期生存を目指すことが治療目標となる。一般に自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation：HDC/AHSCT）の適応となる65 歳未満の移植適応患者と，65 歳以上あるいは重要臓器の障害のために自家造血幹細胞移植の適応とならない移植非適応患者によって異なった治療戦略が選択される。65 歳という年齢はあくまで目安であり，日常臨床においては生物学的年齢を考慮した上で治療方針を決定する。移植適応患者では，化学療法および新規薬剤を用いた導入療法後の大量メルファラン（MEL）療法による完全奏効（complete response：CR）の達成が長期の無増悪生存期間，ひいては長期生存の代替えマーカーとなることが示されている7, 8）。また移植非適応患者においても，新規薬剤を併用した化学療法によりCR 達成割合の増加が示されており，これまでゴールドスタンダードであったMP 療法を凌ぐ生存期間の延長が期待できるようになった9）。

支持療法としては，デノスマブやビスホスホネート製剤の併用によって骨痛や病的骨折などの骨関連事象発生の減少効果のみならず，生存期間の延長効果も期待できるようになった10, 11）（支持療法：CQ1，エビデンスレベル1iiA）。また，腎障害のためにビスホスホネート製剤を使用しづらい場合にもヒト型抗RANKL（receptor activator of nuclear factor-κB ligand）モノクローナル抗体であるデノスマブは使用可能である12）（支持療法：CQ1，エビデンスレベル1iDiii）。デノスマブは投与後に重篤な低カルシウム血症をきたすことがあるため，ビタミンD とカルシウムの補充を予防的に行う。また，これらの薬剤は顎骨壊死（antiresorptive agent-related osteonecrosis of the jaw：ARONJ）などの特徴的な有害事象を有しており，治療介入により患者QOL を損なうことのないように適切な配慮が必要である（支持療法：CQ2）。また，骨髄腫細胞は放射線感受性が比較的良好であるため，限局性の溶骨病変や病的骨折部の除痛を目的とした場合や，脊髄あるいは神経根の圧迫が懸念される椎体病変に対しては局所放射線照射が有効である。さらに，骨髄腫に高頻度にみられる合併症である腎障害，原疾患および治療薬の副作用として現れやすい感染症（支持療法：CQ3），末梢神経障害や血栓症（支持療法：CQ4）に対する予防や支持療法など，きめ細かい配慮が必要となる。

1．移植適応のある初発多発性骨髄腫（症候性）患者

65 歳未満で重要臓器機能の保持されている初発骨髄腫患者に対しては，効果が迅速で深い奏効を期待でき，かつ自家造血幹細胞採取効率に悪影響を与えない導入療法を施行（移植適応患者：CQ1，エビデンスレベル1iiDiv）後，自家造血幹細胞移植を併用した大量MEL 療法を実施することが推奨される（移植適応患者：CQ2〜4，エビデンスレベル1iiA）。移植適応患者に対する導入療法としてMEL などのアルキル化剤やレナリドミド（LEN）の長期投与を施行すると，造血幹細胞採取効率の低下につながることが知られており注意が必要である。推奨導入療法としては，高い奏効割合が期待できるボルテゾミブ（BOR）とデキサメタゾン（DEX）併用の導入療法（BD 療法）があり，3〜4 コース施行後に自家末梢血幹細胞採取と保存を行う。より高い効果を期待できる導入療法として，新規薬剤を含む3 剤併用療法であるBCD 療法［BD＋シクロホスファミド（CPA）］，BAD 療法［BD＋ドキソルビシン（DXR）］やBLD 療法［BD＋レナリドミド（LEN）］があるが，同時に毒性も増強することに留意すべきである。腎障害を伴っていてもBOR は使用しやすい薬剤である。しかし，肺の間質影や末梢神経障害が存在する場合などのBOR による毒性が懸念される場合には，Ld（LEN＋少量DEX）療法，VAD 療法（VCR, DXR, DEX）や大量DEX 療法（high-dose dexamethason：HDD）なども選択肢となる。自家末梢血造血幹細胞は，G-CSF 単独またはCPA 大量療法にG-CSF を併用して採取し，CD34 陽性細胞で2×10⁶ 個/患者体重（kg）以上の造血幹細胞を得ることを目標とし凍結保存しておく。わが国においても，CX chemokine receptor 4（CXCR4）とstromal derived factor-1 alpha（SDF-1α）の相互作用を阻害するplerixafor（Mozobil）が承認され，G-CSF との併用でより効率的に造血幹細胞採取が実施できるようになった。また再発時の救援療法としての2 回目の自家造血幹細胞移植に備えて，2 回分の造血幹細胞を凍結保存しておくことも選択肢となるが，使用期限を含めた凍結幹細胞の質的保証体制など施設の現状に合わせた運用が必要である。大量MEL 療法は通常200 mg/m² を2 日間に分けて投与するが，腎障害がある場合には70％に減量する。2 日目の大量MEL 投与の翌々日に凍結しておいた自家末梢血造血幹細胞を輸注する。早期からの新規薬剤の使用により大量MEL 療法を行うことなく同等の無増悪生存期間が得られるかどうかの臨床試験が複数行われているが，これまでに報告された試験結果からは大量MEL 療法を組み込むことが65 歳未満の患者に対する標準治療である（移植適応患者：CQ2，エビデンスレベル1iiDiii）。1 回目の移植後の効果が最良部分奏効（VGPR）未満の患者においては，2 回目の移植（タンデム移植）を実施することで無増悪生存期間（PFS）や全生存期間（OS）の延長効果が得られることが示されている（移植適応患者：CQ5，エビデンスレベル2A）。また新規薬剤時代の一部の臨床試験で，染色体高リスク患者に対するタンデム移植のPFS 延長効果が示されている（移植適応患者：CQ5，エビデンスレベル2Diii）。しかし最近の欧米の臨床試験では，1 回目の移植後の地固め療法や維持療法として新規薬剤が使用されておりPFS の延長効果，そして一部の臨床試験においてはOS の延長効果も示されている（移植適応患者：CQ6，エビデンスレベル1iiDiii）。しかし，いずれの薬剤を用いた場合も至適投与法（投与量，投与レジメンや投与期間など）は確立されておらず，一貫したOS 延長効果が示されるには至っていない。したがって，地固め療法や維持療法は臨床試験での実施が望ましい。日常臨床においての地固め療法や維持療法は，薬剤耐性化や二次がんの発症を含めた有害事象のリスクと患者利益，そして医療経済的な側面をよく考えて，患者ごとに実施するかどうかを決定する必要がある。さらに治癒を目指して，自家造血幹細胞移植後に骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植（ミニ移植）を実施する戦略も試みられているが，現段階では研究的治療の域を出ず，臨床試験としての実施が推奨される（移植適応患者：CQ7）。

2．移植非適応の初発症候性骨髄腫患者

移植非適応患者に対する標準治療は現在，D-MPB 療法（DARA, MEL, PSL, BOR）またはD-Ld 療法（DARA, LEN, 少量DEX）である。MPB 療法は，40 年以上にわたって標準治療であったMP 療法（MEL, PSL）に比してPFS の延長効果のみでなくOS の延長効果も示されている。Ld 療法は，MP 療法よりもOS を延長する効果を示したMPT 療法（MEL， PSL，THAL）とのランダム化比較試験において，PFS およびOS の延長効果を示した。D-MPB 療法はMPB 療法に比して，そしてD-Ld 療法はLd 療法に比して，PFS の延長効果を示した（移植非適応の未治療骨髄腫：CQ1，エビデンスレベル1iiA）。患者年齢や末梢神経障害，血栓症などのリスクや肺の間質影の合併の有無などを考慮して，従来のMP 療法やMPB 療法，Ld 療法，そしてわが国では保険適用外であるがMPT 療法などの化学療法の選択肢もある。MPB 療法やMPT 療法では，通常9 コースまで継続することを目標とするが，治療継続期間を比較検討した臨床試験は存在しない。Ld 療法の継続投与は，18 コースで終了した場合に比較してPFS の延長が示されている。ただし，全生存期間の延長効果は明らかではなく，18 コースを超えての継続投与に関しては染色体リスク，臨床効果，毒性や医療費負担などを考慮して個別に決定すべきである。また，米国ではBLd 療法（BOR, LEN, DEX）が移植非適応患者における標準治療と位置づけられている13）。しかし，その根拠となるSWOG S0777 試験における登録患者の57％が65 歳未満の患者であること，そしてBLd 療法を受けた患者のおよそ1/3 でGrade 3 の末梢神経障害を認めたことから，わが国における移植非適応患者の標準治療と位置づけることは困難である。

現在，ボルテゾミブを週1 回の皮下注射で投与したさまざまなmodified BLd 療法の開発が進んでおり，その結果を待って高齢者にも推奨できるか否か判断すべきであろう。MP 療法で代表される従来の化学療法の場合は，プラトー［安定（SD）/不変（NC）以上の効果判定がなされた時点を規準にしてM 蛋白量等の計測値の変化が±25％以内で3 カ月以上継続した場合］に至るまで継続して治療を終了することが一般的であり，それ以上の治療継続は患者利益に結びつかないことが示されている（移植非適応の未治療骨髄腫：CQ1，エビデンスレベル1iiA）。また，LEN やTHAL などの免疫調節薬は，DEX との併用により相乗効果が期待できるが，高齢患者に対する大量DEX の投与は感染症，血栓症や白内障を誘発することが示されており，年齢に応じた減量が勧められる（移植非適応の未治療骨髄腫：CQ2，エビデンスレベル1iiA）。移植非適応患者に対する導入療法後の維持療法については，PFS 延長効果を示す試験結果があるものの，OS の延長効果を示した大規模試験は限られており，実施する場合は臨床試験の範疇で行うことが勧められる。

3．再発・難治性骨髄腫患者

再発・難治例に対しては，初回治療の最終投与日から9〜12 カ月以上経過してからの再発・再燃であれば初回導入療法に対する感受性を有している場合も多く，初回導入療法で用いたキードラッグ（プロテアソーム阻害薬や免疫調節薬）を含む2〜3 剤併用の救援療法を試みてもよいし，初回に使用していないキードラッグを含む治療レジメンに変更してもよい（再発・難治性骨髄腫：CQ1〜4，エビデンスレベル1Diii または1A）。初回治療終了後9〜12 カ月未満の再発・再燃や治療中の進行や増悪の場合には，初回治療で使用していないキードラッグを含む救援療法の選択が推奨される（表1）。薬剤選択においては，既治療レジメン内容や患者の有する合併症や臓器機能障害の有無などを考慮する必要がある。一般にプロテアソーム阻害薬または免疫調節薬とDEX の2剤併用療法は，外来で実施しやすく患者の負担が少ない。また，3 剤併用療法の方が一般的に臨床的効果は高いが毒性も増強することがあり，個々の患者の状態を把握した上で治療レジメンを決定する（再発・難治性骨髄腫：CQ2〜4，エビデンスレベル1iiDiii または1iiA）。移植適応のある60 歳未満の患者においては，救援療法が奏効した場合には2 回目の自家造血幹細胞移植併用の大量MEL 療法を行うという選択もあり，特に染色体標準リスクで初回移植後に長期の奏効期間を示した患者で有効性が高い（再発・難治性骨髄腫：CQ5，エビデンスレベル1iiDiii）。同様に救援療法が奏効してHLA 適合ドナーがいる場合には，同種造血幹細胞移植という選択肢もあるが，移植後早期の死亡率が高く再発・再燃も高頻度であることから，臨床試験の範疇で行われることが望ましい（再発・難治性骨髄腫：CQ5）。

参考文献

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【くすぶり型多発性骨髄腫】

CQ1

くすぶり型多発性骨髄腫患者に対して診断後直ちに化学療法を実施することは妥当か

推奨グレードカテゴリー3: くすぶり型多発性骨髄腫患者に対して診断後直ちに化学療法を実施することは，臓器障害発現時まで化学療法の開始を待つ戦略に比べて，生存期間の延長効果は認められず推奨されない。しかし，2014 年に改訂されたIMWG 診断規準で多発性骨髄腫（症候性）に組み入れられた高リスク群（骨髄形質細胞比率≧60％，遊離軽鎖比≧100，MRI で2 つ以上のfocal lesion を持つ）1）では，比較的早期の経過で高率に症候性骨髄腫への進展を認める可能性が高いことから治療開始も選択肢となるが，経過観察が可能であれば慎重に経過観察を行い，増悪を認めた時点で直ちに治療を開始する。

解説

くすぶり型多発性骨髄腫（smoldering myeloma）の診断後，直ちに治療介入を行う場合（initial therapy：IT）と増悪まで待ってから化学療法を行う場合（deferred therapy：DT）のランダム化比較試験が行われている。

①通常化学療法：無症候性でDurie & Salmon（D&S）分類の病期Ⅰに相当する50 例の骨髄腫患者をIT 群とDT 群にランダム化してMP 療法（MEL, PSL）を行った試験では，両群間の奏効割合，生存期間には有意差を認めなかった2）。D&S 病期Ⅰの骨髄腫145 例（88％は無症候性）を2 群にランダム化してMP 療法を行った試験では，50％生存期間（MST）はIT 群で64 カ月，DT 群で71 カ月と有意差は認めなかった（p＝0.64）3）。

②新規薬剤：THAL 投与の第Ⅲ相試験が実施され，症候性多発性骨髄腫に至るまでの期間（PFS）は延長するがOS 延長には寄与しなかった4）。高リスクの無症候性骨髄腫119 例を対象としたLEN＋DEX 療法群と無治療経過観察群のランダム化比較試験が実施され，症候性骨髄腫に至るまでの期間（PFS）を延長し，OS 延長にも寄与するとの報告がなされている5）。ただし，本試験における高リスクの定義には，フローサイトメトリーで同定された骨髄中の腫瘍性形質細胞比率やuninvolved 免疫グロブリンの減少を含む独自の基準を用いていることに注意が必要である。

しかし，2014 年の改訂IMWG 診断規準において，旧規準のくすぶり型多発性骨髄腫に相当し，2 年以内に80％の確率で臓器障害を発現する可能性を予測するバイオマーカー（myeloma-defining biomarker：SLiM；骨髄形質細胞比率≧60％，遊離軽鎖比≧100，MRI で2 つ以上のfocal lesion を持つ）を有していれば多発性骨髄腫（症候性）に分類されることとなった1）。

2014 年の改定IMWG 分類で規定される「くすぶり型多発性骨髄腫」に対する治療介入は臨床試験に限定すべきであり，日常診療での実施は推奨されない。

参考文献

1）: Rajkumar SV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014 ; 15（12）: e538-48.
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CQ一覧

アルゴリズム

CQ2

くすぶり型多発性骨髄腫患者に対するビスホスホネート製剤の投与は妥当か

推奨グレードカテゴリー4: くすぶり型多発性骨髄腫に対するビスホスホネート製剤の投与は，増悪時の骨関連事象の合併頻度を減少させるが，症候性多発性骨髄腫に至るまでの期間や生存期間を延長させる効果は認められず，積極的な投与は推奨されない。

解説

くすぶり型多発性骨髄腫患者を対象としたゾレドロン酸4 mg の月1 回で1 年間の投与群と無治療群のランダム化第Ⅲ相比較試験（n＝163）1）と，パミドロネート60〜90 mg の月1 回で1 年間の投与群と無治療群のランダム化第Ⅲ相比較試験（n＝177）が実施されている2）。1 年間のビスホスホネート製剤の投与は実施可能なレジメンであるが，いずれの試験でも主要評価項目である臓器障害の出現で定義される多発性骨髄腫（症候性）への進展までの期間（TTP）や全生存期間（OS）には有意差はなかった。多発性骨髄腫（症候性）へ移行時の貧血，腎障害や髄外腫瘤形成などの発現頻度には両群間での差は認められなかったが，骨関連事象（skeletal-related events：SRE）の発現率はビスホスホネート投与群で有意に減少することが示されている（ゾレドロン酸55.5％ vs 78.8％：p＝0.041，パミドロネート39.2％ vs 72.7％：p＝0.009）。

また，ゾレドロン酸と同様に多発性骨髄腫の骨病変に有効なヒト型抗RANKL モノクローナル抗体製剤デノスマブもくすぶり型骨髄腫に対する有用性は示されていない。

参考文献

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CQ一覧

アルゴリズム

【移植適応のある初発多発性骨髄腫（症候性）】

CQ1

若年者症候性骨髄腫患者における移植を前提とした寛解導入療法では何が優れているか

推奨グレードカテゴリー1: 移植を前提とした寛解導入療法としてボルテゾミブを含むレジメン，レナリドミドを含むレジメンが推奨される。

解説

自家造血幹細胞移植適応症例における初期治療として，ボルテゾミブ（BOR）やレナリドミド（LEN）などの新規薬剤を用いた寛解導入療法が推奨される。BD（BOR, DEX）やBAD（BOR,DXR, DEX）はVAD との比較で，BTD（BOR, THAL, DEX）はTD（THAL, DEX）との比較で寛解導入および自家移植後のVGPR 以上の奏効割合が有意に優れていた1, 2）。BTD はTD に比べGrade 3 以上の末梢神経障害（PN）が有意に多いが，BOR とTHAL の用量を減量したbtD はBD との比較で移植後のVGPR 以上の奏効割合は有意に高く，一方Grade 2 以上のPN は有意に少なかった3）。BOR を含む3 剤どうしの比較も行われ，BCD（BOR, CPM, DEX）とBAD との比較では，寛解導入療法後のCR，VGPR 以上，PR 以上の奏効割合は両群間で有意差はないが，進行（PD）はBCD で有意に少なかった4）。また重篤な有害事象はBCD で少なく，BCD はBAD より優れていた。BCD とBTD との比較では，PR あるいはVGPR 以上の奏効割合は有意にBTD が優れていた5）。初発時にup-front setting での移植を希望しない対象患者での研究であるが，BLD（BOR, LEN, DEX）とLD（LEN, DEX）との比較では，CR 率はBLD で高くPFS, OS ともにBLD が優れていたが初期治療中の有害事象による中止率はBLD で高かった6）。一方，65 歳以下を対象として，BLD による寛解導入後に自家移植を行う群とBLD 継続群を比較した試験では移植群のPFS は50 カ月，CR 以上の奏効割合は59％，OS（4 年）は81％であった7）。LEN についてはLD（LEN, DEX）がDEX 大量より有意に優れ8），さらにLEN と高用量DEX（LD）とLEN と低用量DEX（Ld）の比較で，4 コース後のPR 以上の奏効割合はLD が有意に優れていたが，1 年OS はLd が有意に優れていた9）。THAL については，TAD（THAL, DXR, DEX）とVAD との比較で自家移植後のVGPR 以上の奏効割合はTAD が優れていたが，CTD（CPM, THAL, DEX）とCVAD の比較では自家移植後のVGPR 以上の奏効割合に有意差はなかった10, 11）。以上より，BD，BAD，BCD，BT（bt）D，BLD，Ld が推奨される。なお，本邦における新規薬剤の未治療例に対する保険適用はBOR とLEN に限られる。

参考文献

1）: Harousseau JL, et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma : Results of the IFM2005-01 trial. J Clin Oncol. 2010 ; 28（30）: 4621-9.（1iiDiv）
2）: Cavo M, et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma : a ransomized phase III study. Lancet Oncol. 2010 ; 376（9758）: 2075-85.（1iiDiv）
3）: Moreau P, et al. Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib, thalidomide plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2011 ; 118（22）: 5752-8.（1iiDiv）
4）: Mai EK, et al. Phase III trial of bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone（VCD）versus bortezomib, doxorubicin and dexamethasone（PAd）in newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2015 ; 29（8）: 1721-9.（1iiDiv）
5）: Moreau P, et al. VTD is superior to VCD prior to intensive therapy in multiple myeloma : results of the prospective IFM2013-04 trial. Blood. 2016 ; 127（21）: 2569-74.（1iiDiv）
6）: Durie BG, et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant（SWOG S0777）: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017 ; 389（10068）: 519-27.（1iiDiii）
7）: Attal M, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med. 2017 ; 376（14）: 1311-20.（1iiDiii）
8）: Zonder JA, et al. Lenalidomide and high-dose dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for multiple myeloma : a randomized Southwest Oncology Group（S0232）. Blood. 2010 ; 116（26）: 5838-41.（1iiDiii）
9）: Rajkumar SV, et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma : an open-label randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2010 ; 11（1）: 29-37.（1iiDiv）
10）: Lokhorst HM, et al. A randomized phase 3 study on the effect of thalidomide combined with adriamycin, dexamethasone, and high-dose melphalan, followed by thalidomide maintenance in patients with multiple myeloma. Blood. 2010 ; 115（6）: 1113-20.（1iiDi/1iiDiii）
11）: Morgan GJ, et al. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone as induction therapy for newly diagnosed multiple myeloma patients destined for autologous stem-cell transplantation : MRC Myeloma IX randomized trial results. Haematologica 2012 ; 97（3）: 442-50.（1iiDiv）

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CQ2

若年者症候性骨髄腫患者に対する自家造血幹細胞移植併用療法は薬物療法単独と比べて生存期間を延長させるか

推奨グレードカテゴリー1: 若年者症候性骨髄腫に対して自家造血幹細胞移植併用療法は薬物療法単独と比べて無増悪生存期間を延長させることから推奨される。

解説

65 歳未満の若年者骨髄腫を対象とした自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation：HDC/AHSCT）と通常量化学療法との第Ⅲ相比較試験が多数報告されている。9 つのランダム化比較試験による2,411 例のメタアナリシスが報告されている。対象年齢を70 歳までとした試験も含まれているが，HDC/AHSCT はOS で標準化学療法と差はなかったが，PFS で有意に優れていた1）。OS で差がみられなかったことは再発時のHDC/AHSCT によるサルベージ効果で説明されている。その後，新規薬剤が登場したことにより，現在でもupfront にHDC/AHSCT が必要であるかが検討されている。レナリドミド＋デキサメタゾン（Ld）4 コースの寛解導入療法後に，HDC/AHSCT（タンデム移植）群とメルファラン＋プレドニゾロン＋レナリドミド（MPL）6 コース群にランダム化した第Ⅲ相試験では，PFS 中央値（43 カ月vs 22.4 カ月，p＜0.001），4 年OS（81.6％ vs 65.3％，p＝0.02）ともに有意にHDC/AHSCT 群が優れていた2）。HDC/AHSCT とレナリドミド＋シクロホスファミド＋デキサメタゾン（LCD）にランダム化した試験では，PFS 中央値（43.3 カ月vs 28.6 カ月，p＜0.0001），4 年OS（86％ vs 73％，p＝0.004）ともにHDC/AHSCT 群が有意に優れていた3）。これらの2 つの試験は，導入療法にボルテゾミブが使用されてなかったが，IFM2009 試験では，ボルテゾミブ＋Ld（BLd）療法3 コースの導入療法後にHDC/AHSCT を行い，その後2 コースのBLd とレナリドミド維持療法を行う群と，8 コースのBLd とレナリドミド維持療法を行う群にランダム化している。この試験でもPFS 中央値（50 カ月vs 36 カ月）と有意にHDC/AHSCT 群が優れていた4）。これらの結果より，65 歳未満の若年者においてHDC/AHSCT は，薬物療法単独よりPFS を延長させると考えられ推奨できる。ただし，治療関連死亡（TRM）のリスクが上昇するので注意を要する。

参考文献

1）: Koreth J, et al. High-dose therapy with single autologous transplantation versus chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma : A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Biol Blood Marrow Transplant. 2007 ; 13（2）: 183-96.（1iiDiii）
2）: Palumbo A, et al. Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2014 ; 371（10）: 895-905.（1iiDiii/1iiA）
3）: Gay F, et al. Chemotherapy plus lenalidomide versus autologous transplantation, followed by lenalidomide plus prednisone versus lenalidomide maintenance, in patients with multiple myeloma : a randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 ; 16（16）: 1617-29.（1iiDiii/1iiA）
4）: Attal M, et al. IFM 2009 Study. Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma. N Engl J Med. 2017 ; 376（14）: 1311-20.（1iiDiii）

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CQ3

若年者症候性骨髄腫患者に対して寛解導入後早期に自家造血幹細胞移植を行うことは再発時に移植を行うよりも勧められるか

推奨グレードカテゴリー1: 若年者症候性骨髄腫患者に対して寛解導入後早期に自家造血幹細胞移植を行うことは再発時に移植を行う場合と比べて無症状・無治療かつ副作用のない期間を延長させることから推奨される。

解説

自家移植を寛解導入療法後早期に実施すべきか，再発時に実施すべきかを無作為で比較検討した試験がフランスから報告されている1）。本試験ではOS には差はみられないが，早期に実施することで無イベント生存期間（EFS）（39 カ月vs 13 カ月）およびTWiSTT（time without symptoms，treatment, and treatment toxicity：無治療かつ副作用なく無症状の期間）（27.8 カ月vs 22.3 カ月）が延長することが示されている。一方，自家移植と通常量化学療法とのランダム化比較試験であるUS S9321 試験において両群間でOS に差はみられなかったが，これは化学療法群でも再発時に多くが自家移植を受けたことによると考えられ，このことは再発時の移植も有用であることを示している2）。自家移植と通常量化学療法とのランダム化比較試験のメタアナリシスでも同様のことが指摘されている3）。しかし，早期に移植を受けない場合は長期間化学療法が継続されることになり，その結果，臓器障害や長期のアルキル化剤曝露による二次性骨髄異形成症候群のリスクを高めることになる。

一方，新規薬剤導入後の試験として，レナリドミド＋デキサメタゾン（Ld）による寛解導入療法後に，自家移植（タンデム移植）群とメルファラン＋プレドニゾロン＋レナリドミド（MPL）6 コース群にランダム化した第Ⅲ相試験，同様に寛解導入療法後に自家移植群とレナリドミド＋シクロホスファミド＋デキサメタゾン（LCD）群にランダム化した試験がある。いずれの試験においても非移植群で再発後に自家移植が行われたが，PFS，4 年OS ともに自家移植群が有意に優れていた4, 5）。一方，IFM2009 試験では，ボルテゾミブ＋Ld（BLd）療法3 コースの導入療法後に自家移植を行い，その後2 コースのBLd とレナリドミド維持療法を行う群と，8 コースのBLd とレナリドミド維持療法を行う群にランダム化された。この試験ではPFS は中央値（50 カ月vs 36 カ月）と有意に自家移植群が優れていたが，4 年OS では有意差はみられなかった（81％ vs 82％）。再発時の移植の有用性を示した試験でもあるが，微小残存腫瘍（MRD）陽性例は自家移植群で少なかった6）。以上より，現時点では寛解導入後早期の自家移植は推奨できる。

参考文献

1）: Fermand JP, et al. High-dose therapy and autologous blood stem cell transplantation in multiple myeloma : Up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized clinical trial. Blood. 1998 ; 92（9）: 3131-6.（1iiA）
2）: Barlogie B, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma : Final results of phase Ⅲ US intergroup trial S9321. J Clin Oncol. 2006 ; 24（6）: 929-36.（1iiA）
3）: Koreth J, et al. High-dose therapy with single autologous transplantation versus chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma : A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Biol Blood Marrow Transplant. 2007 ; 13（2）: 183-96.（1iiDiii）
4）: Palumbo A, et al. Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2014 ; 371（10）: 895-905.（1iiDiii）
5）: Gay F, et al. Chemotherapy plus lenalidomide versus autologous transplantation, followed by lenalidomide plus prednisone versus lenalidomide maintenance, in patients with multiple myeloma : a randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 ; 16（16）: 1617-29.（1iiDiii）
6）: Attal M, et al. IFM 2009 Study. Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma. N Engl J Med. 2017 ; 376（14）: 1311-20.（1iiDiii）

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CQ4

自家造血幹細胞移植における前処置として大量メルファラン療法は全身放射線照射を含む前処置と比べて優れているか

推奨グレードカテゴリー1: 自家造血幹細胞移植における前処置として大量メルファラン療法が推奨される。

解説

65 歳未満の初発例を対象としたフランスのランダム化試験では，VAD 療法（VCR, DXR, DEX）による寛解導入後メルファラン（MEL）200 mg/m²（MEL200）群とMEL 140 mg/m²＋全身照射（8 Gy）群に割り付けられている1）。結果として，完全奏効（CR）割合は両群で有意差はみられなかった（35％ vs 29％）がCR＋最良部分奏効（VGPR）割合はMEL200 群で良好な結果であった（55％ vs 43％，p＝0.06）。各群21.0 カ月と20.5 カ月の観察期間で，45 カ月後の全生存割合（OS）は65.8 ％と45.5 ％でMEL200 群が有意に優れていた（p＝0.05）。一方，無イベント生存期間（EFS）はそれぞれ20.5 カ月と20 カ月で有意差はみられなかった。好中球減少，血小板減少，入院期間，静脈内抗生剤投与期間はいずれもMEL200 群で短く（p＜0.001），血小板および赤血球輸血はいずれもMEL200 群で少なかった（p＜0.001）。口内炎（Grade 3〜4）もMEL200 群で有意に少なかった（30％ vs 51％，p＜0.001）。以上より，MEL 200 mg/m² が移植前処置として推奨される。

MEL200 をより強化したレジメン［MEL200＋イダルビシン（IDR）42 mg/m²＋シクロフォスファミド（CPA）120 mg/kg］とMEL200 との比較試験でも強化レジメンで有害事象が多くMEL200 に勝るものではなかった2）。

スペインからはPETHEMA/GEM2000 試験の中でブスルファン（BU）12 mg/kg＋MEL 140 mg/m²（BU/MEL）を受けた最初の225 例をその後のMEL 200 mg/m² を受けた542 例と比較しているが，BU/MEL で肝中心静脈閉塞症による治療関連死亡（TRM）が有意に高い（8.4％vs 3.5％，p＝0.002）こと，奏効割合は同等でPFS 中央値は有意に長い（41 カ月vs 31 カ月，p＝0.009）がOS に差はないとしている3）。

最近，ボルテゾミブ（BOR）とMEL200 との組み合わせも検討されているが，現時点ではMEL200 が推奨される。

参考文献

1）: Moreau P, et al. Comparison of 200mg/m² melphalan and 8 Gy total body irradiation plus 140mg/m² melphalan as conditioning regimens for peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma : Final analysis of the Intergroup Francophone du myelome 9502 randomized trial. Blood. 2002 ; 99（3）: 731-5.（1iiDiv）
2）: Fenk R, et al. High-dose idarubicin, cyclophosphamide and melphalan as conditioning for autologous stem cell transplantation increases treatment-related mortality in patients with multiple myeloma : Results of a randomized study. Br J Haematol. 2005 ; 130（4）: 588-94.（1iiDiv）
3）: Lahuerta JJ, et al. Busulfan 12mg/kg plus melphalan 140 mg/m² versus melphalan 200mg/m² as conditioning regimens for autologous transplantation in newly diagnosed multiple myeloma patients included in PETHEMA/GEM2000 study. Haematologica. 2010 ; 95（11）: 1913-20.（3iiiA）

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CQ5

若年者症候性骨髄腫患者に対して2 回連続自家造血幹細胞移植（タンデム自家移植）を行うことは1 回（シングル）移植と比べて生存期間を延長させるか

推奨グレード カテゴリー3 （染色体高リスク症例では，カテゴリー2B）: 導入療法に新規薬剤を使用しないタンデム自家移植は，初回移植で最良部分奏効に到達しない症例において無イベント生存でシングル移植より優れるが，治療関連死亡は増加する。新規薬剤が登場した現在時点でのタンデム自家移植の有用性は明らかではない。

解説

導入療法に新規薬剤を使用しない時代のシングル移植とタンデム移植を比較した5 つの臨床試験が報告されているが，全生存期間（OS）でタンデム移植が優れていたのはIFM94 試験のみである1-5）。一方，無イベント生存期間（EFS）は4 つの試験でタンデム移植が優れていた。特に，初回移植で最良部分奏効（VGPR）（M 蛋白の減少90％以下）（IFM94 試験）1）あるいはnear CR に到達しなかった症例（Bologna96 試験）2）でタンデム移植の有用性が明らかにされた。新規薬剤時代におけるタンデム移植の意義に関しては，BCD を用いた導入療法後にシングル移植とタンデム移植を比較する第Ⅲ相試験（EMN02/HO95）の中間解析が報告された6）。36 カ月のPFS は64％ vs 72.5％（HR：0.71，p＝0.040）であり，ハイリスク染色体異常を有する患者では36 カ月のPFS は69.2％ vs 44.2％（HR：0.42，p＝0.014）と有意にタンデム移植群で良好であった。一方，導入療法の薬剤（BLd：52〜58％，BCD：13〜16％）と治療回数が異なるStaMINA 試験の中間報告では，シングル移植とタンデム移植との比較でPFS，OS とも有意差を認めなかった7）。

参考文献

1）: Attal M, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003 ; 349（26）: 2495-502.（1iiA）
2）: Cavo M, et al. Prospective randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma : Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol. 2007 ; 25（17）: 2434-41.（1iiDiv/1iiDi）
3）: Segeren CM, et al. Overall and event-free survival are not improved by the use of myeloablative therapy following intensified chemotherapy in previously untreated patients with multiple myeloma : A prospective randomized phase 3 study. Blood. 2003 ; 101（6）: 2144-51.（1iiDi）
4）: Goldschmidt H, et al. Single versus double high-dose therapy in multiple myeloma : second analysis of the GMMG-HD2 study. Hematology J. 2005 ; 90 : 38 PL8. 02.（1iiDiii）
5）: Fermand JP, et al. Single versus double high dose therapy supported with autologous blood stem cell transplantation using unselected or CD34 enriched ABSC. Results of a two by two designed randomized trial in 230 young patients with multiple myeloma. Hematology J. 2003 ; 4 : S59.（1iiDiii）
6）: Cavo M, et al. Double Autologous Stem Cell Transplantation Significantly Prolongs Progression-Free Survival and Overall Survival in Comparison with Single Autotransplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma : An Analysis of Phase 3 EMN02/HO95 Study. Blood. 2017 ; 130 Abstract 401.（1iiDiii）
7）: Stadtmauer EA, et al. Comparison of autologous hematopoietic cell transplant（autoHCT）, bortezomib, lenalidomide（Len）and dexamethasone（RVD）consolidation with len maintenance（ACM）, tandem autoHCT with len maintenance（TAM）and autoHCT with len maintenance（AM）for up-front treatment of patients with multiple myeloma（MM）: primary results from the randomized phase III trial of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network（BMT CTN 0702 – StaMINA Trial）. Blood. 2016 ; 128 Abstract LBA-1.（1iiDiii）

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CQ6

自家造血幹細胞移植における移植後の地固め・維持療法は生存期間を延長させるか

地固め療法推奨グレードカテゴリー2B 維持療法推奨グレードカテゴリー2A （レナリドミド） カテゴリー2B （サリドマイド，ボルテゾミブ）: 移植後骨髄腫に対する維持療法はサリドマイドによる無増悪生存期間，全生存期間の延長が期待できるが，長期投与による末梢神経障害の懸念がある。レナリドミドも無増悪生存期間，全生存期間を延長するが二次発がんの可能性が示唆されている。
移植後の地固め療法の生存期間の延長効果については，コンセンサスが得られていない。

解説

移植適応患者で，自家移植後に新規薬剤による地固め療法，維持療法を行うことで，完全奏効（CR）の獲得や，無増悪生存期間（PFS）の延長が期待できる。新規薬剤を併用する地固め療法に関して相反する2 つのデータが2016 年のASH で報告された。EMN02/HO95 試験では，ASCT 後に地固め療法としてBLd 療法後にレナリドミドの維持療法を行った群と，ASCT 後に地固め療法をしないでレナリドミドの維持療法を行った群を比較した結果，地固め療法を行った群でPFS の有意な延長とCR 率の増加を認めた1）。導入療法の薬剤（BLd：52〜58％，BCD：13〜16％）と治療回数が異なるStaMINA 試験の中間報告では，ASCT＋地固め＋維持療法群と，ASCT＋維持療法群でPFS，OS とも有意差を認めなかった2）。

ASCT 後のサリドマイド（THAL）による維持療法の第Ⅲ相試験が6 つ報告されている3-8）。6 つのすべての試験でPFS の延長が認められたが，OS の延長が認められたのは2 つの試験のみであった。いずれの試験でもTHAL の長期投与による副作用として末梢神経障害が中止理由の一つとなっており，必ずしも広く受け入れられる状況ではない。

一方，レナリドミド（LEN）維持療法については，IFM2005-02 試験9），CALGB100104 試験10），RV-MM-PI-209 試験11）で検討され，すべての試験でPFS の延長が認められたが，OS の延長を認めたのはCALGB100104 試験のみであった。一方で二次発がんが上昇するとの報告がある9, 10）。これらの3 つの試験をメタ解析した結果，PFS，OS ともLEN 維持療法群で有意に延長したが，国際病期（ISS）Ⅲや染色体高リスク群ではOS の延長は得られていない12）。

ボルテゾミブについてはTHAL との比較が行われているが，各群で寛解導入療法が異なり維持療法としての評価は困難である13）。

参考文献

1）: Sonneveld P, et al. Consolidation Followed By Maintenance Therapy Versus Maintenance Alone in Newly Diagnosed, Transplant Eligible Patients with Multiple Myeloma（MM）: A Randomized Phase 3 Study of the European Myeloma Network（EMN02/HO95 MM Trial）. Blood. 2016 ; 128（22）: 242.（1iiDiii）
2）: Stadtmauer EA, et al. Comparison of autologous hematopoietic cell transplant（autoHCT）, bortezomib, lenalidomide（Len）and dexamethasone（RVD）consolidation with len maintenance（ACM）, tandem autoHCT with len maintenance（TAM）and autoHCT with len maintenance（AM）for up-front treatment of patients with multiple myeloma（MM）: primary results from the randomized phase III trial of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network（BMT CTN 0702 – StaMINA Trial）. Blood. 2016 ; 128 Abstract LBA-1.（1iiDiii）
3）: Attal M, et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood. 2006 ; 108（10）: 3289-94.（1iiDi/1iiA）
4）: Morgan GJ, et al. The role of maintenance thalidomide therapy in multiple myeloma : MRC Myeloma IX results and meta-analysis. Blood. 2012 ; 119（1）: 7-15.（1iiDiii）
5）: Spencer A, et al. Consolidation therapy with low-dose thalidomide and prednisolone prolongs the survival of multiple myeloma patients undergoing a single autologous stem-cell transplantation procedure. J Clin Oncol. 2009 ; 27（11）: 1788-93.（1iiA）
6）: Barlogie B, et al. Thalidomide arm of Total Therapy 2 improves complete remission duration and survival in myeloma patients with metaphase cytogenetic abnormalities. Blood. 2008 ; 112（8）: 3115-21.（1iiDi）
7）: Lokhorst HM, et al. A randomized phase 3 study on the effect of thalidomide combined with adriamycin, dexamethasone, and high-dose melphalan, followed by thalidomide maintenance in patients with multiple myeloma. Blood. 2010 ; 115（6）: 1113-20.（1iiDi/1iiDiii）
8）: Stewart AK, et al. A randomized phase 3 trial of thalidomide and prednisone as maintenance therapy after ASCT in patients with MM with a quality-of-life assessment : the National Cancer Institute of Canada Clinicals Trials Group Myeloma 10 Trial. Blood. 2013 ; 121（9）: 1517-23.（1iiA）
9）: Attal M, et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2012 ; 366（19）: 1782-91.（1iiDiii）
10）: McCarthy PL, et al. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2012 ; 366（19）: 1770-81.（1iiDiii/1iiA）
11）: Palumbo A, et al. Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2014 ; 371（10）: 895-905.（1iiDiii）
12）: McCarthy PL, et al. Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma : A Meta-Analysis. J Clin Oncol. 2017 ; 35（29）: 3279-89.（1iiA）
13）: Sonneveld P, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma : Results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol. 2012 ; 30（24）: 2946-55.（1iiDiii/1iiA）

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CQ7

若年者症候性骨髄腫患者に対するタンデム自家/同種（ミニ）移植はタンデム自家/自家移植と比べて生存期間を延長させるか

推奨グレードカテゴリー3: 若年者症候性骨髄腫患者において，タンデム自家/同種（ミニ）移植はタンデム自家/自家移植と比べて優れているとの十分な根拠はなく研究的治療である。

解説

若年者骨髄腫において，タンデム自家/同種（ミニ）移植とタンデム自家/自家移植を比較した試験が5 つ行われている1-6）。このうち，イタリアの試験2）とEuropean Group for Blood and Marrow Transplantation（EMBT）の試験4）でタンデム自家/同種（ミニ）移植の有用性が報告されているが，IFM の試験1）およびもっとも大規模な米国からの報告5, 6）では両群間で有意差がみられていない。対象や同種移植における前処置が試験により異なるが，タンデム自家/同種（ミニ）移植が無イベント生存期間（EFS），全生存期間（OS）ともに優れていたとするイタリアからの報告では同種移植前処置がTBI 2 Gy となっている2, 6）。しかし，同様の前処置で行われた米国からの大規模試験の報告では標準リスク，高リスク群いずれにおいてもタンデム自家/自家移植と同等の成績であった5）。EBMT からの報告では移植前処置はフルダラビン（FLU）＋TBI 2 Gy であり，自家移植群はシングルあるいはタンデムであったが，PFS，OS ともにタンデム自家/同種（ミニ）移植が優れていた4）。一方，PTHEMA 試験では自家移植後near CR に到達しなかった症例をHLA 一致同胞の有無でランダム化しているが，同種移植群で高いCR 率とPFS の延長がみられたもののOS には有意差がなかった3）。以上より，タンデム自家/同種（ミニ）移植がタンデム自家/自家移植よりOS において優れているとは言えない。

参考文献

1）: Garban F, et al. Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduced allograft（IFM99-03 trial）with tandem autologous stem cell transplantation（IFM99-04）in high-risk de novo multiple myeloma. Blood. 2006 ; 107（9）: 3474-80.（2Div）
2）: Bruno B, et al. A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N Engl J Med. 2007 ; 356（11）: 1110-20.（2A）
3）: Rosiñol L, et al. A prospective PETHEMA study of tandem autologous transplantation versus autograft following by reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2008 ; 112（9）: 3591-3.（2Div）
4）: Björkstrand B, et al. Tandem autologous/reduced-intensity conditioning allogeneic stem-cell transplantation versus autologous transplantation in myeloma : Long-term follow-up. J Clin Oncol. 2011 ; 29（22）: 3016-22.（2Diii/2A）
5）: Krishnan A, et al. Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma（BMT CTN 0102）: a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol. 2011 ; 12（13）: 1195-203.（2A）
6）: Giaccone L, et al. Long-term follow-up of a comparison of nonmyeloablative allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. Blood. 2011 ; 117（24）: 6721-7.（2A）

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アルゴリズム

【移植非適応の初発多発性骨髄腫（症候性）】

CQ1

移植非適応の多発性骨髄腫（症候性）に対する推奨治療レジメンは何か

推奨グレードカテゴリー1: 新規薬剤を用いたD-MPB 療法（ダラツムマブ，メルファラン，プレドニゾロン，ボルテゾミブ）もしくは，D-Ld 療法（ダラツムマブ，レナリドミド，少量デキサメタゾン）が推奨される。患者の状態に応じてMPB 療法，MPT 療法（メルファラン，プレドニゾロン，サリドマイド），Ld 療法，BLd lite 療法（ボルテゾミブ，レナリドミド，少量デキサメタゾン），Bd 療法や従来のMP 療法を選択してもよい。

解説

移植非適応の初発症候性骨髄腫患者に対する寛解導入療法は，従来MP 療法（MEL, PSL）が標準療法であった。しかし，サリドマイド（THAL），ボルテゾミブ（BOR），レナリドミド（LEN），ダラツムマブ（DARA）などの新規薬剤が開発され，MP 療法やデキサメタゾン（DEX）に併用する臨床研究が行われた。

BOR に関しては，VISTA 試験において，MPB 療法（MP＋BOR）がMP 療法に比し，全奏効割合，PFS，およびOS が有意に良い成績であった1）。update された結果では，3 年生存割合が68.5％と高く，また年齢，腎障害の有無に影響されず，高リスク群染色体［t（4;14），t（14;16），del（17p）］による予後を一部改善することが示された。

THAL に関しては，6 つのMPT 療法（MP＋THAL）とMP 療法のランダム化比較試験が行われた（GIMEMA，IFM-Ⅰ試験，IFM-Ⅱ試験，NMSG，HOVON，TMSG）2-7）。MPT 療法は，すべての試験で全奏効割合と無増悪生存期間（PFS）の優位性が示されたが，全生存期間（OS）の優位性が示された試験はIFM の2 試験のみであった。しかし，メタアナリシスによるとOS における優位性が示された8）。ただし，わが国ではTHAL の初発例に対する使用は保険適用外である。

LEN に関しては，FIRST 試験においてLd 療法（LEN＋少量DEX）とMPT 療法の比較試験が行われ，Ld 継続療法のMPT 療法に対するPFS およびOS における優位性が示された9）。しかし，CrCl＜30 mL/min，染色体高リスク，血清LDH 高値のいずれかを有する患者におけるLd 継続療法のMPT 療法に対する優位性は示されなかった。

以上より，MPB 療法とMPT 療法は，MP 療法に比しPFS, OS を有意に延長し推奨される。Ld 療法は，MPT 療法に比しOS を有意に延長し推奨される。ただしLd 療法に関しては，18 コース以上の継続投与はPFS 延長に寄与するがOS 延長に繋がるとのエビデンスは無く，無治療期間と継続による増悪遅延のどちらを優先するのか，そして毒性と費用を含む患者利益と不利益を考慮して継続期間を決定する。

BLd 療法（BOR, LEN, DEX）をLd 療法と比較したSWOG S0777 試験では，BLd 療法においてPFS およびOS が有意に勝っていたが，Grade 3 以上の有害事象（特に末梢神経障害や神経性疼痛）や治療中止例が多く高齢者への適応には注意を要する10）。そこで，減量した治療法BLd lite の試験が進められている。O’Donnell らは53 例を対象とした第Ⅱ相試験で全奏効割合91.4％，PFS 中央値35.1 月，50％生存期間未達であり，有害事象も少なく高齢者には有用と報告しており11），今後選択肢の一つとなると考えられる。

さらにMPB 療法とD-MPB 療法（MPB＋DARA）のランダム化第Ⅲ相試験が実施され， 18 カ月PFS 割合で71.6％ vs 50.2％（HR＝0.50，p＜0.001）とDARA 併用群のPFS 延長効果が示された。CR 割合も42.6％ vs 24.4％（p＜0.001）と優れていた。DARA 併用群では輸注反応が27.7％に認められ，Grade 3 以上の感染症の増加が示されている。観察期間が短くOS 延長効果の有無は不明であるが，今後期待される治療法である12）。2019 年8 月に本邦でも保険適用となったため，移植非適応初発未治療患者に対する標準寛解導入療法の一つになった。

同様に，Ld 療法とD-Ld 療法（Ld＋DARA）のランダム化第Ⅲ相試験が実施され，30 カ月PFS 割合で70.6％ vs 55.6％（HR＝0.56，p＜0.001）とDARA 併用群のPFS 延長効果が示された13）。CR 割合も47.6％ vs 24.9％（p＜0.001）と優れていた。Grade 3 以上の有害事象としては，好中球減少が50.0％ vs 35.3％とD-Ld 群で高頻度に認められ，肺炎も13.7% vs 7.9% とD-Ld 群で高頻度に認められた。

参考文献

1）: San Miguel JF, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med. 2008 ; 359（9）: 906-17.（1iiDiii/1iiA）
2）: Palumbo A, et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma : randomised controlled trial. Lancet. 2006 ; 367（9513）: 825-31.（1iiDiii）
3）: Facon T, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma（IFM 99-06）: a randomized trial. Lancet. 2007 ; 370（9594）: 1209-18.（1iiA）
4）: Hulin C, et al. Efficacy of melphalan and prednisone plus thalidomide in patients older than 75 years with newly diagnosed multiple myeloma : IFM 01/01 trial. J Clin Oncol. 2009 ; 27（22）: 3664-70.（1iA）
5）: Waage A , et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide or placebo in elderly patients with multiple myeloma. Blood. 2010 ; 116（9）: 1405-12.（1iDiv）
6）: Wijermans P, et al. Phase Ⅲ study of the value of thalidomide added to melphalan plus prednisone in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma : The HOVON 49 study. J Clin Oncol. 2010 ; 28（19）: 3160-6.（1iiDiii）
7）: Beksac M, et al. Addition of thalidomide to oral melphalan/prednisone in patients with multiple myeloma not eligible for transplantation : results of a randomized trial from the Turkish Myeloma Study Group. Eur J Haematol. 2011 ; 86（1）: 16-22.（1iiDiv）
8）: Fayers PM, et al. Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma : meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials. Blood. 2011 ; 118（5）: 1239-47.
9）: Benboubker L, et al. Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med. 2014 ; 371（10）: 906-17.（1iiDiii）
10）: Durie BG, et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant（SWOG S0777）: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017 ; 389（10068）: 519-27.（1iiDiii）
11）: O’Donnell EK, et al. A phase 2 study of modified lenalidomide, bortezomib and dexamethasone in transplant-ineligible multiple myeloma. Br J Haematol. 2018 ; 182（2）: 222-30.（3iiiDiv）
12）: Mateos MV, et al. Daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone for untreated myeloma. N Engl J Med. 2018 ; 378（6）: 518-28.（1iiDiii）
13）: Facon T, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone for untreated myeloma. N Engl J Med. 2019 ; 380（22）: 2104-15.（1iiDiii）

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CQ2

高齢骨髄腫患者にデキサメタゾンを投与する場合は少量投与法が推奨されるか

推奨グレードカテゴリー1: 少量デキサメタゾン療法は，大量デキサメタゾン療法に比べて副作用が少なく，生存期間も延長させるので推奨される。

解説

初発症候性骨髄腫患者に対するデキサメタゾン（DEX）投与量の比較は，レナリドミド（LEN）に大量DEX 療法と少量療法を併用したECOG E4A03 試験で行われた。LEN は25 mg を21 日間経口投与し，1 週間休薬した。大量DEX 療法では，従来通り40 mg を第1〜4 日，第9〜12 日，第17〜20 日に投与し，少量療法では，40 mg を第1，8，15，22 日に投与した。そこで，1 カ月のDEX 総投与量は1/3 となる。1 年の中間解析時点で，少量療法の生存割合は96％で，大量療法群の87％に比して有意に良好であった。特に，65 歳以上の高齢者では，少量療法の94％は，大量療法の83％に比し有意に良好であった。これは，大量療法群では感染症を中心とした有害事象による死亡が多かったことによる1）。また，移植非適応例に対するMP 療法（MEL, PSL）とTD 療法（THAL，DEX）のランダム化比較試験の結果が報告されている。MP 療法では，MEL 0.25 mg/kg，PSL 2 mg/kg の4 日間投与を28〜42 日サイクルで投与した。TD 療法では，THAL 200 mg 連日，DEX 40 mg の第1〜4 日，15〜18 日投与を28 日サイクルで投与した。TD 療法の全奏効割合は，MP 療法に比し有意に高かったが（68％ vs 50％），無増悪生存期間（PFS）は同等で，全生存期間（OS）は有意に短かった（41.5 カ月vs 49.4 カ月）。これは有害事象がTD 群で有意に多く，特に75 歳以上の高齢者で発現頻度が高かったためである2）。以上より，高齢多発性骨髄腫患者には少量DEX 療法が推奨される。

Palumbo らは年齢による各種抗骨髄腫治療薬の減量規準を提案しており3），この中にデキサメタゾンの減量案も提示されている。しかし，これはエビデンスに基づいた規準ではなく，経験的なものであり慎重に用いるべきである。

参考文献

1）: Rajkumar SV, et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma : an open-label randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2010 ; 11（1）: 29-37.（1iiDiv/1iiA）
2）: Ludwig H, et al. Thalidomide-dexamethasone compared with melphalan-prednisolone in elderly patients with multiple myeloma. Blood. 2009 ; 113（15）: 3435-42.（1iiDiii/1iiA）
3）: Palumbo A, et al. Multiple myeloma. N Engl J Med. 2011 ; 364（11）: 1046-60.

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【再発・難治性骨髄腫】

CQ1

再発・難治性骨髄腫患者に対する新規薬剤療法は大量デキサメタゾン療法に比べて生存期間を延長させるか

推奨グレードカテゴリー1: 再発・難治性骨髄腫患者に対する新規薬剤療法は，大量デキサメタゾン療法と比較し，無増悪生存期間や生存期間を延長させるので推奨される。

解説

再発・難治性多発性骨髄腫の治療においては，プロテアソーム阻害薬や免疫調節薬などの新規薬剤が導入され，治療成績の向上が報告されている。これまでに大量デキサメタゾン（DEX）療法との第Ⅲ相比較試験としては，ボルテゾミブ（BOR）単剤療法，レナリドミド（LEN）＋大量DEX 併用療法，ポマリドミド（POM）＋少量DEX 併用療法が行われており，それぞれの有用性が示された。

BOR 療法と大量DEX 療法とを比較したAPEX 試験では，部分奏効（PR）以上の全奏効割合（38％ vs 18％，p＜0.001），無増悪生存期間（PFS）の中央値（6.22 カ月vs 3.49 カ月，p＜0.001），1 年生存割合（80％ vs 66％，p＝0.003）においてBOR 群が有意に優れていた1）。その後の追跡調査においては，BOR 群の全奏効割合が43％に上昇していることが明らかにされ，生存期間の中央値（29.8 カ月vs 23.7 カ月，p＝0.027），1 年生存割合（80％ vs 67％，p＝0.001）において大量DEX 群よりも有意に優れていることが確認された2）。

LEN についてはLEN＋大量DEX 併用療法とプラセボ＋大量DEX 療法との比較がなされた（MM-009 試験，MM-010 試験）。2 つの試験の成績はほぼ同等で，全奏効割合やPFS，全生存期間（OS）においてLEN＋大量DEX 併用療法が有意に優れていた3, 4）。その後の追跡調査の結果においても，LEN 群は全奏効割合（60.6％ vs 21.9％，p＜0.001），完全奏効割合（15.0％ vs 2.0％，p＜0.001），PFS（中央値13.4 カ月vs 4.6 カ月，p＜0.001），奏効期間（中央値15.8 カ月vs 7.0 カ月，p＜0.001），OS（中央値38.0 カ月vs 31.6 カ月，p＝0.045）において有意に優れていた5）。

POM についてはBOR やLEN を含む2 レジメン以上の治療歴を有する治療抵抗性骨髄腫を対象とし，POM＋少量DEX 併用療法と大量DEX 療法との比較試験が行われた（MM-003 試験）6）。POM＋少量DEX 併用療法は，PR 以上の全奏効割合（31％ vs 10％，p＜0.0001），PFS（中央値4.0 カ月vs 1.9 カ月，p＜0.0001），OS（中央値12.7 カ月vs 8.1 カ月，p＝0.0285）において大量DEX 療法よりも有意に優れていた。

以上より，再発・難治性骨髄腫に対するBOR（＋DEX）療法，LEN＋DEX 療法，POM＋DEX 療法は推奨される。

参考文献

1）: Richardson PG, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2005 ; 352（24）: 2487-98.（1iiA）
2）: Richardson PG, et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma : final time-toevent results of the APEX trial. Blood. 2007 ; 110（10）: 3557-60.（1iiA）
3）: Weber DM, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med. 2007 ; 357（21）: 2133-42.（1iA）
4）: Dimopoulos M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2007 ; 357（21）: 2123-32.（1iA）
5）: Dimopoulos MA, et al. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia. 2009 ; 23（11）: 2147-52.（1iA）
6）: San Miguel J, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma（MM-003）: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 ; 14（11）: 1055-66.（1iiA）

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CQ2

再発・難治性骨髄腫患者に対する新規薬剤を含む併用療法は新規薬剤の単剤療法に比べて高い効果が期待できるか（プロテアソーム阻害薬と免疫調節薬の併用および抗体療法を除く）

推奨グレードカテゴリー2A: 再発・難治例に対する新規薬剤を含む併用療法は，新規薬剤の単剤療法と比較し，より高い奏効割合をもたらすが，毒性の増強が認められることなどに留意すべきであろう。生存期間の延長効果については今後の検討を待つ必要がある。

解説

再発・難治例に対する新規薬剤として，ボルテゾミブ（BOR）やレナリドミド（LEN）が多く使用されている。これらの薬剤は単剤療法としてではなく，主にデキサメタゾン（DEX）との併用療法として用いられてきたが，欧米ではシクロホスファミド（CPA）やpegylated liposomal doxorubicin（PLD），ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬であるパノビノスタット（PAN）などとの併用療法も試みられており，より高い奏効割合が報告されている。

BOR においてはBOR＋PLD 併用療法とBOR 単剤との第Ⅲ相比較試験が行われ，BOR＋PLD群における無増悪期間（TTP）の有意な延長（中央値で9.3 カ月vs 6.5 カ月，p＝0.000004）と全生存期間（OS）の延長（15 カ月の生存割合で76％ vs 65％，p＝0.03）が認められたが，同時にGrade 3 以上の有害事象の増加（80％ vs 64％）も示された1）。なお，本邦では骨髄腫に対するPLD の保険適用はない。BOR＋CPA＋DEX 併用療法では，CPA 50 mg/day（連日）の併用における全奏効割合（CR＋PR＋MR）は90％で，OS の中央値は22 カ月と良好な成績であった2）。CPA 500 mg/day（days 1，8，15）の併用療法の後方視的解析では，全奏効割合（CR＋PR）は75％に達し，BOR 単剤の27％，BOR＋DEX の47％に対し優れていた3）。BOR＋DEX 療法とPAN との併用効果の検討では，BOR＋DEX＋PAN 療法とBOR＋DEX＋プラセボ療法との第Ⅲ相比較試験が行われた（PANORAMA 1）4）。CR およびnear CR の奏効割合はPAN 群の方が有意に優れていたが（27.6％ vs 15.7％，p＝0.00006），PR 以上の全奏効割合では有意差はなかった（60.7％ vs 54.6％，p＝0.09）。無増悪生存期間（PFS）はPAN 群において有意な延長を認めたが（中央値11.99 カ月vs 8.08 カ月，p＜0.0001），OS は有意差を認めず（中央値33.64 カ月vs 30.39 カ月，p＝0.26），追跡調査の最終報告でもOS における有意差はなかった（中央値40.3 カ月vs 35.8カ月，p＝0.54）5）。Grade 3 以上の有害事象はPAN 群に多い傾向であった（血小板減少67％ vs 31％，下痢26％ vs 8％）。

LEN についてはLEN＋ドキソルビシン（DXR）＋DEX 療法の第Ⅰ/Ⅱ相試験が行われ，全奏効割合は73％と優れていた6）。また，LEN＋CPA（600 mg をday 1，8 に投与）＋DEX の併用療法の第Ⅰ/Ⅱ相試験が行われ，全奏効割合は81％で30 カ月の全生存割合は80％であった7）。

以上より，再発・難治性骨髄腫に対するBOR＋CPM＋DEX 療法やBOR＋PAN＋DEX 療法は選択肢となるが，併用による毒性の増強を認める一方でOS における延長効果は未確定であることから，現時点ではリスクとベネフィットを考慮し選択すべきである。

参考文献

1）: Orlowski RZ, et al. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma : combination therapy improves time to progression. J Clin Oncol. 2007 ; 25（25）: 3892-901.（1iiA）
2）: Kropff M, et al. Bortezomib in combination with intermediate-dose dexamethasone and continuous low-dose oral cyclophosphamide for relapsed multiple myeloma. Br J Haematol. 2007 ; 138（3）: 330-7.（3iiiDiii）
3）: Davies FE, et al. The combination of cyclophosphamide, velcade and dexamethasone induces high response rates with comparable toxicity to velcade alone and velcade plus dexamethasone. Haematologica. 2007 ; 92（8）: 1149-50.（3iiiDiv）
4）: San Miguel JF, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma : a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 ; 15（11）: 1195-206.（1iDiii）
5）: San Miguel JF, et al. Overall survival of patients with relapsed multiple myeloma treated with panobinostat or placebo plus bortezomib and dexamethasone（the PANORAMA 1 trial）: a randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2016 ; 3（11）: e506-15.（1iDiii）
6）: Knop S, et al. Lenalidomide, adriamycin, and dexamethasone（RAD）in patients with relapsed and refractory multiple myeloma : a report from the German Myeloma Study Group DSMM（Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom）. Blood. 2009 ; 113（18）: 4137-43.（3iiiDiv）
7）: Schey SA, et al. The addition of cyclophosphamide to lenalidomide and dexamethasone in multiply relapsed/refractory myeloma patients ; a phase I/II study. Br J Haematol. 2010 ; 150（3）: 326-33.（3iiiDiv）

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CQ3

再発・難治性骨髄腫患者に対する新規薬剤併用療法の推奨レジメンは何か

推奨グレードカテゴリー1: 再発・難治性骨髄腫患者に対しては，新規プロテアソーム阻害薬とデキサメタゾンの併用療法，または，それに免疫調節薬（IMiDs）を加えた3 剤療法が推奨される。

解説

再発難治例に対するプロテアソーム阻害薬としてカルフィルゾミブ（CFZ）［デキサメタゾン（DEX）またはレナリドミド（LEN）およびDEX との併用］とイキサゾミブ（IXA）［LEN およびDEX との併用］，免疫調節薬としてサリドマイド（THAL）とポマリドミド（POM）が保険適用されている（抗体薬については別項参照）。プロテアソーム阻害薬，免疫調節薬，DEX の3 剤を併用する治療はtriplet と呼ばれ，前2 者のうち1 者を省く治療はdoublet と呼ばれる。

1）Doublet について

再発難治例を対象としBOR＋DEX 療法とCFZ（20/56）＋DEX 療法を直接比較したENDEAVOR 試験では，無増悪生存期間（PFS）中央値においてCFZ＋DEX 群は18.7 カ月，BOR＋DEX 群は9.4 カ月であり，CFZ＋DEX 群が有意に上回った（p＜0.0001）1）。その後の追跡調査では，CFZ＋DEX 群の全生存期間（OS）における優位性も示された（中央値47.6 カ月vs 40.0 カ月，p＝0.010）2）。BOR 投与歴を有する症例は両群ともに54％であり，サブ解析ではBOR 投与歴の有無に関わらず，CFZ＋DEX 群のOS 延長効果における優位性が示された。血液学的毒性を除くGrade 3 以上の有害事象として，CFZ＋DEX 群では血圧上昇（15％）と呼吸困難（6％）が多く，BOR＋DEX 群では下痢（9％）と末梢神経障害（6％）が多い傾向であった。サブ解析において高リスク染色体異常を有する例の全奏効割合（ORR）は，CFZ＋DEX 群は72.2 ％，BOR＋DEX 群は58.4％，PFS 中央値はそれぞれ8.8 カ月と6.0 カ月であり，高リスク群においてもCFZ＋DEX 群の優位性が示された。以上より，BOR 投与後の再発例や高リスクの再発例に対し，CFZ＋DEX 療法は推奨される。その後，前治療歴が2〜3 回で直近の治療に難治性であった再発難治患者を対象に，週2 回投与のCFZ（20/27）+DEX 療法と週1 回で高用量投与のCFZ（20/70）weekly+DEX 療法を比較したARROW 試験が実施された3）。46.3% がBOR 抵抗性，77.5% がLEN 抵抗性の患者に対してCFZ（20/70）weekly+DEX 療法は，PFS 中央値において11.2 カ月と，同様の患者群を対象としたCFZ（20/27）+DEX 療法によるPFS 中央値7.6 カ月に比して有意に延長効果を示した（p＜0.0029）。

2）Triplet について

再発難治症例を対象としCFZ＋LEN＋DEX の3 剤療法とLEN＋DEX 併用療法を比較した第Ⅲ相試験（ASPIRE 試験）では，PFS 中央値は26.3 カ月vs 17.6 カ月とCFZ＋LEN＋DEX 療法が有意に上回った（p＝0.0001）4）。24 カ月時点での全生存割合も73.3％と65.0％であり，triplet であるCFZ＋LEN＋DEX 療法の優位性が示された（p＝0.004）。Grade 3 以上の有害事象の割合は同等であったが（83.7％ vs 80.7％），CFZ 群において高血圧（4.3％ vs 1.8％）と心不全（3.8％ vs 1.8％）が多い傾向であった。以上より，再発難治例に対するCFZ＋LEN＋DEX 療法は推奨される。

TOURMALINE-MM1 と呼ばれる第Ⅲ相二重盲検比較試験においてIXA＋LEN＋DEX の併用療法がプラセボ＋LEN＋DEX と比較された。PFS 中央値は20.6 カ月vs 14.7 カ月（p＝0.01），VGPR 以上の奏効割合は48％ vs 39％（p＝0.01）とIXA 群における優位性が認められた5）。前治療に関するサブ解析では，前治療の内容にかかわらず，IXA 群においてPFS の延長が認められた6）。本解析ではBOR 不応性の有無は解析されていないことやLEN との併用療法であることからIXA とBOR の直接比較はできないが，BOR 投与がIXA の感受性に影響する可能性が示唆された。Grade 3 以上の有害事象として血小板減少（19％ vs 9％），下痢（6％ vs 3％），皮疹（5％ vs2％）はIXA 群に多い傾向であったが，末梢神経障害は2％ vs 2％と同等であった5）。以上より，再発難治例に対するIXA＋LEN＋DEX 療法は推奨される。

再発難治性の移植非適応の65 歳以上を対象としたTHAL＋DEX 療法とBOR＋THAL＋DEX 療法との第Ⅲ相比較試験（MMVAR/IFM 2005-04）では，time to progression の中央値はBOR＋THAL＋DEX 群は19.5 カ月，THAL＋DEX 群は13.8 カ月であった（p＝0.01）7）。奏効期間も17.9 カ月vs 13.4 カ月とBOR＋THAL＋DEX 群が優っていたが（p＝0.04），OS に有意差はなかった（p＝0.093）。一方，Grade 3 以上の末梢神経障害はBOR＋THAL＋DEX 群に有意に多かった（29％ vs 12％，p＝0.001）。

上記の3 つの臨床試験（ASPIRE 4），TOURMALINE-MM1 5），MMVAR/IFM 7））のメタアナリシスによるdoublet とtriplet の比較では，ORR，PFS はすべての試験でtriplet が優っていた8）。しかしながら，Grade 3 以上の感染症，血小板減少はtriplet において有意に多いことが示された。Triplet はdoublet に比べ優れた奏効割合とPFS 延長効果を有することが明らかであるが，OS 延長効果が証明された報告はまだ少なく，一方，有害事象はdoublet に比べて確実に増加することから，特に前治療歴が多い再発難治例においてtriplet は慎重に選択する必要がある。

LEN 治療歴を有する再発難治性骨髄腫を対象としたPOM＋BOR＋DEX 療法とBOR＋DEX 療法との第Ⅲ相比較試験（OPTIMISMM）では，VGPR 以上の奏効割合は52.7% vs 18.3%（p＜0.0001），PFS 中央値は11.2 カ月vs 7.1 カ月（p＜0.0001）と，POM＋BOR＋DEX 群が優れていた9）。Grade 3 以上の好中球減少は42% vs 9% とPOM＋BOR＋DEX 群に多い傾向であったが，重篤な有害事象は57% vs 42% とほぼ同程度であり，LEN 治療歴を有する再発難治例に対するPOM＋BOR＋DEX 療法は推奨される。

参考文献

1）: Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma（ENDEAVOR）: a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016 ; 17（1）: 27-38.（1iiDiii）
2）: Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma（ENDEAVOR）: an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 ; 18（10）: 1327-37.（1iiDiii）
3）: Moreau P, et al. Once weekly versus twice weekly carfilzomib dosing in patients with relapsed and refractory multiple myeloma（A.R.R.O.W.）: interim analysis results of a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 ; 19（7）: 953-64.（1iiDiii）
4）: Stewart AK, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015 ; 372（2）: 142-52.（1iiDiii）
5）: Moreau P, et al. Oral Ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016 ; 374（17）: 1621-34.（1iDiii）
6）: Mateos MV, et al. Impact of prior therapy on the efficacy and safety of oral ixazomib-lenalidomide-dexamethasone vs. placebo-lenalidomide-dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma in TOURMALINE-MM1. Haematologica. 2017 ; 102（10）: 1767-75.（1iDiii）
7）: Garderet L, et al. Superiority of the triple combination of bortezomib-thalidomide-dexamethasone over the dual combination of thalidomide-dexamethasone in patients with multiple myeloma progressing or relapsing after autologous transplantation : the MMVAR/IFM 2005-04 Randomized Phase III Trial from the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2012 ; 30（20）: 2475-82.（1iiDiii）
8）: Sun Z, et al. Triplet versus doublet combination regimens for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma : A meta-analysis of phase III randomized controlled trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2017 ; 113 : 249-55.
9）: Richardson PG, et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide（OPTIMISMM）: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 ; 20（6）: 781-94.（1iiDiii）

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CQ4

再発・難治性骨髄腫の治療に抗体療法は勧められるか

推奨グレードカテゴリー1: 再発・難治性骨髄腫に対するエロツズマブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン併用療法，ダラツムマブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン併用療法，ダラツムマブ＋ボルテゾミブ＋デキサメタゾン療法，エロツズマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾン併用療法は，それぞれ2 剤療法と比較し無増悪生存期間を延長させるので推奨される。

解説

多発性骨髄腫に対する抗体医薬としては，骨髄腫細胞に高発現しているsignaling lymphocytic activation molecule family member 7（SLAMF7）［別名CD2 subset 1（CS-1）］を認識するエロツズマブ（ELO）やCD38 を認識するダラツムマブ（DARA）がある。

ELO の第Ⅰ相試験では20 mg/kg までの漸増試験が行われ，重篤な有害事象は認めなかったものの，有効性としては26.5％に不変（SD）が認められたのみであり，単剤での抗腫瘍効果は乏しいと考えられた1）。ELO（10 mg/kg）＋レナリドミド（LEN）＋デキサメタゾン（DEX）療法とLEN＋DEX 療法との第Ⅲ相比較試験（ELOQUENT-2）では，PR 以上の全奏効割合は79％対66％（p＜0.001），無増悪生存期間（PFS）の中央値は19.4 カ月vs 14.9 カ月（p＜0.001）とELO 群における優位性が認められた2）。Grade 3 以上の主な有害事象はリンパ球減少，貧血，血小板減少，好中球減少であった。ELO によるinfusion reaction は10％に認められたが，大部分はGrade 1, 2 であった。その後の追跡調査では，全生存期間（OS）の中央値は43.7 カ月vs 39.6 カ月とELO 群における有意な延長効果が示された（p＝0.0257）3）。また，ELO（10 mg/kg）＋ボルテゾミブ（BOR）＋DEX 療法とBOR＋DEX 療法との第Ⅱ相比較試験では，PR 以上の奏効割合はコントロール群63％に対しELO 群66％であった4）。PFS の中央値はコントロール群6.9 カ月に対しELO 群9.7 カ月と延長を認めたが有意差はなかった（p＝0.09）。ELO の併用による有害事象の有意な増加はなく，infusion reaction の頻度は5％と低値であった。以上より，再発難治性に対するELO＋LEN＋DEX 療法は推奨される。

DARA の第Ⅰ/Ⅱ相試験では単独療法の漸増試験が行われ，8 mg/kg と16 mg/kg におけるPR 以上の奏効割合はそれぞれ10％と36％［完全奏効（CR）5％，非常によい部分奏効（VGPR）5％を含む］であった5）。16 mg/kg 群におけるPFS の中央値は5.6 カ月であり，奏効例の65％は1 年の時点で進行を認めなかった。Grade 3 以上の主な有害事象は肺炎と血小板減少であった。Infusion reaction はそれぞれ67％と71％と高頻度であったが，大部分はGrade 1, 2 で初回投与時に認められた。DARA の第Ⅲ相試験では16 mg/kg が用いられ，LEN＋DEX 療法やBOR＋DEX 療法との併用療法が検討された。DARA＋LEN＋DEX 療法とLEN＋DEX 療法との比較試験（POLLUX）では，1 年後のPFS はコントロール群60.1％に対しDARA 群83.2％と有意に優れていた（p＜0.001）6）。PR 以上の奏効割合は76.4％ vs 92.9％，CR 以上の奏効割合は19.2％ vs 43.2％とDARA 群における深い奏効が認められた（いずれもp＜0.001）。Grade 3 以上の主な有害事象は好中球減少37.0％ vs 51.9％，血小板減少13.5％ vs 12.7％，貧血19.6％ vs 12.4％であった。DARA によるinfusion reaction は47.7％に認められたが，大部分はGrade 1, 2 であった。DARA＋BOR＋DEX 療法とBOR＋DEX 療法との比較試験（CASTOR）では，1 年後のPFS はコントロール群26.9％に対しDARA 群60.7％と有意な効果を示した（p＜0.001）7）。PR 以上の奏効割合は63.2％ vs 82.9％（p＜0.001），CR 以上の奏効割合は9.0％ vs 19.2％（p＝0.001）とDARA 群における優位性が示された。Grade 3 以上の主な有害事象は血小板減少32.9％ vs 45.3％，貧血16.0％ vs 14.4％，好中球減少4.2％ vs 12.8％であった。DARA によるinfusion reaction は45.3％にみられたが，Grade 3 は8.6％であった。以上より，再発難治例に対するDARA＋LEN＋DEX 療法とDARA＋BOR＋DEX 療法は推奨される。

また，レナリドミドおよびプロテアソーム阻害薬による前治療歴を有する再発または難治性の多発性骨髄腫117 例に対するELO＋POM＋DEX 療法とPOM＋DEX 療法を比較するランダム化第Ⅱ相試験が実施され，PFS の中央値は10.3 カ月vs 4.7 カ月（p=0.008）とELO 併用群における優位性が認められた8）。全奏効率も53% と26% で，同様にELO 併用群で高かった。ELO 併用群での主なGrade 3 以上の有害事象としては，好中球減少13%，貧血0%，高血糖8% などが認められたが，POM＋DEX 群と比較して高頻度ではなかった。しかし，両群で65% の患者に感染症合併を認め，ELO 併用群の5% でinfusion reaction を認めた。

参考文献

1）: Zonder JA, et al. A phase 1, multicenter, open-label, dose escalation study of elotuzumab in patients with advanced multiple myeloma. Blood. 2012 ; 120（3）: 552-9.（3iiiDiv）
2）: Lonial S, et al. Elotuzumab therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2015 ; 373（7）: 621-31.（1iiDiii）
3）: Dimoloulos MA, et al. Elotuzumab plus lenalidomide/dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma : ELOQUENT-2 follow-up and post-hoc analysis on progression-free survival and tumor growth. Be J Haematol. 2017 ; 178（6）: 896-905.（1iiDiii）
4）: Jakubowiak A, et al. Randomized phase 2 study of elotuzumab plus bortezomib/dexamethasone（Bd）versus Bd for relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2016 ; 127（23）: 2833-40.（1iiDiii）
5）: Lokhorst HM, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015 ; 373（13）: 1207-19.（3iiiDiv）
6）: Dimopoulos MA, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016 ; 375（14）: 1319-31.（1iiDiii）
7）: Palumbo A, et al. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016 ; 375（8）: 754-66.（1iiDiii）
8）: Dimopoulos MA, et al. Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2018 ; 379（19）: 1811-22.（1iiDiii, ただしランダム化第Ⅱ相）

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CQ5

再発・難治性骨髄腫患者に対する自家造血幹細胞移植や同種造血幹細胞移植は生存期間を延長させるか

推奨グレードカテゴリー2B: 再発・難治性骨髄腫患者に対する自家造血幹細胞移植は適切な患者選択を行うことで生存期間の延長が期待できる。

推奨グレードカテゴリー3: 同種造血幹細胞移植においては無増悪生存期間の延長が認められるが，生存期間の延長は明らかでない。

解説

難治例に対する自家造血幹細胞移植については，初回化学療法に感受性を有する例と化学療法抵抗例との成績が比較検討されたが，1 年無増悪生存割合（PFS）は化学療法感受性群が83％，治療抵抗群が70％と有意差を認めなかった（p＝0.65）1）。また，全生存期間（OS）においても有意差を認めなかったことから，化学療法抵抗例に対する自家移植は有効な治療法として推奨される。また，初回自家移植後再発例に対する2 回目の自家移植は，再発後化学療法のみの群との比較において，4 年生存割合は32％ vs 22％と自家移植群が有意に優れていた（p＜0.0001）2）。さらに，この検討では年齢55 歳未満，初診時β₂ ミクログロブリン2.5 mg/L 未満，初回移植後の奏効期間が9 カ月以上，初回移植後の深い奏効例において，2 回目の自家移植による無増悪期間（TTP）やOS の延長効果が認められた。また，自家移植後再発例を対象とし，ボルテゾミブ＋ドキソルビシン＋デキサメタゾン（PAD）による再寛解導入療法後に自家移植と経口シクロホスファミド療法（CPA）との第Ⅲ相比較試験では，TTP の中央値は19 カ月vs 11 カ月と自家移植群が有意に優れていたが（p＜0.0001），OS における有意差はなかった3）。ただし，染色体高リスク群を有する患者においては自家移植の優越性は示されなかった。以上より，自家移植後再発例のうち染色体標準リスク群における2 回目の自家移植は推奨される。

一方，同種移植においては治療関連死亡（TRM）が問題であったが，近年，移植前処置を骨髄非破壊的にすることでTRM は減少してきている。自家移植後の再発169 例において移植ドナーの有無によりその後の経過を比較した報告では，ドナーを有した75 例中68 例が骨髄非破壊的同種移植を施行し，2 年PFS ではドナーを有した群が42％，ドナーを有さなかった群が18％で，同種移植群が有意に優れていた（p＜0.0001）4）。しかしながら，2 年生存割合ではドナーを有した群が54％に対し，ドナーを有さなかった群が53％と有意差はなかった（p＝0.329）。自家移植後再発例における骨髄非破壊的同種移植のHLA 適合度による比較では，1 年後の非再発死亡率はHLA 適合群では10％であったが，HLA 非適合群では53％にも達した（p＝0.001）5）。このように，同種移植についてはTTP の延長効果が示されたものの長期的な生存期間の延長効果は明らかでないことから，一般的には推奨されず，臨床試験として実施すべきである。

参考文献

1）: Kumar S, et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation for multiple myeloma poorly responsive to initial therapy. Bone Marrow Transplant. 2004 ; 34（2）: 161-7.（3iiiDiii）
2）: Cook G, et al. Factors influencing the outcome of a second autologous stem cell transplant（ASCT）in relapsed multiple myeloma : a study from the British Society of Blood and Marrow Transplantation Registry. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 ; 17（11）: 1638-45.（3iiiA）
3）: Cook G, et al. High-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation as consolidation therapy in patients with relapsed multiple myeloma after previous autologous stem-cell transplantation（NCRI Myeloma X Relapse［Intensive trial］）: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 ; 15（8）: 874-85.（1iiA）
4）: Patriarca F, et al. Allogeneic stem cell transplantation in multiple myeloma relapsed after autograft : a multicenter retrospective study based on donor availability. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 ; 18（4）: 617-26.（3iiiDiii）
5）: Kröger N, et al. Unrelated stem cell transplantation after reduced intensity conditioning for patients with multiple myeloma relapsing after autologous transplantation. Br J Haematol. 2010 ; 148（2）: 323-31.（3iiiDiii）

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【骨髄腫の合併症と治療関連毒性に対する支持療法】

CQ1

骨病変を有する患者に対して骨関連事象を減少させるための推奨治療は何か

推奨グレードカテゴリー1: 骨病変を有する初発骨髄腫患者に対し治療開始時からのデノスマブあるいはゾレドロン酸の投与が推奨される。全生存割合への影響には両者の間で差はないが，デノスマブはゾレドロン酸に比べ無進行生存期間を延長させた。デノスマブは腎毒性が低いため，腎障害例ではデノスマブの投与がより推奨される。

解説

D/S 第Ⅲ臨床病期で骨融解病変を有する患者に対する大規模臨床試験により，骨病変を有する進行期骨髄腫患者に対し，化学療法に加え，3〜4 週ごとのゾレドロン酸4 mg の15 分間点滴静注の2 年以内の反復投与の有用性が示された1, 2）。次いで，新規発症骨髄腫1,960 例を自家移植群と非移植群に分け，さらにそれぞれの群を骨病変の有無にかかわらず初期治療時よりゾレドロン酸4 mg の3〜4 週ごとの投与またはクロドロネートの連日経口1,600 mg 群に割り付けたMRC Myeloma Ⅸ試験が行われた3）。中央値3.7 年の観察で，ゾレドロン酸投与群（n＝981）ではクロドロネート投与群（n＝979）より有意に骨関連事象の発生が少なく，全生存期間が5.5 カ月延長した。さらに2 年を超え長期間試験が継続された症例（582 例）を抽出し検討したところ，ゾレドロン酸群はクロドロネート群に対して有意に全生存期間が上回り（HR 0.60，p＝0.0201），骨関連事象の発生も有意に抑制し（p＝0.0102），初回増悪からの生存期間も延長していた（34 vs 27 カ月，HR 0.58，p＝0.0291）4）。顎骨壊死（ONJ）の発生は，ゾレドロン酸群290 例中12 例（4.1％）にみられた。

デノスマブは破骨細胞分化因子（receptor activator of nuclear factor-κB ligand：RANKL）に対する完全ヒト化モノクローナル抗体である。デノスマブの120 mg 皮下注とゾレドロン酸の4 mg 点滴静注の4 週ごと投与の，ビスホスホネート製剤の治療歴のない溶骨性病変を有する骨髄腫患者に対する骨関連事象の発現抑制効果は同等であった5）。この試験では骨髄腫患者数が少ないだけでなく，前治療の内容にも偏りがあったため，この2 剤の治療効果や予後に及ぼす影響を正当に検証するために，骨病変を有する初発骨髄腫患者に対し新規薬や自家移植などの治療内容を均等化した国際共同大規模第Ⅲ相臨床試験が施行された（デノスマブ群，ゾレドロン酸群それぞれ859 例）6）。中央値17.4 カ月の観察で，デノスマブはゾレドロン酸と骨関連事象の発現抑制効果は同等であった。両群ともに治療開始初期に骨関連事象の発生が多かったが，15 カ月以降の骨関連事象の発現はデノスマブ群で有意に少なかった。死亡数はデノスマブ群，ゾレドロン酸群でそれぞれ121，129 例であり，全生存割合への影響に差はなかったが，無進行生存期間はデノスマブ群で有意に延長していた（中央値46.09 vs 35.38 カ月）。デノスマブはゾレドロン酸と異なり腎障害例でも減量の必要はないが，腎障害の発生・増悪はゾレドロン酸群に比べデノスマブ群で有意に少なかった。低カルシウム血症は大部分がG1-2 の軽度のものであったが，低カルシウム血症の発生はデノスマブ群で有意に多かった（16.9 vs 12.4％）。顎骨壊死の発生には両群間で差はなかった。このように今回の大規模試験で，骨病変を有する初発例に対するデノスマブとゾレドロン酸の治療効果がより明瞭になった。

治療効果の優れた新規抗骨髄腫薬が次々と臨床応用されているため，これらとの併用下での，ゾレドロン酸やデノスマブの有用性や至適な投与法・投与期間さらには生存へのメリットを今後さらに明らかにする必要がある。

参考文献

1）: Rosen LS, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma : a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J. 2001 ; 7（5）: 377-87.（1iC）
2）: Rosen LS, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma : a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer. 2003 ; 98（8）: 1735-44.（1iC）
3）: Morgan GJ, et al. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma（MRC Myeloma IX）: a randomised controlled trial. Lancet. 2010 ; 376（9757）: 1989-99.（1iiA）
4）: Morgan GJ, et al. Effects of induction and maintenance plus long-term bisphosphonates on bone disease in patients with multiple myeloma : the Medical Research Council Myeloma IX Trial. Blood. 2012 ; 119（23）: 5374-83.（1iiA）
5）: Henry DH, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastasis in patients with advanced cancer（excluding breast and prostate cance）or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011 ; 29（9）: 1125-32.（1iC）
6）: Raje N, et al. Comparison of denosumab with zoledronic acid for the treatment of bone disease in patients with newly diagnosed multiple myeloma ; An international, randomized, double blind trial. Lancet Oncol. 2018 ; 19（3）: 370-81.（1iC/1iDiii）

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CQ2

骨吸収抑制薬を投与する患者に対する口腔内予防処置は顎骨壊死の発生を抑制するか

推奨グレードカテゴリー2A: 静脈注射用ビスホスホネートやデノスマブなどの骨吸収抑制薬の投与前に歯科医師による口腔内のチェックを受け必要な歯科処置をまず行い，投与開始後は口腔内ケアを行うとともに侵襲的歯科処置を避け，担当医の許可なく歯科治療を受けないようにすることにより，骨吸収抑制薬関連顎骨壊死（ARONJ）発生が抑制される。

解説

顎骨壊死の発症の頻度，特徴，危険因子を明らかにする目的で，1997 年以降ビスホスホネートを投与されている骨髄腫と骨転移を有する患者252 例を2003 年より追跡調査した報告では，全体で17 例（6.7％），うち骨髄腫患者では111 例中11 例（9.9％）に顎骨壊死が発症していた1）。顎骨壊死を発症した患者のビスホスホネートの投与回数は平均35 回であり，13 回の投与まででは発症者はいなかった。ゾレドロン酸の継続投与群ではパミドロネート群に比べ有意に発症者が多かった。また，骨吸収抑制薬関連顎骨壊死（ARONJ）は，静脈注射用ビスホスホネートの投与を受けた癌患者がほとんどである。ARONJ の多くが抜歯等の歯科処置や局所感染に関連して発現しており，ビスホスホネートの投与回数，総投与量が多くなると発症頻度は増加している。骨病変を有する初発骨髄腫患者に対し，デノスマブとゾレドロン酸の治療効果を比較検討した国際共同大規模第Ⅲ相臨床試験ではARONJ の発生には両群間で差はなかった2）。

口腔内予防処置として，①ゾレドロン酸の投与前に歯科医師による口腔内のチェックを受け，必要な歯科処置を行う，②侵襲的歯科処置の場合は処置後6〜8 週後に創傷の治癒が確認された場合にゾレドロン酸の投与を開始する，③ゾレドロン酸の投与開始後は口腔内ケアを十分に行い，担当医の許可なく歯科を受診し治療を受けないようにすることを行うと，ゾレドロン酸を長期に使用（6 回以上）している骨髄腫患者でARONJ の発症は1/3 以下に減少し，重症例（stage 3）はなかったと報告されている3）。ARONJ は治癒が非常に困難な疾患と考えられていたが，ARONJ が治癒しなかった症例は24％で，12％が改善後再燃，62％が改善・治癒しているとの報告がある4）。また，治癒した12 例にビスホスホネートが再開され，6 例にARONJ が再び発症している。

新規発症骨髄腫患者に対するゾレドロン酸とクロドロネートの長期投与の効果を比較する大規模臨床試験（MRC Myeloma Ⅸ trial）が英国で実施された5）。本試験では口腔内予防措置が行われたが，口腔内予防措置を行っても年間約4％の患者にARONJ が発生しているため，予防措置に加えARONJ の早期発見のための注意深い観察と対応が必要である。

参考文献

1）: Bamias A, et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates : incidence and risk factors. J Clin Oncol. 2005 ; 23（34）: 8580-7.（3iiiC）
2）: Raje N, et al. Comparison of denosumab with zoledronic acid for the treatment of bone disease in patients with newly diagnosed multiple myeloma ; An international, randomized, double blind trial. Lancet Oncol. 2018 ; 19（3）: 370-81.（1iA）
3）: Dimopoulos MA, et al. Reduction of osteonecrosis of the jaw（ONJ）after implementation of preventive measures in patients with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann Oncol. 2009 ; 20（1）: 117-20.（3iiiC）
4）: Badros A, et al. Natural history of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. J Clin Oncol. 2008 ; 26（36）: 5904-9.（3iiiC）
5）: Morgan GJ, et al. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma（MRC Myeloma Ⅸ）: a randomised controlled trial. Lancet. 2010 ; 376（9757）: 1989-99.（1iiA）

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CQ3

プロテアソーム阻害薬投与中の患者に対するアシクロビル内服は帯状疱疹の発生率を減少させるか

推奨グレードカテゴリー2A: プロテアソーム阻害薬投与中の患者に対するアシクロビルの予防内服は帯状疱疹の発生率を減少させるため推奨される。

解説

ボルテゾミブ（BOR）投与中の患者では，帯状疱疹の発症が比較的早期に出現することが指摘されている。特に，デキサメタゾン（DEX）を併用する場合は注意が必要である。BOR 投与により神経障害性疼痛を合併している場合，帯状疱疹の発症は神経障害性疼痛症状を増悪させ，患者の生活の質をさらに低下させる。APEX 試験では，BOR 単剤およびDEX の併用群で331 例中42 例（13％）に帯状疱疹が発現し，DEX 単独群（5％）よりBOR 投与群で帯状疱疹の発症が有意に多かった1）。BOR とMP 療法（MEL, PSL）を併用したVISTA 試験では，MP 療法群に比べBOR 併用群で帯状疱疹の発症が高頻度であった（13％ vs 4％）2）。また，アシクロビル（ACV）の予防内服をしなかった250 例では43 例（17.2％）に帯状疱疹が発現したのに対し，予防内服をした90 例では帯状疱疹発現が3 例（3.3％）のみに減少しており，ACV の予防内服により帯状疱疹の発生を減少させることが示された2）。ACV 200 mg/日の低用量の予防内服により帯状疱疹の発生を減少させることが示されている3）。Carfilzomib やixazomib の大規模試験でもACV が予防投与されている。しかし，長期間にわたる抗ウイルス薬投与による腎障害や神経障害にも注意が必要である。

参考文献

1）: Chanan-Khan A, et al. Analysis of herpes zoster events among bertezomib-treated patients in the phase Ⅲ APEX study. J Clin Oncol. 2008 ; 26（29）: 4784-90.（1iiA）
2）: San Miguel JF, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med. 2008 ; 359（9）: 906-17.（1iiDiii/1iiA）
3）: Aoki T, et al. Efficacy of continuous, daily, oral, ultra-low-dose 200 mg acyclovir to prevent herpes zoster events among bortezomib-treated patients : a report from retrospective study. Jpn J Clin Oncol. 2011 ; 41（7）: 876-81.（3iiiC）

CQ一覧

CQ4

免疫調節薬投与患者に対するアスピリンの内服は深部静脈血栓症の発生を抑制するか

推奨グレードカテゴリー2A: サリドマイド，レナリドミドやポマリドミドを含む併用療法では，低用量アスピリン（81〜100 mg/日）の予防内服が深部静脈血栓症（DVT）発症の予防に推奨される。既存のDVT 発症の危険因子を有する患者ではより厳格な管理が必要である。

解説

骨髄腫患者では深部静脈血栓症（deep vein thrombosis：DVT）の発症が多い傾向がある。DVT をきたしやすい骨髄腫患者の危険因子として，高齢，先行する凝固異常やDVT の既往，エリスロポエチンの使用，高用量デキサメタゾン（DEX）の使用，ドキソルビシン（DXR）を含む併用化学療法，長期臥床，中心静脈カテーテルの使用，腫瘍量が多いこと，および感染や炎症の存在などが指摘されており，このような危険因子があれば，DVT 発症に対する予防策をとることがもともと推奨されていた1）。

サリドマイド（THAL）やレナリドミド（LEN）を含む併用療法では静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism：VTE）発症が増加する。未治療例に対するTHAL とDEX の併用とDEX 単独投与を比較したランダム化比較試験において，DEX 単独投与ではDVT の発症は3％であったが，THAL の併用で17％に増加した2）。再発難治性骨髄腫に対するLEN とDEX の併用とDEX 単独療法を比較したMM009，MM010 試験では，DVT の発症率は，LEN とDEX の併用群のほうがDEX 群より高率であった（それぞれ14.7％ vs 3.4％，11.4％ vs 4.6％）3, 4）。新規発症例の方が再発例よりDVT の危険が高く，DVT 発症はTHAL やLEN を含む治療開始後5 カ月以内に多い。THAL やLEN を含む併用療法ではVTE の発症予防に，DVT の発症リスクが低い患者に対しては低用量アスピリン（81〜100 mg/日）の予防内服が，またリスクが高い患者に対しては低分子へパリンの予防投与を治療開始から最低4〜6 カ月間行うことが推奨されている。THAL を含む寛解導入療法（MPBT，BTD あるいはTD）（n＝220）の前方視的検討において，低用量アスピリン（100 mg/日）の予防内服がDVT の発症を最初の6 カ月間で6.4％に抑制した5）。なお，MM009，MM010 両試験におけるサブグループ解析では，LEN＋DEX 群において血栓症の発症の有無および血栓症予防のための抗血栓療法の有無とOS，TTP などとの相関は認められなかったことが報告されている6）。したがって，上記の血栓症予防対策はLEN による抗腫瘍効果に負の影響は及ぼさないと考えられる。再発難治性骨髄腫に対するポマリドミド（POM）と少量DEX の併用とDEX 単独療法を比較したMM-003 試験では，血栓リスクのない場合にはPOM 投与期間中低用量アスピリンの予防内服を，また血栓リスクのある場合には低分子へパリンの予防投与を行い，DVT および肺梗塞がほとんど発生していない（全Grade の合計がPOM 群で2％，DEX 単独群で1％）。DVT のリスクには人種差があるため，本邦での大規模試験におけるエビデンスが望まれる。

参考文献

1）: Palumbo A, et al. Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia. 2008 ; 22（2）: 414-23.（レビュー）
2）: Rajkumar SV, et al. Eastern Cooperative Oncology Group. Phase Ⅲ clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma : a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2006 ; 24（3）: 431-6.（1iiA）
3）: Weber DM, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med. 2007 ; 357（21）: 2133-42.（1iA）
4）: Dimopoulos M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2007 ; 357（21）: 2123-32.（1iA）
5）: Palumbo A, et al. Aspirin, warfarin, or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide : a phase Ⅲ, open-label, randomized trial. J Clin Oncol. 2011 ; 29（8）: 986-93.（1iiA）
6）: Zangari M, et al. Survival Effect of Venous Thromboembolism in Patients With Multiple Myeloma Treated With Lenalidomide and High-Dose Dexamethasone. J Clin Oncol. 2010 ; 28（1）: 132-5.（1iA）
7）: San Miguel J, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma（MM-003）: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 ; 14（11）: 1055-66.（1iiA）

CQ一覧

2 多発性骨髄腫の類縁疾患

【孤立性形質細胞腫】

総論

国際骨髄腫作業部会（International Myeloma Working Group：IMWG）の分類では，骨または軟部組織の孤立性形質細胞腫は，①生検にてクローナルな形質細胞から成る骨あるいは軟部組織の形質細胞腫の存在，②骨髄中にクローナルな形質細胞を認めない，③孤立性形質細胞腫病変以外には骨X 線，椎体および骨盤MRI（またはCT）で異常を認めない，④臓器障害（CRAB）を認めない，の4 項目すべてを満たす疾患と定義されている1）。また骨または軟部組織の微小骨髄浸潤を有する孤立性形質細胞腫は，①生検にてクローナルな形質細胞から成る骨あるいは軟部組織の形質細胞腫の存在，②骨髄中のクローナルな形質細胞＜10％，③孤立性形質細胞腫病変以外には骨X 線，椎体および骨盤MRI（またはCT）で異常を認めない，の4 項目すべてを満たす疾患である1）。

軟部組織の孤立性形質細胞腫は鼻腔，副鼻腔，消化管，肺，甲状腺，眼窩，リンパ節などに発生する。80％以上が上部気道や上部消化管に分布し，上部気道では副鼻腔が多い。初発症状や臨床像は腫瘍の発生部位で異なる。軟部組織の孤立性形質細胞腫の経過は一般に緩慢で，多発性骨髄腫への進展は稀であるが，骨の孤立性形質細胞腫は多発性骨髄腫に進展しやすい。比較的最近の報告では，骨の孤立性形質細胞腫診断後5 年の全生存割合（OS），無病生存割合（DFS）はそれぞれ70％と46％であり，5 年で約半数が多発性骨髄腫へ移行していた2）。多発性骨髄腫へ移行した時期は診断から平均21 カ月であったとされている。いったん多発性骨髄腫へ進展するとその予後は，多発性骨髄腫の予後と同等に悪くなる。一般に多発性骨髄腫への進展が予後を決めると考えられる。また，米国で1998〜2004 年の間に診断された孤立性形質細胞腫患者1,472 例の予後を解析した報告では，若年群ほどOS，疾患特異的生存割合ともに高く，骨の孤立性形質細胞腫と軟部組織の孤立性形質細胞腫の予後を比較するとOS，疾患特異的生存割合ともに骨の孤立性形質細胞腫のほうが予後不良である3）。疾患特異的生存割合は，骨の孤立性形質細胞腫が50％，軟部組織の孤立性形質細胞腫が80％でプラトーになっており，両病型の間で治癒率に大きな差があることが示されている。

局所療法として放射線療法と外科的切除が主に行われる。また，病変の部位や治療経過により化学療法も検討される。一般に放射線感受性が高い腫瘍と考えられているが，症例が少ないこともあり放射線療法の至適照射量などの十分な検討が少なく，標準治療は確立されていない。予後良好因子として，若年者および腫瘍径5 cm 未満であること4）が，また多発性骨髄腫への進展を示唆する因子として，診断時の腫瘍の大きさや蛋白分画でのM 蛋白の存在等が挙げられている5）。

参考文献

1）: Rajkumar SV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014 ; 15（12）: e538-48.
2）: Knobel D, et al. Prognostic factors in solitary plasmacytoma of the bone : a multicenter Rare Cancer Network study. BMC Cancer. 2006 ; 6 : 118.（3iiiA）
3）: Dores GM, et al. Plasmacytoma of bone, extramedullary plasmacytoma, and multiple myeloma : incidence and survival in the United States, 1992-2004. Br J Haematol. 2009 ; 144（1）: 86-94.（3iA）
4）: Nanni C, et al. 18F-FDG PET/CT in myeloma with presumed solitary plasmocytoma of bone. In Vivo. 2008 ; 22（4）: 513-7.（3iiDiv）
5）: Holland J, et al. Plasmacytoma. Treatment results and conversion to myeloma. Cancer. 1992 ; 69（6）: 1513-7.（3iiiDiv）

CQ1

孤立性形質細胞腫において放射線療法による初期治療後の補助化学療法は多発性骨髄腫への進展を遅らせるか

推奨グレードカテゴリー2B: 孤立性形質細胞腫に対し局所放射線療法に加え，多剤併用化学療法の追加による多発性骨髄腫への進展抑制効果は示されていない。逆に二次性白血病などのリスクが高まることが懸念され，放射線療法による初期治療後の多剤併用化学療法による補助化学療法は推奨されない。

解説

孤立性形質細胞腫から多発性骨髄腫への進展をきたすと予後が不良になる。孤立性形質細胞腫258 例（骨の孤立性形質細胞腫206 例，軟部組織の孤立性形質細胞腫52 例）のうち214 例が放射線療法のみ，34 例が放射線療法と化学療法［22 例がMP 療法（MEL, PSL），7 例がVAD 療法（VCR, DXR, DEX），5 例がその他の多剤併用療法］を中央値で6 コース併用した観察で，平均観察期間が56 カ月で多発性骨髄腫への進行までの期間の中央値は21 カ月であった1）。10 年後の多発性骨髄腫への進展率は放射線療法単独群で64％，化学療法併用群で74％と化学療法を追加する有用性が認められていない。また，腫瘍径が4 cm 未満の場合が4 cm 以上に比べ予後良好であった。このように，孤立性形質細胞腫に対し局所放射線療法にMP 療法などの多剤併用化学療法を追加する有用性は示されていない。逆に二次性白血病などのリスクが高まることが懸念される。国際骨髄腫作業部会（International Myeloma Working Group：IMWG）の診断規準が出される以前の報告では，椎骨と腸骨のMRI の評価が行われていないため，現在試行可能なMRI やPET/CT で詳細な評価を行えば一部の症例が多発性骨髄腫と診断される可能性がある。また，これまでの報告では新規薬剤を用いた検討もない。今後，PET/CT やMRI などの画像診断にて孤立性かどうかのより厳密な診断を行った多数例で，診断時の孤立性腫瘍の大きさ，M 蛋白の存在や腸骨の骨髄穿刺での多発性骨髄腫の診断規準を満たさない単クローン性の形質細胞の存在等が多発性骨髄腫への進展へのリスク因子になるのかどうか，またこのようなリスク因子がある場合の新規薬剤を用いた補助化学療法が多発性骨髄腫への進展の抑制効果があるのかどうかなどの検討が望まれる。

参考文献

1）: Ozsahin M, et al. Outcomes and patterns of failure in solitary plasmacytoma : a multicenter Rare Cancer Network study of 258 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 ; 64（1）: 210-7.（3iiA）

CQ一覧

アルゴリズム

【AL アミロイドーシス】

総論

AL アミロイドーシスは，異常形質細胞より産生されるモノクローナル免疫グロブリン（M 蛋白）の軽鎖（L 鎖）に由来するアミロイド蛋白が全身諸臓器に沈着し，臓器障害をきたす疾患である1, 2）。免疫グロブリン重鎖（H 鎖）に由来するものはAH アミロイドーシスと呼ばれるが極めて稀で，両者をあわせて免疫グロブリン性アミロイドーシスとも呼ぶ。多発性骨髄腫や原発性マクログロブリン血症など基礎疾患を伴わない場合を原発性，基礎疾患に伴う場合を二次性AL アミロイドーシスと呼ぶ。しかし，実際には両者の鑑別困難な症例もみられ，WHO 分類（2017）では両者をまとめて原発性アミロイドーシスとしている3）。また，病変が複数の臓器にわたる場合を全身性，一臓器に限局する場合を限局性と呼ぶ。本疾患は稀な病気であり，2014 年に実施された全国疫学調査では，2012〜2014 年のAL アミロイドーシス推定患者数は3,200 例であった4）。アミロイド蛋白の沈着は心臓，腎臓，肝臓，消化管，末梢神経など多臓器にわたり，多彩な臨床症状を呈する。診断確定は病理学的所見に基づき，Congo red 染色で橙赤色に染まり，偏光顕微鏡下で緑色の複屈折を示すことが必須である。さらに抗免疫グロブリン軽鎖抗体を用いた免疫染色でアミロイドの病型を確定する。病型診断が困難な場合は，アミロイド沈着部位をレーザーマイクロダイセクションで採取し，質量解析を行う。M 蛋白の検出には血清・尿の蛋白電気泳動，免疫電気泳動が行われるが，遊離軽鎖（free light chain：FLC）の測定は感度が高く有用である。本症の予後は不良であり，無治療例での診断からの50％生存期間はおよそ13 カ月，特に心病変を有する症例は予後不良である。治療目標はアミロイド蛋白の原因となっているモノクローナルなFLC の産生を速やかに抑制し，臓器機能を温存することにある。自家末梢血幹細胞移植は臓器障害のため治療関連死亡が高いので適応を慎重に検討し，リスクに応じた前処置の減量を考慮し実施することが重要である5-7）。自家末梢血幹細胞移植の適応のない症例ではメルファラン/デキサメタゾン療法あるいは減量DEX（LD-DEX）が推奨されるが，最近ではボルテゾミブなどの多発性骨髄腫に用いられる新規薬剤の有用性が報告されている8-11）。

参考文献

1）: Falk RH, et al. The systemic amyloidosis. N Engl J Med. 1997 ; 337（13）: 898-909.
2）: Merlini G, et al. Dangerous small B-cell clones. Blood. 2006 ; 108（8）: 2520-30.
3）: Mckenna RW, et al. Plasma cell neoplasms. Swerdlow SH, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC ; 2017 : pp254-5.（テキストブック）
4）: 安東由喜雄．アミロイドーシスに関する調査研究厚生労働科学研究補助金　難治性疾患政策研究事業アミロイドーシスに関する調査研究平成27 年度総括研究報告書．pp1-23, 2016.
5）: Jaccard A, et al. High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med. 2007 ; 357（11）: 1083-93.（1iiA）
6）: Comenzo R, et al. Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis. Blood. 2002 ; 99（12）: 4276-82.
7）: Skinner M, et al. High-dose melphalan and autologous stem cell transplantation in the patients with AL amyloidosis : An 8-year study. Ann Intern Med. 2004 ; 140（2）: 85-93.（3iiiA）
8）: Palladini G, et al. Association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with in AL（primary）amyloidosis who are ineligible for stem cell transplantation. Blood. 2004 ; 103（8）: 2936-38.（3iiiDiv）
9）: Palladini G, et al. A European collaborative study of cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone in upfront treatment of systemic AL amyloidosis. Blood. 2015 ; 126（5）: 612-5.（3iiiA）
10）: Shimazaki C, et al. Phase 1 study of bortezomib in combination with melphalan and dexamethasone in Japanese patients with relapsed AL amyloidosis. Int J Hematol. 2016 ; 103（1）: 79-85.（3iiiDiv）
11）: Shimazaki C, et al. Nationwide survey of 741 patients with systemic amyloid light-chain amyloidosis in Japan. Intern Med. 2017 ; 57（2）: 181-7.

アルゴリズム

まず，自家移植の適応があるか否かを慎重に検討する（AL：CQ1，エビデンスレベル2A）。自家移植の適応があればリスクに応じてメルファランの減量も考慮して実施する。CR が得られれば経過観察する。移植の適応がない場合は，標準療法としてMEL/DEX，LD-DEX，が推奨される（AL：CQ2，エビデンスレベル1iiA）。VGPR 未到達あるいは再発時はボルテゾミブ，レナリドミドなどの新規薬剤を検討する。

CQ1

全身性アミロイドーシスに対し自家造血幹細胞移植併用大量メルファラン療法を行うことは行わない場合と比べて予後を改善させるか

推奨グレードカテゴリー2B: 自家造血幹細胞移植は，適応を慎重に考慮するとともにリスクに応じてメルファランを減量することにより，予後を改善させる可能性がある。

解説

AL アミロイドーシスに対する自家末梢血幹細胞移植の後方視的解析では，平均OS は4.6 年，1 年以上生存かつCR 例のOS は10 年を超えている1）。血液学的CR は40％にみられ，それらの症例の66％に1 臓器以上の改善が得られている。本治療の有用性については，症例対照研究で標準化学療法より優れていると報告された2）。しかし，唯一のランダム化試験であるIFM の試験では自家移植とMEL（メルファラン）/DEX（デキサメタゾン）との比較が行われ，OS では移植群22.2 カ月，化学療法群56.9 カ月と化学療法群が有意に優れていた（p＝0.04）3）。高リスク群ではOS に有意差はなく，低リスク群では3 年OS がそれぞれ58％，80％であった。ただし，本試験では移植の適応基準がゆるく移植群に重症例が含まれたこと，その結果移植群におけるTRM が24％と高いこと，移植群における移植実施数が少ないこと，観察期間が短いことなど試験上の問題点も指摘されており，自家移植を否定する根拠になっていない。移植適応基準を遵守し，リスクに応じた前処置MEL の減量を行うことによりTRM は5％程度に減少しており，経験豊富な施設において実施を検討すべきである1, 4-6）。

参考文献

1）: Skinner M, et al. High-dose melphalan and autologous stem cell transplantation in the patients with AL amyloidosis : An 8-year study. Ann Intern Med. 2004 ; 140（2）: 85-93（3iiiA）
2）: Dispenzieri A, et al. Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation : A case-control study. Blood. 2004 ; 103（10）: 3960-3.（2A）
3）: Jaccard A, et al. High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med. 2007 ; 357（11）: 1083-93.（1iiA）
4）: Comenzo R, et al. Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis. Blood. 2002 ; 99（12）: 4276-82.
5）: Wechalekar AD, et al. Perspectives in treatment of AL amyloidosis. Br J Haematol. 2007 ; 140（4）: 365-77.
6）: D’Souza A, et al. Improved outcomes after autologous hematopoietic cell transplantation for light chain amyloidosis : a center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. J Clin Oncol. 2015 ; 33（32）: 3741-9.（3iiiA）

CQ一覧

アルゴリズム

CQ2

移植適応のない全身性アミロイドーシス患者にはどのような治療が推奨されるか

推奨グレードカテゴリー2B: MD療法（メルファラン，デキサメタゾン）が推奨される。

解説

移植適応のないAL アミロイドーシスに対する標準治療は確立されていない。MP とコルヒチンとのランダム化試験でMP の優位性が明らかにされたが，平均生存期間は18 カ月であり推奨できるものではない1）。その後，VAD や大量DEX が行われてきたがVCR による神経毒性，DXR による心毒性，大量DEX による毒性の問題があり推奨されていない，現在もっとも頻用されているのがMD 療法（MEL，低用量DEX）である。96 例を対象とした試験で67％にPR 以上の血液学的奏効がみられ，効果発現は4.5 カ月以内と早く，臓器効果も48％にみられている2）。本療法は忍容性が高く，その後の長期観察結果では平均生存期間5.1 年，無増悪生存期間3.8 年であった3）。MD 療法と自家移植とのランダム化比較試験でも，生存期間の中央値は56.9 カ月とその有用性が確認されている4）。しかし，重篤な心障害を有する症例に対する効果は限られている。最近では，ボルテゾミブなどの新規薬剤の有用性が報告され，汎用されつつあるが安全性も含めた十分なデータがない現状にある5-7）。

参考文献

1）: Kyle RA, et al. A trial of three regimens for primary amyloidosis : Colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone and colchicines. N Engl J Med. 1997 ; 336（17）: 1202-7.（1iA）
2）: Palladini G, et al. Association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with in AL（primary）amyloidosis who are ineligible for stem cell transplantation. Blood. 2004 ; 103（8）: 2936-8.（3iiiDiv）
3）: Palladini G, et al. Treatment with oral melphalan plus dexamethasone produces long-term remission in AL amyloidosis. Blood. 2007 ; 110（2）: 787-8.（3iiiDiv）
4）: Jaccard A, et al. High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med. 2007 ; 357（11）: 1083-93.（1iiA）
5）: Palladini G, et al. A European collaborative study of cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone in upfront treatment of systemic AL amyloidosis. Blood. 2015 ; 126（5）: 612-5.（3iiiA）
6）: Shimazaki C, et al. Phase 1 study of bortezomib in combination with melphalan and dexamethasone in Japanese patients with relapsed AL amyloidosis. Int J Hematol. 2016 ; 103（1）: 79-85.（3iiiDiv）
7）: Shimazaki C, et al. Nationwide survey of 741 patients with systemic amyloid light-chain amyloidosis in Japan. Intern Med. 2017 ; 57（2）: 181-7.

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アルゴリズム

【POEMS 症候群】

総論

POEMS 症候群（Crow-Fukase 症候群，高月病）はplasma cell dyscrasia を基盤に，多発神経炎による末梢神経障害，臓器腫大（肝脾腫），浮腫・胸腹水，皮膚症状（剛毛，色素沈着，血管腫），骨硬化性病変，M 蛋白血症などを呈する全身性疾患であり，稀ではあるが，本邦での発症率は欧米よりも高い。多彩な症状の中で，特に末梢神経障害が患者のADL を著しく障害し，末期には四肢麻痺，多臓器不全に至る予後不良な疾患である。POEMS 症候群の病態は十分に解明されていないが，血清中の血管内皮増殖因子（VEGF）が異常高値であり，多彩な症状を惹起していることが推定されている1）。また，本症候群におけるM 蛋白量は微量であるが，ほぼ全例でλ型である。このλ型再構成軽鎖はVλ1 subfamily に属し，しかもわずか2 種類の特定の胚細胞遺伝子から由来することが判明している2）。

本症候群の診断規準を表1 に示す3）。末梢神経炎とモノクローナル形質細胞増加（λ型）が必須であり，さらにVEGF 増加等が必要である（VEGF 測定は国内未承認）。治療効果判定規準としては，血液学的奏効に加え，VEGF 奏効や臨床症状の改善などを加味した治療効果判定規準が提唱されている4）。

本疾患の頻度は低いため，多数例における前方視的ランダム化比較試験は行われていない。近年，多発性骨髄腫に準じた形質細胞を治療標的とする自家造血幹細胞移植やサリドマイドなどの新規薬剤の有効性が報告され，治療成績や予後が著しく改善されてきた。形質細胞腫が存在する場合は外科的摘出または放射線照射の有効性が報告されている。本症候群患者は末梢神経障害によりperformance status（PS）不良であるが，末梢神経障害は可逆的であり，治療が奏効すると末梢神経障害は改善し，PS も改善する。したがって，治療方針決定の際にはその点も考慮する必要がある。

参考文献

1）: Watanabe O, et al. Greatly raised vascular endothelial growth factor（VEGF）in POEMS syndrome. Lancet. 1996 ; 347（9002）: 702.
2）: Abe D, et al. Restrictive usage of monoclonal immunoglobulin lambda light chain germline in POEMS syndrome. Blood. 2008 ; 112（3）: 836-9.
3）: Dispenzieri A. POEMS syndrome : 2017 Update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2017 ; 92（8）: 814-29.（レビュー）.
4）: D’Souza A, et al. Long-term outcomes after autologous stem cell transplantation for patients with POEMS syndrome（osteosclerotic myeloma）: a single-center experience. Blood. 2012 ; 120（1）: 56-62.（3iiA）

CQ1

移植非適応患者や再発・難治患者にはどのような治療が推奨されるか

推奨グレードカテゴリー2B: メルファラン＋デキサメタゾン療法や，サリドマイド，レナリドミド，ボルテゾミブ等の新規薬剤とデキサメタゾン併用療法が試みられる。

解説

POEMS 症候群において，65 歳以上または臓器不全を有する移植非適応患者や再発・難治例に対する標準治療は確立していない。多発性骨髄腫に準じて化学療法や新規薬剤が試みられている。

2011 年にLi らは，メルファラン＋デキサメタゾン（MDex）療法が初発POEMS 症候群患者に有効であると報告した1）。31 例中25 例（80.6％）に血液学的奏効を認め，うちM 蛋白の消失した完全奏効は12 例（38.7％）に認められた。全例で神経学的改善と血清VEGF 値の低下を認めた。

新規薬剤については，わが国を中心にサリドマイドの有効性が検証され，その後レナリドミド，ボルテゾミブの有効性も報告されている。ただし，わが国おいてはいずれも保険適用外である。

サリドマイドは強力なVEGF 産生抑制作用を有し，本症候群の治療に理論的に適している薬剤である。Kuwabara らは移植非適応患者に対し，サリドマイド＋デキサメタゾン（Td）療法を行い，血清VEGF 値の低下，末梢神経障害（PN）の改善など，良好な成績を得た2）。その後わが国において，多施設共同プラセボ比較ランダム化比較試験（J-POST 試験）が行われた3）。本試験はサリドマイドの適応拡大を目指した医師主導型自主臨床試験である。患者は24 週間のTd 療法群またはプラセボ＋デキサメタゾン群に割り付けられ，途中増悪例はTd 療法に移行した。主要評価項目である24 週後の血清VEGF 減少率は有意にTd 療法群が良好であった4）。Td 療法の有害事象としては，徐脈や静脈血栓症の頻度が高く，注意を要する。

レナリドミドはサリドマイドよりもPN の程度が低く，有効性が報告されている。Royer らはレナリドミド＋デキサメタゾン（Ld）療法を受けた初発例4 例を含む20 例について後方視的に解析した5）。19 例で奏効が得られ，VGPR 以上の奏効は68％の患者に認められた。評価可能17 例全例において，血清VEGF の有意な減少が認められた。また，Nozza らはLd 療法単群の前方視的臨床試験を行い，18 例中13 例（72％）に神経学的または臨床的改善が認められ，3 年でのPFS は59％であったと報告した6）。

ボルテゾミブはPN の頻度が高く，POEMS 症候群におけるPN を増悪させることが懸念されるが，有効性も報告されている7）。しかしいずれも症例報告に留まる。ボルテゾミブ誘発性PN は皮下投与で軽減されることから，皮下投与が推奨される。

参考文献

1）: Li J, et al. Combination of melphalan and dexamethasone for patients with newly diagnosed POEMS syndrome. Blood. 2011 ; 117（24）: 6445-9.（3iiA）
2）: Kuwabara S, et al. Thalidomide reduces serum VEGF levels and improves peripheral neuropathy in POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 ; 79（11）: 1255-7.（3iiDiv）
3）: Katayama K, et al. Japanese POEMS syndrome with Thalidomide（J-POST）Trial : study protocol for a phase II/III multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BMJ Open. 2015 ; 5（1）: e007330.（1iDiv）
4）: Misawa S, et al. Safety and efficacy of thalidomide in patients with POEMS syndrome : a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2016 ; 15（11）: 1129-37.（1iDiv）
5）: Royer B, et al. Efficacy of lenalidomide in POEMS syndrome : a retrospective study of 20 patients. Am J Hematol. 2013 ; 88（3）: 207-12.（3iiA）
6）: Nozza A, et al. Lenalidomide and dexamethasone in patients with POEMS syndrome : results of a prospective, open-label trial. Br J Haematol. 2017 ; 179（5）: 748-55.（2Diii）
7）: Tang X, et al. Successful bortezomib-based treatment in POEMS syndrome. Eur J Haematol. 2009 ; 83（6）: 609-10.（3iiiDiv）

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CQ2

POEMS 症候群に対する自家造血幹細胞移植を併用した大量メルファラン療法は予後を改善するか

推奨グレードカテゴリー2B: 自家造血幹細胞移植を併用した大量メルファラン療法は予後を改善させ，末梢神経障害によるADL 低下も改善させる。移植適応例では，CQ3 に示すように，新規薬剤等による寛解導入療法を行い，全身状態の改善・血清VEGF 値の減少を待って移植を行うことが望ましい。

解説

POEMS 症候群の治療として，副腎皮質ステロイド療法が主に行われていた1980 年代までは平均生存期間は33 カ月と不良であった。その後MP 療法が行われた1990 年代には平均生存期間は5〜10 年と改善がみられたが，治療効果は不十分であり，部分奏効が得られたとしても早期に再燃がみられた1）。また，長期使用による二次性骨髄異形成症候群の発症頻度も高かった。

2000 年頃より65 歳未満の症例において，自家造血幹細胞移植併用大量メルファラン療法の有用性が報告されるようになり，2004 年にMayo clinic より16 例の報告がされた2）。評価可能14 例全例に神経学的改善が認められ，移植前に車椅子を必要とした9 例全例が自力歩行可能となった。さらに2012 年にMayo clinic より59 例の長期成績が報告された3）。観察期間中央値45 カ月において，1 年と5 年の無増悪生存割合（PFS）は98％と75％であり，5 年全生存割合（OS）は94％であった。EBMT からの後方視的解析では，1997〜2010 年の間に127 例が自家移植を受け，年齢中央値は50 歳（26〜69 歳）で，診断から移植までの期間中央値は7.5 カ月であった。生着症候群は23％に認められた。血液学的CR は48.5％に得られ，3 年のPFS とOS は84％と94％であった4）。

わが国においても，単一施設における初期の4 例において自家移植の有効性が報告され5），その後36 例の成績として，5 年OS 90％，5 年PFS 63％と報告されている6）。日本造血細胞移植学会データベースを用いた後方視的解析では7），2000〜2011 年の間に95 例が自家移植を受けた。年齢中央値は53 歳（28〜72 歳）であり，生着症候群は11 例（15.7％）に認められ，Mayo Clinic やEBMT からの報告と比し低い傾向にあった。3 年のPFS，OS は78.3％。88.8％であり，神経学的所見等の改善により移植後患者のPS は有意に改善した。

本症候群患者はPS 不良で血管透過性亢進による体液貯留傾向があり，多発性骨髄腫に比べて移植関連毒性に注意を要する。前述の2004 年のMayo clinic による報告では，16 例中6 例が移植後集中治療室での治療を要し，うち5 例が人工呼吸器管理となり1 例が死亡した。さらに，生着症候群の頻度が高いと報告されている8）。したがって，移植適応例ではCQ3 に示すように新規薬剤等による寛解導入療法を行い，全身状態の改善・血清VEGF 値の減少を待って移植を行うことが望ましい。

参考文献

1）: Kuwabara S, et al. Long term melphalan-prednisolone chemotherapy for POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997 ; 63（3）: 385-7.（3iiA）
2）: Dispenzieri A, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in 16 patients with POEMS syndrome, and a review of the literature. Blood. 2004 ; 104（10）: 3400-7.（3iiA）
3）: D’Souza A, et al. Long-term outcomes after autologous stem cell transplantation for patients with POEMS syndrome（osteosclerotic myeloma）: a single-center experience. Blood. 2012 ; 120（1）: 56-62.（3iiA）
4）: Cook G, et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patients with POEMS syndrome : a retrospective study of the Plasma Cell Disorder sub-committee of the Chronic Malignancy Working Party of the European Society for Blood & Marrow Transplantation. Haematologica. 2017 ; 102（1）: 160-7.（3iiA）
5）: Kuwabara S, et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation for POEMS syndrome. Neurology. 2006 ; 66（1）: 105-7.（3iiDiv）
6）: Ohwada C, et al. Long-term evaluation of physical improvement and survival of autologous stem cell transplantation in POEMS syndrome. Blood. 2018 ; 131（19）: 2173-6.（3iiA）
7）: Kawajiri-Manako C, et al. The Efficacy and Long-Term Outcomes of Autologous Stem Cell Transplantation in POEMS Syndrome : A Nation-wide Survey in Japan. Biol Blood Marrow Transplant. 2018 ; 24（6）: 1180-6.（3iiA）
8）: Dispenzieri A, et al. Peripheral blood stem cell transplant for POEMS syndrome is associated with high rates of engraftment syndrome. Eur J Haematol. 2008 ; 80（5）: 397-406.（3iiDiv）

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CQ3

移植適応患者に対して推奨される初回寛解導入レジメンは何か

推奨グレードカテゴリー2B: サリドマイド＋デキサメタゾン療法が推奨される。サリドマイド不応例については，短期間のレナリドミド＋デキサメタゾン療法やボルテゾミブによる治療を考慮する。

解説

POEMS 症候群では末梢神経障害によるPS 不良，全身体液貯留傾向があり，無治療で自家移植を行うと，生着症候群を含む移植関連毒性が増加する1）。また，血清VEGF 値は治療効果に対するバイオマーカーであり，移植後のVEGF 値は再発に対する強力な予後予測因子となる2）。したがって，多発性骨髄腫と同様，適切な寛解導入療法を行い，血清VEGF の低下とともに全身状態を改善させた上で，より安全に移植を行うことが望ましい。これまで移植非適応・再発難治例において，サリドマイド等の新規薬剤の有効性が報告されており3），移植適応例においても寛解導入療法としてサリドマイド＋デキサメタゾン療法の有効性が報告されている4）。サリドマイドは100mg/日から開始し，効果・副作用により投与量を調節する。サリドマイド不応例については，デキサメタゾン併用レナリドミド，ボルテゾミブによる治療を考慮する。レナリドミドについては，幹細胞採取効率を低下させないように，3〜4 コースの短期間の治療にとどめなければならない。現時点では, これらの新規薬剤はPOEMS 症候群に対し国内保険適用外である。

参考文献

1）: Dispenzieri A, et al. Peripheral blood stem cell transplant for POEMS syndrome is associated with high rates of engraftment syndrome. Eur J Haematol. 2008 ; 80（5）: 397-406.（3iiDiv）
2）: Misawa S, et al. Vascular endothelial growth factor as a predictive marker for POEMS syndrome treatment response : retrospective cohort study. BMJ Open. 2015 ; 5（11）: e009157.（3iiDiv）
3）: Kuwabara S, et al. Thalidomide reduces serum VEGF levels and improves peripheral neuropathy in POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 ; 79（11）: 1255-7.（3iiDiv）
4）: Nakaseko C. Autologous stem cell transplantation for POEMS syndrome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014 ; 14（1）: 21-3.（3iiA）

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第Ⅲ章 骨髄腫

1 多発性骨髄腫 （multiple myeloma：MM）

総論

参考文献

アルゴリズム

1．移植適応のある初発多発性骨髄腫（症候性）患者

2．移植非適応の初発症候性骨髄腫患者

3．再発・難治性骨髄腫患者

参考文献

【くすぶり型多発性骨髄腫】

CQ1 くすぶり型多発性骨髄腫患者に対して診断後直ちに化学療法を実施することは妥当か

解説

参考文献

CQ2 くすぶり型多発性骨髄腫患者に対するビスホスホネート製剤の投与は妥当か

解説

参考文献

【移植適応のある初発多発性骨髄腫（症候性）】

CQ1 若年者症候性骨髄腫患者における移植を前提とした寛解導入療法では何が優れているか

解説

参考文献

CQ2 若年者症候性骨髄腫患者に対する自家造血幹細胞移植併用療法は薬物療法単独と比べて生存期間を延長させるか

解説

参考文献

CQ3 若年者症候性骨髄腫患者に対して寛解導入後早期に自家造血幹細胞移植を行うことは再発時に移植を行うよりも勧められるか

解説

参考文献

CQ4 自家造血幹細胞移植における前処置として大量メルファラン療法は全身放射線照射を含む前処置と比べて優れているか

解説

参考文献

CQ5 若年者症候性骨髄腫患者に対して2 回連続自家造血幹細胞移植（タンデム自家移植）を行うことは1 回（シングル）移植と比べて生存期間を延長させるか

解説

参考文献

CQ6 自家造血幹細胞移植における移植後の地固め・維持療法は生存期間を延長させるか

解説

参考文献

CQ7 若年者症候性骨髄腫患者に対するタンデム自家/同種（ミニ）移植はタンデム自家/自家移植と比べて生存期間を延長させるか

解説

参考文献

【移植非適応の初発多発性骨髄腫（症候性）】

CQ1 移植非適応の多発性骨髄腫（症候性）に対する推奨治療レジメンは何か

解説

参考文献

CQ2 高齢骨髄腫患者にデキサメタゾンを投与する場合は少量投与法が推奨されるか

解説

参考文献

【再発・難治性骨髄腫】

CQ1 再発・難治性骨髄腫患者に対する新規薬剤療法は大量デキサメタゾン療法に比べて生存期間を延長させるか

解説

参考文献

CQ2 再発・難治性骨髄腫患者に対する新規薬剤を含む併用療法は新規薬剤の単剤療法に比べて高い効果が期待できるか（プロテアソーム阻害薬と免疫調節薬の併用および抗体療法を除く）

解説

参考文献

CQ3 再発・難治性骨髄腫患者に対する新規薬剤併用療法の推奨レジメンは何か

解説

1）Doublet について

2）Triplet について

参考文献

CQ4 再発・難治性骨髄腫の治療に抗体療法は勧められるか

解説

参考文献

CQ5 再発・難治性骨髄腫患者に対する自家造血幹細胞移植や同種造血幹細胞移植は生存期間を延長させるか

解説

参考文献

【骨髄腫の合併症と治療関連毒性に対する支持療法】

CQ1 骨病変を有する患者に対して骨関連事象を減少させるための推奨治療は何か

解説

参考文献

CQ2 骨吸収抑制薬を投与する患者に対する口腔内予防処置は顎骨壊死の発生を抑制するか

解説

参考文献

CQ3 プロテアソーム阻害薬投与中の患者に対するアシクロビル内服は帯状疱疹の発生率を減少させるか

解説

参考文献

CQ4 免疫調節薬投与患者に対するアスピリンの内服は深部静脈血栓症の発生を抑制するか

解説

参考文献

2 多発性骨髄腫の類縁疾患

【孤立性形質細胞腫】

総論

参考文献

第Ⅲ章　骨髄腫

1 多発性骨髄腫
（multiple myeloma：MM）

CQ1

くすぶり型多発性骨髄腫患者に対して診断後直ちに化学療法を実施することは妥当か

CQ2

くすぶり型多発性骨髄腫患者に対するビスホスホネート製剤の投与は妥当か

CQ1

若年者症候性骨髄腫患者における移植を前提とした寛解導入療法では何が優れているか

CQ2

若年者症候性骨髄腫患者に対する自家造血幹細胞移植併用療法は薬物療法単独と比べて生存期間を延長させるか

CQ3

若年者症候性骨髄腫患者に対して寛解導入後早期に自家造血幹細胞移植を行うことは再発時に移植を行うよりも勧められるか

CQ4

自家造血幹細胞移植における前処置として大量メルファラン療法は全身放射線照射を含む前処置と比べて優れているか

CQ5

若年者症候性骨髄腫患者に対して2 回連続自家造血幹細胞移植（タンデム自家移植）を行うことは1 回（シングル）移植と比べて生存期間を延長させるか

CQ6

自家造血幹細胞移植における移植後の地固め・維持療法は生存期間を延長させるか

CQ7

若年者症候性骨髄腫患者に対するタンデム自家/同種（ミニ）移植はタンデム自家/自家移植と比べて生存期間を延長させるか

CQ1

移植非適応の多発性骨髄腫（症候性）に対する推奨治療レジメンは何か

CQ2

高齢骨髄腫患者にデキサメタゾンを投与する場合は少量投与法が推奨されるか

CQ1

再発・難治性骨髄腫患者に対する新規薬剤療法は大量デキサメタゾン療法に比べて生存期間を延長させるか

CQ2

再発・難治性骨髄腫患者に対する新規薬剤を含む併用療法は新規薬剤の単剤療法に比べて高い効果が期待できるか（プロテアソーム阻害薬と免疫調節薬の併用および抗体療法を除く）

CQ3

再発・難治性骨髄腫患者に対する新規薬剤併用療法の推奨レジメンは何か

CQ4

再発・難治性骨髄腫の治療に抗体療法は勧められるか

CQ5

再発・難治性骨髄腫患者に対する自家造血幹細胞移植や同種造血幹細胞移植は生存期間を延長させるか

CQ1

骨病変を有する患者に対して骨関連事象を減少させるための推奨治療は何か

CQ2

骨吸収抑制薬を投与する患者に対する口腔内予防処置は顎骨壊死の発生を抑制するか

CQ3

プロテアソーム阻害薬投与中の患者に対するアシクロビル内服は帯状疱疹の発生率を減少させるか

CQ4

免疫調節薬投与患者に対するアスピリンの内服は深部静脈血栓症の発生を抑制するか

CQ1

孤立性形質細胞腫において放射線療法による初期治療後の補助化学療法は多発性骨髄腫への進展を遅らせるか

CQ1

全身性アミロイドーシスに対し自家造血幹細胞移植併用大量メルファラン療法を行うことは行わない場合と比べて予後を改善させるか

CQ2

移植適応のない全身性アミロイドーシス患者にはどのような治療が推奨されるか

CQ1

移植非適応患者や再発・難治患者にはどのような治療が推奨されるか

CQ2

POEMS 症候群に対する自家造血幹細胞移植を併用した大量メルファラン療法は予後を改善するか

CQ3

移植適応患者に対して推奨される初回寛解導入レジメンは何か