診療ガイドライン

1 疾患概念(Disease Concept)〔DC〕

疾患概念(Disease Concept)〔DC〕

DC1
膵癌のリスクファクターとは何か?

  1. 膵癌のリスクファクターには下記のものがある。
    家族歴:膵癌家族歴,家族性膵癌(DC2 参照)
    遺伝性疾患:遺伝性膵炎,遺伝性乳癌卵巣癌症候群,Peutz-Jeghers 症候群,家族性異型多発母斑黒色腫症候群,遺伝性非ポリポーシス大腸癌(Lynch 症候群),家族性大腸腺腫ポリポーシス
    合併疾患:糖尿病,慢性膵炎,膵管内乳頭粘液性腫瘍,膵嚢胞,肥満
    嗜好:喫煙,大量飲酒
    職業:塩素化炭化水素曝露に関わる職業

    〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:膵癌家族歴(B),遺伝性膵癌症候群(B),遺伝性膵炎(C),糖尿病(B),肥満(B),慢性膵炎(B),喫煙(B),アルコール(C),職業(B), 合意率:100%〕

  2. 家族歴,合併疾患,嗜好などのリスクファクターを複数有する場合には,膵癌の高 リスク群として検査を行うことを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:膵癌家族歴(B),遺伝性膵癌症候群(B),遺伝性膵炎(C),糖尿病(B),肥満(B),慢性膵炎(B),喫煙(B),アルコール(C),職業(B), 合意率:100%〕

  3. 膵管内乳頭粘液性腫瘍と膵嚢胞は,膵癌の前癌病変として慎重な経過観察を行うこ とを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100%〕

解説

1.膵癌家族歴,遺伝性膵癌症候群(エビデンスレベル:B)

膵癌患者の 3〜10 %は膵癌の家族歴があり 1),わが国の報告でも欧米と同様に3〜7 %である 2, 3)。家族性膵癌(DC2 参照)の家族における膵癌の標準化罹患比は一般集団の6.79 倍高く,散発性膵癌の家族でも1.70〜2.41 倍と高い 4, 5)。また,50 歳未満の若年発症の膵癌患者が家族にいる場合,散発性膵癌の家系では膵癌リスクに影響はないが,家族性膵癌ではリスクが9.31 倍に上昇する 5)。遺伝性膵癌症候群とは,特定の原因遺伝子によって家系内で膵癌 が多発する疾患群のことで,遺伝性乳癌卵巣癌症候群,Peutz-Jeghers 症候群,家族性異型多発母斑黒色腫症候群,遺伝性非ポリポーシス大腸癌(Lynch 症候群),家族性大腸腺腫ポリポーシス,遺伝性膵炎が含まれる 6)

2.遺伝性膵炎(エビデンスレベル:C)

遺伝性膵炎は,「同一家系に2 世代以上にわたり複数の膵炎患者がいて,若年発症で胆石やアルコールの関与がない膵炎」と定義される。遺伝性膵炎の60〜70%に,カチオニックトリプシノーゲン(PRSS1)遺伝子のp.R122H 変異あるいはp.N29I 変異が認められる 7)。膵癌の累積リスクは50 歳と75 歳でそれぞれ10.0%,53.5%で,一般人口より約60〜87 倍高率である 5, 7)

3.糖尿病(エビデンスレベル:B)

2 型糖尿病患者における膵癌リスクは1.94 倍〔95%信頼区間(confidence interval;CI): 1.66-2.27〕高い 8)。膵癌の発症は糖尿病の発症2 年以内で最も高く 8, 9),糖尿病の新規発症は膵癌発見の契機となりうる。また,喫煙,慢性膵炎は糖尿病患者における膵癌リスクを増加させる 10)。糖尿病の治療薬に関する2010 年のメタアナリシスではインスリンやスルホニル尿素薬は膵癌リスクを増加させ,メトホルミンは低下させるという結果であった 11)。しかし,その後に報告された2013 年のメタアナリシスでは,膵癌発生の相対リスクはインスリン1.59 倍〔95% CI:0.85-2.96〕,メトホルミン0.76 倍〔95% CI:0.57-1.03〕,チアゾリジン誘導体1.02 倍〔95% CI:0.81-1.30〕といずれも有意な影響は認められなかった。スルホニル尿素薬は1.70 倍〔95%CI:1.27-2.28〕と70%リスクが増加するという結果であった 12)。膵癌リスクに対する糖尿病治療薬の影響については,各研究間の結果のばらつきやheterogeneity が大きく,明確な結論は得られていない。

4.肥満(エビデンスレベル:B)

肥満と膵癌について,わが国で行われた大規模コホート研究によると,20 歳代にbody mass index(BMI)が30 kg/m2 以上の男性では正常BMI に比べ膵癌リスクが3.5 倍増加することが示された 13)。一方,他の2 つのコホート研究では膵癌リスクとBMI に相関は認められていない 14, 15)。欧米のメタアナリシスでは,BMI が5 kg/m2 増加すると1.10 倍,ウエスト周囲10 cm の増加で1.11 倍,ウエスト・ヒップ比の0.1 単位の増加で1.19 倍膵癌リスクが増加し,肥満は膵癌のリスクファクターであることが示された 16)。また,膵癌リスクはBMI 35 kg/m2 以上で2.61 倍,女性ではBMI 40 kg/m2 以上で2.76 倍と高くなる 17)

5.慢性膵炎(エビデンスレベル:B)

慢性膵炎の初回診断から2 年以内は潜在する膵癌によって慢性膵炎と診断されている可能性が否定できない。診断から2 年以内のものを除外した慢性膵炎患者を対象として行われたわが国の多施設共同後ろ向き研究の結果,膵癌の標準化罹患比は 11.8 と高く,膵切除術とドレナージ術を含めた外科治療は膵癌の発生を有意に低下させたと報告された 18)。デンマークの前向き研究における慢性膵炎患者の膵癌発生率は年齢と性別をマッチさせた対照群と比べて6.9 倍高く,登録後2〜4 年以内では14.6 倍,5〜16 年では4.8 倍である 19)

6.膵管内乳頭粘液性腫瘍(エビデンスレベル:C)

膵管内乳頭粘液性腫瘍(intraductal papillary mucinous neoplasm;IPMN)は膵癌の発癌母地となりうる。日本膵臓学会による多施設共同研究では,IPMN 由来浸潤癌は主膵管型IPMN に多く,組織型では粘液癌が約1/3 を占め,IPMN に併存した通常型膵管癌は分枝型IPMN に多く,組織型は管状腺癌が約1/3 を占める 20)。また,壁在結節のない分枝型IPMN 349 例を3.7 年(中央値)経過観察した報告では,2.5 %にIPMN 由来膵癌,2 %に併存膵癌が認められた 21)。壁在結節のある分枝型IPMN を3.5 年(中央値)経過観察した報告でも同様の 結果であった 22)。1 cm 未満の分枝型IPMN の87 カ月(中央値)の経過観察では,年間の膵癌発生率は1.1 %で,70 歳以上の膵癌の発生率は19.5 %と69 歳以下より高い 23)。IPMN の組織学的亜分類のなかで,管状腺癌の発生はpancreatobiliary type が最も多く,5 年生存率も最も不良である 24)。また,コンピュータ断層撮影(computed tomography;CT)や磁気共鳴画像(magnetic resonance imaging;MRI)で膵嚢胞と診断された場合の膵癌リスクは膵嚢胞がない人の約3 倍高い 25, 26)

7.喫煙(エビデンスレベル:B)

喫煙が膵癌のリスクを増加させることは多くの報告でほぼ一致した見解である。日本人における喫煙の膵癌リスクは1.68 倍であり,喫煙本数との相関が認められた 27)。また,禁煙後10 年以上でも膵癌のリスクは高く 28),喫煙は遺伝性膵炎や糖尿病,肥満などの他のリスクファクターによる膵癌のリスクを増加させる 14)

8.アルコール(エビデンスレベル:C)

アルコール3 ドリンク以上(1 ドリンク=エタノール12.5 g)の多量飲酒者で膵癌のリスクが1.22 倍増加するが,3 ドリンク未満の中等量以下では有意なリスク増加は認められない 29)

9.職業(エビデンスレベル:B)

塩素化炭化水素の職業性曝露は膵癌リスクを増加させる 30)

10.その他

ABO 血液型と膵癌について,O 型に比べて非O 型は膵癌のリスクが高い 31, 32)。ヘリコバクター・ピロリ感染は膵癌リスクを増加させるという報告があり,ピロリ菌に対する血清学的陽性と膵癌発生についてのメタアナリシスでは関連性があるという結果が示されている 33)。米国の大規模コホート研究では,消化性潰瘍のない場合に比べて胃潰瘍の既往がある場合では膵癌リスクが1.83 倍増加し,十二指腸潰瘍の既往は膵癌リスクとの関連性はなかった 34)。B 型肝炎ウイルス感染において,HBs 抗原陽性者のうち,HBe 抗原陽性,HBV-DNA が高値の場合に膵癌リスクが増加するという報告もある 35)。血中25-hydroxyvitamin D 低値が膵癌リスクを増加させるという報告もあるが,対象のほとんどは白人である 36)

明日への提言

膵癌は年齢が上がるにつれて発生率が増加する。表1 に示す膵癌のリスクファクターを有する場合には,膵癌を念頭に入れたスクリーニングを定期的に行うことが望ましい。特に,糖尿病の新規発症あるいは増悪時には注意を要する。膵癌の高リスク群に対するスクリーニング法の規定はなく,年齢やリスクの高さによって個々の症例で判断することが求められる。高リスク群であることで過度に不安を煽らないように,患者の精神面についても配慮が必要である。

表1 膵癌リスク
表1 膵癌リスク

DC2

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DC2
家族性膵癌とはどのようなものか?

家族性膵癌とは「第一度近親者(親,兄弟姉妹,子)に2 人以上の膵癌患者を有する家系に発生する膵癌で,既知の遺伝性膵癌症候群を除いたもの」と定義される。

〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

解説

1.定義

家族性膵癌とは第一度近親者(親,兄弟姉妹,子)に2 人以上の膵癌患者を有する家系に発生する膵癌と定義され,表1 に示す既知の遺伝性膵癌症候群は除かれる。膵癌患者の約4〜8 %には同一血縁家系内に膵癌患者が存在し,そのなかでも家族性膵癌は散発性膵癌家系に比べて膵癌発生率が高く,膵癌になるリスクは第一度近親者に膵癌患者が1 人いると4.5 倍(95 %CI:0.54-16.3),2 人では6.4 倍(95 %CI:1.8-16.4),3 人以上では32.0 倍(95 %CI: 10.4-74.7)と膵癌患者の人数が多いほどリスクが上がる 1)。また,家族性膵癌家系でも50 歳未満の若年発症膵癌患者がいると,若年発症者のいない家系に比べてリスクが高い(標準化罹患比9.31 vs. 6.43) 2)

表1 遺伝性膵癌症候群
表1 遺伝性膵癌症候群

2.原因遺伝子

家族性膵癌の原因遺伝子の候補としてBRCA2,PALB2,CDKN2A,LKB1/STK11,PALLD,ATM などがあり,これらの遺伝子の生殖細胞変異は遺伝性乳癌卵巣癌症候群,家族性異型多発母斑黒色腫症候群,Peutz-Jeghers 症候群,ataxia telangiectasia mutated(ATM)の原因遺伝子である。BRCA2 遺伝子変異は欧米の家族性膵癌の約6〜17 %にみられ,特にAshkenazi ユダヤ人に家族集積が多い 34)。BRCA2 と同様の乳癌関連遺伝子であるPALB2 は家族性膵癌の1〜3 %に認められている56)。PALLD は変異の頻度が極めて稀であり,原因遺伝子の候補から外れている。

3.スクリーニング

家族性膵癌家系に対する膵癌の早期診断,早期治療を目的としてスクリーニング法が検討され,検体検査,超音波内視鏡(endoscopic ultrasonography;EUS),MRI/MR 胆管膵管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography;MRCP)を中心とし 7),造影CT,超音波内視鏡下穿刺吸引細胞診(endoscopic ultrasonography-fine needle aspiration;EUS-FNA),内視鏡的逆行性胆管膵管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography; ERCP)などさまざまな組み合わせが行われている。The International Cancer of the Pancreas Screening(CAPS)ConsortiumではUICC Stage Iaの診断を目指した取り組みを行っているが 8),費用対効果と精神的な負担の面から十分なスクリーニング法はまだ確立されていない。

4.登録制度

家族性膵癌の登録制度としては1994 年にJohns Hopkins Hospital の The National Familial Pancreas Tumor Registry(NFPTR)が設立されている。その後も,欧米で大規模な登録制度が設立されており,家族性膵癌の前向き研究,遺伝子解析のほとんどすべては欧米のデータである。

わが国では家族性膵癌登録制度が2013 年に日本膵臓学会とPancreatic Cancer Action Network Japan(パンキャンジャパン)によって設立された。日本膵臓学会のホームページ(http://www.suizou.org/)から家族性膵癌登録制度にリンクするか,直接,家族性膵癌登録制度のサイト(http://jfpcr.com/)にアクセスできる。

明日への提言

第一度近親者に膵癌患者が2 人以上いる場合には膵癌高リスク群として慎重に検査を行うことが勧められる。わが国の家族性膵癌の実態と遺伝子変異を明確にするために,家族性膵癌登録制度を充実させ多数の症例を登録することが,今後の診断・治療に役立つと考えられる。

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DC3
Borderline resectable 膵癌とは何か?

  1. 日本膵臓学会膵癌取扱い規約委員会により『膵癌取扱い規約』(第7 版)が発刊され,resectability は局所の浸潤の程度と遠隔転移の有無などにより resectable(切除可能),borderline resectable(切除可能境界),unresectable(切除不能)に分類することが提唱された。Borderline resectable 膵癌は,表1 の如く定義され,これを用いることを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

  2. Borderline resectable 膵癌の診断には,造影MDCT にて評価することを推奨する。

    〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:B,合意率:97.4 %〕

  3. 微小肝転移ならびに腹膜播種の検出には,審査腹腔鏡が有用であるので,必要に応じて施行し評価することを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

[合意投票の経緯]

ステートメント2 について,当初,「MDCT」であったが,「造影MDCT」として合意投票を行った。

解説

1.Borderline resectable 膵癌の定義

遠隔転移を認めない膵癌は,その局所進展度により,resectable 膵癌,borderline resectable 膵癌,unresectable膵癌の3つに分類される 1-3)。Borderline resectable 膵癌とは,外科的切除を施行しても高率に癌が遺残し(組織学的癌遺残:R1,肉眼的癌遺残:R2),切除による生存期間延長効果を得ることができない可能性があるものと定義される 45)。「NCCN ガイドライン」(2014 年版)では,術前CT により上記の定義を満たすものをborderline resectable 膵癌としている 1)

Borderline resectable 膵癌の「NCCN ガイドライン」(2014 年版)の定義における,上腸間膜静脈(SMV)・門脈浸潤と,腹腔動脈幹周囲神経叢浸潤に関して,施設間で相違がある。SMV・門脈浸潤に関しては,米国肝胆膵学会議(AHPBA)/米国消化器外科学会(SSAT)/外科腫瘍学会議(SSO)の定義では,SMV あるいは門脈(PV)の狭小化を認めないabutment 症例もborderline resectable 膵癌に含まれるが,MD Anderson クライテリアではocclusion 症例のみと定義されている 46)。また,腹腔動脈周囲神経叢浸潤に関しては,MD Anderson クライテリアでは,腹腔動脈(CA)へのabutment 症例もborderline resectable 膵癌に含まれる 4)

手術技術の向上により,膵切除術におけるSMV・門脈浸潤合併切除術は,安全な術式として確立され,また非合併切除術症例との生存期間に差を認めない 78)。しかしながら,病理学的にSMV あるいは門脈浸潤を認める症例の生存期間は,非浸潤症例よりも有意に短い 910)。また,術前治療によりR0 率が改善された報告もあり 9),これらのことを考慮すると,「NCCN ガイドライン」(2014 年版)における定義が有用である。腹腔動脈周囲神経叢浸潤症例に関しては,近年,borderline resectable 膵癌として腹腔動脈合併切除術を行う報告が,わが国を中心に多くみられる。各々の報告の症例数は少なく,また追跡期間も十分ではないため,エビデンスとしては乏しいが,腹腔動脈合併切除術を行いR0 となった症例に関しては長期生存が期待できる 11-14)

2015 年版の新たな「NCCN ガイドライン」では,膵頭部癌と膵体尾部癌に分類され,「腹腔動脈浸潤を認めるが,大動脈ならびに胃十二指腸動脈に浸潤を認めない膵体尾部癌」はborderline resectable 膵癌に含まれる。ただし,「NCCN ガイドラインのメンバーの数名は,このクライテリアを満たす膵体尾部癌をunresectable 膵癌とする」という注釈が加えられており,議論の余地がある。わが国では,日本膵臓学会膵癌取扱い規約委員会による『膵癌取扱い規約』(第7 版) 15)において,切除可能性分類は,その基準を標準的手術により肉眼的にも組織学的にも癌遺残のないR0 切除が可能かどうかという視点から,切除可能(resectable;R),切除可能境界(borderline resectable;BR),切除不能(unresectable; UR)に分けている。すなわち,R は標準的手術によってR0 切除が達成可能なもの,BR は標準的手術のみでは組織学的に癌遺残のあるR1 切除となる可能性が高いもの,局所進行UR は大血管浸潤を伴うため肉眼的に癌遺残のあるR2 切除となる可能性が高いものである。なお,本規約の切除可能性分類では,腫瘍の主座は規定せず,また動脈の破格は問わない。Borderline resectable 膵癌の腫瘍主座は規定せず,門脈浸潤を認めるBR-PV と動脈浸潤を認めるBR-A に分類している。BR-PV のクライテリアは,「上腸間膜動脈(SMA),CA,総肝動脈(CHA)の接触や浸潤の所見がないもので,SMV/PV と腫瘍との接触が180 度以上あるもの,あるいは,SMV/PV の閉塞を認めるが,浸潤の範囲が十二指腸下縁をこえないもの」とされ,BR-A のクライテリアは,「SMA あるいはCA に180 度未満の接触があるが,狭窄・変形は認めないもの。CHA の浸潤を認めるが,固有肝動脈やCA への浸潤を認めないもの」としている。Borderline resectable 膵癌の定義に関しては,いまだ多くの議論がなされており,今後は,さらなる治療成績を集積し,わが国からまとまったエビデンスを発信していく必要がある。

2.Borderline resectable 膵癌の診断

Borderline resectable 膵癌の診断において,造影multidetector CT(MDCT)が全身検索を含め最も有用であるとされており,撮影時の条件としては,3 相の造影剤の時相,3 mm 以下のスライスが望ましい 1617)。しかしながら,動脈や門脈周囲の脂肪組織濃度の上昇を伴う場合,膵癌による神経叢浸潤なのか,随伴する膵炎による炎症性変化なのか鑑別診断に苦慮する場合がある。一方,MRI は,血管周囲のsoft tissueの描出に優れており,膵癌における血管浸潤の診断には,CT とMRI の両方を用いるほうが望ましい 17-19)。また,遠隔転移の検出にはポジトロン断層撮影(positron emission tomography;PET)/CT が有用であるが 20),微小肝転移や腹膜播種の検出にはPET/CT よりも審査腹腔鏡が有用である 21)

表1 Borderline resectable 膵癌
表1 Borderline resectable 膵癌

〔日本膵臓学会 編.膵癌取扱い規約第7版,金原出版,2016. 15)より引用〕

明日への提言

Borderline resectable膵癌の概念において,『膵癌取扱い規約』(第7 版)では,BR-PV とBR-A に分類され,BR-PV はPV と腫瘍の接触が180 度以上あるいは狭窄・閉塞を認めるが安全な切除再建が可能なもの,BR-A は,SMA あるいは腹腔動脈幹の接触が180 度未満ある いは安全な切除再建が可能な総肝動脈浸潤を認めるものと定義された。Borderline resectable 膵癌の定義に関しては,いまだ多くの議論がなされており,さらなる治療成績を集積し,わが国からまとまったエビデンスを発信していく必要がある。

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Column 1

日本膵臓学会の家族性膵癌レジストリー

家族性膵癌レジストリーは,1994 年にJohns Hopkins 大学のthe National Familial Pancreas Tumor Registry(NFPTR)が世界で初めて設立され,現在,米国では約15 のレジストリーが 存在する。また,欧州ではドイツのnational case collection for familial pancreatic cancer(FaPaCa),イギリスのthe European Registry of Hereditary Pancreatitis and Familial Pancreatic Cancer(EUROPAC),イタリアのItalian Registry for Familial Pancreatic Cancer,スペインのSpanish national hereditary pancreatic cancer registry(PanFAM),オーストラリアの Australian Familial Pancreatic Cancer Cohort(AFPaCC)がある。レジストリー設立の目的は家族性膵癌の診断マーカー,遺伝子診断による早期発見早期診断,有効な治療法の開発とスクリーニングプログラムの作成である。そのための疫学調査,血液・病理標本の収集,遺伝子解析,臨床試験が行われている。NFPTR に登録された高リスク群に対しては,スクリーニ ングプログラムとしてcancer of pancreas screening(CAPS)がすでに稼働している。わが国の家族性膵癌レジストリーは日本膵臓学会とPancreatic Cancer Action Network Japan(パンキャンジャパン)によって2013 年に設立され,日本人の家族性膵癌の登録が可能となった。第一度,第二度近親者家族に膵癌患者がいる場合に,まずは登録可能かのチェックシートで確認し,本人用質問表に記入した後,全国の登録施設を来訪していただくシステムとなっている。

日本膵臓学会のホームページ(http://www.suizou.org/)から家族性膵癌登録制度にリンクするか,直接,家族性膵癌登録制度のサイト(http://jfpcr.com/)にアクセスできる。

2 診断法(Diagnosis)〔D〕

診断法(Diagnosis)〔D〕

D1
膵癌の発見はどのようにしたらよいか?

  1. 腹痛,食欲不振,早期の腹満感,黄疸,体重減少,糖尿病新規発症,背部痛などの症状を認める場合には,膵癌の可能性を考慮し検査を行うことを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:97.4 %〕

  2. 膵癌診断に一定の有用性がある血中膵酵素や腫瘍マーカーを測定することを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

  3. 膵癌のスクリーニングのためにUS を行うことを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

  4. 膵癌のリスクファクター(DC1 参照)を複数有する場合には,検査を行うことを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

[合意投票の経緯]

当初,ステートメント4 に「複数」は入っていなかったが,「複数」を追加挿入し,合意投票を行った。

解説

1.症状

腹痛(78〜82 %),食欲不振(64 %),早期の腹満感(62 %),黄疸(56〜80 %),睡眠障害(54 %),体重減少(66〜84 %),糖尿病新規発症(97 %),背部痛(48 %)などがあり,初期には,食欲不振,早期の腹満感,軽度の体重減少のような漠然とした症状であることが多い 1)。しかし他の腹部疾患でも同様の症状を呈するため,症状の膵癌特異性は低いが,膵癌高リスク群にこのような症状が出現した場合は精査を提案する 2)。わが国の膵癌集計によると,初発症状のない膵癌は15.4 %であり a),2 cm 以下の膵癌に限ると初発症状としては腹痛が24.5 %と最も多いが,18.1 %が無症状であった b)

2.血中膵酵素

膵型アミラーゼ,リパーゼ,エラスターゼ1,トリプシンなどは膵癌に特異的ではない。膵癌での血清アミラーゼ,エラスターゼ1 の異常率は20〜50 %であり,膵癌による膵管狭窄に伴う膵炎が起こるためと考えられている a)。膵酵素のなかでも半減期の長いエラスターゼ1 が膵癌早期診断に有用であるとの複数の報告がある cd)

3.腫瘍マーカー

膵癌検出感度は,CA19-9 が70〜80 %,SPan-1 が70〜80 %,DUPAN-2 が50〜60 %,CEA が30〜60 %,CA50 が60 %と報告されているが a),進行癌を除くと陽性率は低い。感度の比較的良好なCA19-9 であっても,2 cm 以下の膵癌では陽性率は52 %と報告されており,小膵癌検出能は芳しくない b)。血糖コントロール不良時にはCA19-9 の半減期が延長するために高値を示すが,糖尿病によるCA19-9 高値は,血糖コントロールが改善すれば低下し,膵癌例では低下しない e)

CA19-9 が産生されず偽陰性を示すLewis 血液型陰性例では,DUPAN-2 が有用である b)。閉塞性黄疸例ではCA19-9 は高値となり膵癌診断の特異性は低いが 3),CA19-9/CRP>32 U/ mL を悪性腫瘍(膵癌,胆道癌など)とすると感度76.5 %,特異度68.6 %との報告がある 4)

保険未収載のマーカーとして,Tumor M2 pyruvate kinase,CEACAM1,fibrinogen fragment,DR-70,Prolyl-hydroxylated α-fibrinogen,G-CSF,M-CSF,macrophage inhibitory cytokine-1(MIC-1)5),CXCL7 6),genome 7)・DNA methylation・transcriptome・micro RNA・protein の網羅的解析などが報告されており,今後の進展がまたれる 2)。血清以外の検体を用いて尿中代謝産物 8),唾液中のtranscriptome 9),足爪の微量元素 10)などが解析されている。

4.腹部超音波検査

超音波検査(ultrasonography;US)は簡便で侵襲のない安全な検査として,外来診療や健診において有用である c)。感度は48〜95 %,特異度は40〜91 %と対象により大きな開きがある 1)。消化管ガスや肥満により超音波が反射・減衰し,膵の一部あるいは大部分が描出困難な場合があり,特に膵尾部や膵鈎部の検出率が低い。1 cm 以下の腫瘍の描出率は50 %と低いが,3 cm 以上では95.8 %と良好である 1)。肝胆膵検診でのUS による膵の有所見率は0.6 %で,膵癌発見率は0.007 %と低い f)。造影US が膵癌の診断能を向上させることが報告されているが,保険適用はない 1)

血清腫瘍マーカーとUS の膵癌診断精度を表1 に示す。

表1 血清腫瘍マーカーと腹部超音波検査の膵癌診断精度に関する報告
表1 血清腫瘍マーカーと腹部超音波検査の膵癌診断精度に関する報告

〔Sharma C, et al. World J Gastroenterol 2011; 17: 867-97. 1)より引用改変〕

5.血中遺伝子異常

膵癌組織で高頻度に認められるKRAS 遺伝子変異がPanIN1 病変でも既に認められることが明らかになっている g)。KRAS 遺伝子変異測定は通常の検査の有用性を超えることはな く,膵癌の診断に推奨できないとのメタアナリシスが報告された 11)

6.膵癌高リスク群へのスクリーニング

DC1DC2 で記載された膵癌高リスク群に対して,膵酵素,腫瘍マーカー,US を行い,所見があればCT,超音波内視鏡(EUS),MRI/MR 胆管膵管造影(MRCP)などによる精査を行うことが提案されている 2)D2 参照)。

明日への提言

臨床症状は膵癌早期発見の指標にはならないが,腹部症状や糖尿病発症がみられた場合には膵癌の可能性を考慮して検査を行うことが望ましい。早期の膵癌では腫瘍マーカー高値とならないことが多い。US で膵管拡張や嚢胞を認めた例や血清膵酵素高値例にはMRCP やEUS を行い,膵管狭窄を認めた場合には,膵腫瘤がなくとも内視鏡的逆行性胆管膵管造影(ERCP)を行うことで上皮内膵癌の検出に至ることがある。膵癌高リスク群に対して,血液検査とUS やMRCP,EUS を定期的に行うことで膵癌の早期発見率が向上すると予想されるが,費用対効果の課題が残る。US やEUS で検出される1 cm 以下の腫瘤は,造影CT ではしばしば検出できないことに注意が必要であり,超音波内視鏡下穿刺吸引細胞診(EUS-FNA)により小膵癌の診断に至ることがある。

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D2膵癌を疑った場合の検査法

D2-1
膵癌を疑った場合,CT,腹部MRI は診断に有用か?

膵癌と診断するためには造影CT(MDCT が望ましい)かつ/またはMRI(MRCP)(造影および3 テスラ以上が望ましい)を行うことを推奨する。

〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

解説

1.CT(造影を含む)

CT は病変の大きさ,位置や広がりが捉えられるばかりでなく,造影剤の造影効果により病変の血流動態が把握できることから,質的診断において欠くことのできない検査である。ただし,造影剤を使用しない単純CT の単独使用は膵癌の診断には適さない。膵臓の造影CT における撮像プロトコールは,単純,動脈相,膵実質相,門脈相による多時相撮影,薄層(3 mm 以下)で撮影し,必要に応じた多断面再構成が望ましい。またUS は低侵襲でありCT より分解能が高いこと,ある程度の質的診断が可能であることから最初に行われる検査である。

US はCT とほぼ同等の成績 1-3)と考えられるが,超音波造影剤の使用や小病変の描出には有利である。造影US の病変検出能は 87 %,CT は79 %であったと報告されている 4)。また,2 cm 以下の病変について,造影剤を用いないUS と CT を比較すると,US の感度は57 %,CT の感度は50 %であり 5),造影US では感度が95 %とCT の感度 68 %に比し有意に高い 6)。一方,CT は診断装置の発達により,小さいスライス幅やdynamic CT の撮像が可能となり,造影剤を用いないUS より高い診断能を有するとの報告 1-3)もある。このようにUS とCT は低侵襲で高い病変検出能を有することから,膵癌の質的診断の最初に行うべき検査と考えられる。造影MDCT(図1A)はより詳細な診断が可能となっており,膵癌の存在診断のみならず血管浸潤などの進展度診断に関しても感度85〜100 %,特異度82〜92 %と報告されている 7-9)

2.MRI,MRCP

以前は空間分解能がCT のそれよりも劣るため,一般的には膵癌診断としてはCT よりも推奨されていなかった。しかし,近年3 テスラのMRI により描出能が向上し,その有用性が報告されている 1011)。MRI の優れたところはCT と異なり,短期間での繰り返しの検査でもX 線被曝がないことであり,高リスク群に対する定期的なMRI 検査により膵癌が診断可能であったとする報告もなされている 1012)。このように最近の高分解能のdynamic MRI による膵癌診断能は造影CT とほぼ同等の感度,特異度であると報告されており,MRI とCT はほぼ同等の位置づけとして,精査のための検査であると考えられる 1113-15)。また通常のdynamic MRI ではなく,拡散強調像(diffusion-weighted MRI,図1B)がMDCT と同等(84 %vs.86 %)の膵癌正診率であったと報告されている 16)

正常の膵管像を呈する膵癌は3 %未満であると報告されており 17),MRCP(図1C)はCT・US などの他の検査において診断できない場合に施行されるべき検査である。一方,膵炎においても膵管像に変化がみられることから,ERCP における感度は70〜86 %,特異度は67〜94 %と報告されている 18)。MRCP はERCP との比較試験において感度および特異度に有意差が認められないが,低侵襲であることを理由にMRCP を推奨する報告がなされている 19)。また,MRCP 単独の検討であるが,感度が95 %,特異度が82 %との報告もあることから 20),MRCP の診断能はERCP とほぼ同等と考えられる。

図1 膵癌の診断における検査法
図1 膵癌の診断における検査法

3.特殊な腹部超音波検査

体外US は簡便で非侵襲な検査として,外来診療や検診において有用である。近年,後述する第一世代超音波造影剤を用いたUS 46),第二世代超音波造影剤を用いたUS 21)や組織の硬度を表示できるエラストグラフィ 22)などが,通常のファンダメンタルイメージに付加することで膵癌の診断能を向上させることが報告されている。また化学療法の効果について造影剤を用いたUS で予測する試みも行われている 23)。造影US は膵癌に対しては保険収載されていない検査であるが,CT やMRI において造影剤アレルギーなどで造影剤が使用できない場合には特に有用である。

明日への提言

造影CT,MRI(特に造影)は膵癌の存在診断に有用であり,血中膵酵素,腫瘍マーカー,US で膵癌が疑われれば次に行うべき検査である。しかし,小さい膵癌では腫瘤の描出が困難なこともあり,EUS やEUS-FNA,時に膵管上皮内癌に対してはERCP とともに,細胞診や組織診による確定診断を専門施設において行うことが望ましい。

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D2 膵癌を疑った場合の検査法

D2-2

膵癌を疑った場合,EUS は診断に有用か?

EUS は他の画像診断と比較すると膵癌をより高感度で診断できるため,膵癌を疑った 場合にはEUS を行うことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

解説

EUS による膵癌の存在診断の感度は,92.3 %(89〜100 %) 1-6)であり,CT などの他の画像診断と比較すると有意に高感度に描出することができる 2-6)ため,小膵癌の検出には有用である(図1)。特に膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)に伴う併存膵癌を早期診断するには,最も適した画像診断である 6)。また,EUS にて,他の画像で認められない小病変を認めた場合には,造影ドプラ法 57-9),造影ハーモニック法 10-15),エラストグラフィ 816-20)による画像エンハンスメントにより,他の腫瘍性病変との鑑別診断が行える。造影ドプラEUS および造影ハーモニックEUS では,膵癌は周辺と比較すると乏血性病変として認められ,その正診率は,それぞれ86 %(79〜95 %) 57-9)および93 %(82〜100 %) 10-15)である。また,エラストグラフィでは膵癌は硬い病変として描出され,その正診率は86 %(72〜95 %) 816-20)である。

図1 膵癌のEUS 像
図1 膵癌のEUS 像

明日への提言

現在の消化器一般診療において,EUS が十分普及しているとはいえない現状があるが,今後のEUS の普及により,膵癌の早期診断・早期治療につながることが期待される。しかし,他の画像診断と比較すると侵襲的な検査であり,EUS により0.3 %に偶発症が発生する 21)。特に,0.03〜0.15 % 2122)に消化管穿孔をきたすため,適応決定は慎重に行う必要がある。

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D3 膵癌を診断するための次のステップ

D3-1
膵癌を診断するための次のステップとしてERCP は有用か?

US,CT,MRI およびEUS など他の画像診断法で診断困難な場合に,ERCP を行うことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

解説

膵癌の95 % 1-7)は何らかの膵管異常を伴うため,US,CT,EUS などで確定診断できない症例において,ERCP は有用な検査である。膵癌の典型的な内視鏡的逆行性膵管造影(endoscopic retrograde pancreatography;ERP)像は,主膵管狭窄と尾側膵管拡張である(図1)。ERP で膵管の限局的な狭窄,狭窄部分枝膵管の描出不良を最終確認したのち,内視鏡的経鼻膵管ドレナージ(endoscopic nasopancreatic drainage;ENPD)を留置した複数回の膵液細胞診 が膵上皮内癌の術前診断に有用であるとの報告がある 8)。主膵管狭細を認める自己免疫性膵炎の87 %が50 mm 以上の狭細であったとの報告があり 6),主膵管狭細が長い場合は自己免疫性膵炎の可能性を考慮に入れる必要がある。また,上流膵管の5 mm 以上の拡張を伴わない膵管狭細像,または多発膵管狭細像を認める場合の自己免疫性膵炎の診断感度は89 %,特異度は91 %であり,膵癌との鑑別に有用である 7)。しかし,診断的ERCP 後膵炎の発症頻度は1.4〜21.4 % 9-13)であり,実施の適応を慎重に判断する必要がある。

図1 膵癌のERP 像
図1 膵癌のERP 像

明日への提言

画像検査の発展により,1 cm 以下の膵癌が発見されることが多くなってきた。そのなかには,腫瘤として捉えることができず,間接所見のみを認める症例も少なくない。また,そのような小病変ではEUS-FNA などによる検体採取が困難であり,病理学的に確定診断できない場合がある。近年,自己免疫性膵炎についての概念が確立しつつあるが,膵癌との鑑別は重要なポイントの一つである。今後,膵癌を早期診断するためには,画像で腫瘤を認めない膵管狭窄例に対して,ERP 画像および膵管からの検体採取による鑑別診断が必要となる場合が多くなると考えられる。

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D3 膵癌を診断するための次のステップ

D3-2
膵癌を診断するための次のステップとしてPET は有用か?

膵癌診断における良悪性の鑑別に PET(PET/CT)を行うことを提案する。しかし腫瘍径の小さな膵癌や,微小な遠隔転移の診断においては限界がある。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100%〕

解説

膵癌の診断においてポジトロン断層撮影(PET)は第一には膵腫瘤性病変の良悪性の鑑別に用いられており,感度は 93 %程度と報告されている 1, 2)。PET 単独よりもCT と組み合わせた PET/CT(図1)が診断能で優れているという報告がある 3)。しかし,自己免疫性膵炎などでも陽性となることが知られており 4),注意が必要である。限局した集積の場合には膵癌をより疑う所見である 1)。2 cm 以下の小膵癌の検出能は,68.8〜100%と報告によってばらつきがあり 2, 5),またいずれの報告でも症例数が少なく,腫瘍径の小さな膵癌の診断における評価は定まっていない。一方,2 cm を超える腫瘍では検出率は 90 %以上であり,CT あるいはMRI と比較しても同等である 2)。進行度別では,Matsumoto ら 2)は連続した218 例の膵癌を含む232 例を後ろ向きに解析しているが,Stage IIA 以上に進行した症例では90 %以上であったのに対し,Stage 0 およびStage IA/B では50 %と低く,いわゆる早期膵癌の診断には限界がある。

図1 PET/CT による膵癌の診断
図1 PET/CT による膵癌の診断

遠隔転移の診断において,CT あるいはMRI と比較してPET/CT の有用性は限定的であるとの報告がある 6)。しかし遠隔転移の検出能は転移臓器によっても異なる。肝転移に関してはCT あるいはMRI と同等との報告もあれば 7),劣るとの報告もあり 2),現時点ではCT あるいはMRI を超えるものではない。リンパ節転移の検出能は51〜56 %でCT あるいはMRI と同等以上 2, 7)である。ただし,術前の傍大動脈リンパ節転移の検出は困難との報告 8)があり,注意が必要である。骨転移に関してはCT あるいはMRI に比べて有用である 2, 7)。腹膜転移に関しての評価は定まっていない 2, 7)

明日への提言

PET 検査は一般的にCT あるいはMRI に比べて検査費用が高く,ルーチンの検査とするには十分なコンセンサスが得られているわけではない。一方,全身を一度にスクリーニングできることにより,他の画像検査では診断困難な遠隔転移を診断し,無理な手術治療を回避できる可能性がある。今後は,費用対効果も含めて,膵癌の診断過程における位置づけを明らかにする前向き研究の実施を期待したい。

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D3 膵癌を診断するための次のステップ

D3-3
細胞診,組織診は膵癌の診断に有用か?

細胞診,組織診は感度,特異度とも高く,膵癌と他の膵疾患との鑑別に有用であり,行うことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

解説

膵癌の診断において,自己免疫性膵炎などの炎症性膵疾患や神経内分泌腫瘍などその他の膵腫瘍との鑑別は治療方針の決定において重要である。膵癌が疑われ膵切除術を施行された症例でも5〜10 %は切除標本には膵癌が証明されず,炎症性疾患であったという報告がある 12)

EUS-FNA は膵癌診断に対しての高い感度と特異度が特徴である。膵癌診断に対するEUS-FNA の診断能については,これまで3 本の質の高いメタアナリシスがあり,pooled sensitivity は0.85(95 %CI:0.84-0.86)〜0.89(95 %CI:0.88-0.09),pooled specificity は0.958(95 %CI: 0.946-0.967)〜0.98(95 %CI:0.97-0.99)であった 3-5)。現在は保険収載された診断手技であり,膵癌の病理診断法としては第一選択として考慮すべき検査法である。ただし,false positive 症例も少ないながらも存在するため,注意が必要である。偶発症に関して言及しているメタアナリシスでは,膵癌診断でのEUS-FNA の偶発症発生割合は0〜10.5 %であった 5)。また,進行膵癌において化学療法(化学放射線療法)を行う際には,神経内分泌腫瘍や他臓器癌の転移などとの鑑別をしっかりと行い,適切な薬剤選択をする必要がある。このような場合の確定診断にはEUS-FNA が有用であるとの報告がある 67)

次に,EUS-FNA で得られた検体におけるKRAS 遺伝子変異解析は細胞診,組織診の補助診断としての可能性がある。メタアナリシスでは,膵癌の診断に対してEUS-FNA 単独およびEUS-FNA/KRAS 遺伝子変異解析でのpooled sensitivity は0.806(95 %CI:0.721-0.869)から0.887(95 %CI:0.836-0.924)へ上乗せ効果を認めるが,pooled specificityについては0.97(95 %CI:0.93-0.99)から0.920(95 %CI:0.830-0.965)へ低下を認めている 8)。また報告によって感度のばらつきが大きいため,現状では補助診断としての位置づけにとどまる。

ERCP 下の細胞診はEUS-FNA の普及以前には最も行われていた細胞診検体採取法の一つであるが,膵癌に対する感度は低く,最近の報告でも膵液細胞診で21.3 %,ブラシ細胞診で48.8 %であった 9)。さらに偶発症としては急性膵炎が問題となる。一方,EUS-FNA の実施が困難な症例や,黄疸を有する症例で胆道ドレナージを優先して実施する場合には適応となる。さらに上皮内癌の診断には,現状では非手術的な唯一の確定診断法である 10)

その他,超音波ガイド下FNA,CT ガイド下FNA などの体外式FNA がある。EUS-FNA と 直接比較した研究では,EUS-FNA との間で診断能に差はなかったと報告されているが 11),EUS-FNA に比較して腹膜播種の頻度が高い 12)

明日への提言

術前生検(細胞診,組織診)については,偽陰性率の高さ,FNA による播種のリスクや偶発症によって手術時期が遅れるなどの理由で否定的な意見もある 13)。しかし,術前に種々の画像診断により膵癌と診断された病変において良性疾患が5〜10 %存在すること,膵癌根治術の手術侵襲が大きいことを考慮すると,術前生検を行うことを提案する。少なくとも画像診断で膵癌の診断に難渋する場合には,病理学的確定診断を試みることが望ましい。術前生検については今後解決されるべき課題である。他方,膵癌のなかには主膵管に変化をきたさない症例も少ないながら存在する。その場合,ERCP 下細胞診・組織診では病理診断は困難であり,EUS-FNA が唯一の非手術的な病理診断法となる(図1)。このような場合には,EUS-FNA のメリットとデメリットを患者に十分に説明して実施を検討することが望まれる。化学療法を行う際には,適切な薬剤選択のためにも病理診断を行うことを強く勧める。

組織採取法はいくつか存在するが,患者の病態を考慮して最も安全で確実な方法を選択する。組織採取の手段は患者および主治医によって決定されるべきである。

図1 EUS-FNA による病理診断
図1 EUS-FNA による病理診断

引用文献

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D4
病期分類はどのようにして行うか?

  1. 膵癌の病期分類(TNM 分類)は造影MDCT かつ/または造影MRI(拡散強調を含む)で行うことを推奨する。

    〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

  2. 必要に応じてEUS を行うことを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:92.1 %〕

  3. 肝転移,腹膜播種の評価にはPET(PET/CT),審査腹腔鏡を必要に応じて施行することを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:94.7 %〕

[合意投票の経緯]

病期分類におけるEUS,PET,審査腹腔鏡の推奨,適応について議論となった。

1.EUS

造影MDCT や造影MRI と同等以上の診断能を有する優れた診断法である。しかし,わが国の現状として胆膵EUS の普及率が十分ではなく,術者による診断精度の差が生じやすい。造影 MDCT,造影MRI が施行できない場合や,胆膵EUS の診断能力が高い施設では局所進行の評価にEUS が有用である。以上の意味を含めて,ステートメント2「必要に応じてEUS を行うことを提案する」を挿入することとなった。

2.PET と審査腹腔鏡

造影MDCT や造影MRI ができない場合の遠隔転移の診断にFDG-PET(PET/CT)が有用である。肝表面の微小肝転移や腹膜播種が否定できない場合に審査腹腔鏡は有用である。以上の意味を含めて,ステートメント3「肝転移,腹膜播種の評価にはPET(PET/CT),審査腹腔鏡を必要に応じて施行することを提案する」を挿入することとなった。

解説

膵癌の診断と切除可能予測について,ヘリカルCT,MRI,腹部US の診断能を比較した2005 年のメタアナリシスがある。1990 年から2003 年までの68 編による解析では,膵癌診断 についてヘリカルCT,MRI,US の感度は91 %,84 %,76 %,特異度は 85 %,82 %,75 %とヘリカルCT が感度,特異度ともに優れていた(表1)。また,血管浸潤,リンパ節転移,肝転移など膵癌ステージに基づく切除可能予測について,ヘリカル CT,MRI,US の感度はそれぞれ81 %,82 %,83 %,特異度は82 %,78 %,63 %であった。以上より,膵癌の診断と切除可能予測にはヘリカルCT が最も優れ,US が CT,MRI より低い結果が示された 1)

2013 年に報告されたメタアナリシスでは29 編の論文,合計1,330 例の対象患者についてEUS とCT の診断能を比較している。N stage,血管浸潤,切除可能予測について比較し,N stage の感度はCT 24 %,EUS 58 %,血管浸潤の感度はCT 58 %,EUS 86 %といずれもCT に比べてEUS が優れていた。N stage,血管浸潤の特異度,切除可能予測の感度,特異度は両者でほぼ同等であった(表1)。このメタアナリシスの結果から,EUS は膵癌のN stage,血管浸潤,切除可能予測の評価に有用な手段であることが示された 2)

表1 画像検査の診断能の比較(感度 / 特異度)
表1 画像検査の診断能の比較(感度 / 特異度)

肝転移の診断能についてMDCT とMRI 拡散強調を比較した小規模コホート研究では,MDCT の感度53.3 %,特異度77.8 %に比べMRI 拡散強調は感度86.7 %,特異度97.5 %と高く,MRI 拡散強調は肝転移の診断に有用である 3)。また,MDCT で遠隔転移がない症例に経動脈性門脈造影下CT(CT during arterial portography;CTAP)と肝動脈造影下CT(CT during hepatic arteriography;CTHA)を施行することで,MDCT で肝転移陰性と判 定された症例のうち,41.1 %が肝転移陽性と診断された。また,肝転移に対する CTAP+CTHAとMDCT の感度はそれぞれ94.2 %,48.4 %,特異度は82.7 %,97.9 %と感度はCTAP+CTHA で優れていたことから,CTAP+CTHA はMDCT に比べて肝転移の評価に優れていると報告されている 4)

FDG-PET の膵癌の診断とステージ分類に対して,1 編のシステマティックレビューがある。PET による膵癌の診断の感度は0.91(95 %CI:0.88-0.95),N stage の感度は0.64(95 %CI:0.50-0.76),肝転移の感度は0.67(95 %CI:0.52-0.79),特異度はそれぞれ0.81(95 %CI:0.75-0.85),0.81(95 %CI:0.25-0.85),0.96(95 %CI:0.89-0.98)であった。すなわちPET はN stage,肝転移診断の特異度はよいが,感度に問題があり,ステージ診断の手段としては十分とはいえない結果であった。サブグループ解析では,PET/CT による肝転移の 感度は 0.82(95 %CI:0.48-0.98)で,PET 単独より良好であった。この結果からは,PET は膵癌の診断の感度はよいが,N stage と肝転移の診断には不十分であるといえる 5)。遠隔転移に対する審査腹腔鏡の有用性について2013 年に報告されたメタアナリシス 6),コクランレビュー 7),2014 年のコホート研究 8)の結果からは,審査腹腔鏡はCT で肝転移陰性と判定された症例において,肝表面の微小肝転移や腹膜播種の診断に有用であることが示されている。審査腹腔鏡についての詳細はD6 で述べる。

明日への提言

N stage と局所血管浸潤の評価について,EUS は造影MDCT や造影MRI と同等以上の診断能を有する優れた診断法である。しかし,わが国の現状として胆膵EUS の普及率が十分ではないこと,術者による診断精度の差が生じやすいという問題がある。造影MDCT,造影 MRI が施行できない場合や,胆膵EUS の診断能力が高い施設では局所進行の評価にEUS が有用である。また,造影MDCT や造影MRI ができない場合の遠隔転移の診断にFDG-PET(PET/CT)を,肝表面の微小肝転移や腹膜播種が否定できない場合に審査腹腔鏡を,必要に応じて組み合わせることで精度の高い病期分類が得られる。TNM 因子における各種検査の特徴と診断能を踏まえて,最も効率よく正確な病期診断ができるように検査計画を立てることが重要である。PET を筆頭に高額な検査となるので,費用対効果が高く,偶発症のリスクが最小となるように配慮する。

引用文献

1)
Bipat S,Phoa SS,van Delden OM,et al. Ultrasonography,computed tomography and magnetic resonance imaging for diagnosis and determining resectability of pancreatic adenocarcinoma: a meta-analysis. J Comput Assist Tomogr 2005; 29: 438-45.(メタ)
2)
Nawaz H,Fan CY,Kloke J,et al. Performance characteristics of endoscopic ultrasound in the staging of pancreatic cancer: a meta-analysis. JOP 2013; 14: 484-97.(メタ)
3)
Holzapfel K,Reiser-Erkan C,Fingerle AA,et al. Comparison of diffusion-weighted MR imaging and multidetector-row CT in the detection of liver metastases in patients operated for pancreatic cancer. Abdom Imaging 2011; 36: 179-84.(コホート)
4)
Ikuta Y,Takamori H,Ikeda O,et al. Detection of liver metastases secondary to pancreatic cancer: utility of combined helical computed tomography during arterial portography with biphasic computed tomography-assisted hepatic arteriography. J Gastroenterol 2010; 45: 1241-6.(コホート)
5)
Wang Z,Chen JQ,Liu JL,et al. FDG-PET in diagnosis,staging and prognosis of pancreatic carcinoma: A meta-analysis. World J Gastroenterol 2013; 19: 4808-17.(メタ)
6)
Hariharan D,Constantinides VA,Froeling FE,et al. The role of laparoscopy and laparoscopic ultrasound in the preoperative staging of pancreatico-biliary cancers—A meta-analysis. Eur J Surg Oncol 2010; 36: 941-8.(メタ)
7)
Schnelldorfer T,Gagnon AI,Birkett RT,et al. Staging laparoscopy in pancreatic cancer: a potential role for advanced laparoscopic techniques. J Am Coll Surg 2014; 218: 1201-6.(コホート)
8)
Allen VB,Gurusamy KS,Takwoingi Y,et al. Diagnostic accuracy of laparoscopy following computed tomography (CT) scanning for assessing the resectability with curative intent in pancreatic and periampullary cancer. Cochrane Database Syst Rev 2013;(11): CD009323.(メタ)

D5
膵癌のresectability はどのように決定するか?

  1. 局所浸潤の程度は造影MDCT で評価することを推奨する。

    〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

  2. 必要に応じてEUS で行うことを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

  3. 遠隔転移の有無は造影MDCTかつ/または造影MRI(拡散強調画像を含む)を施行し,評価することを推奨する。

    〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:B,合意率:92.1 %〕

  4. もし遠隔転移が造影MDCT,造影MRI(拡散強調画像を含むで見つからなければ,必要に応じてPET(PET/CT)かつ/または審査腹腔鏡を施行し,評価することを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:81.6 %〕

[合意投票の経緯]

合意投票後,「MRI の撮像範囲は広くないので,遠隔転移はどこを指すのか,本文で書いてほしい」「『拡散強調を含む』が必要か」との意見があった。また,「『見つからなければ』と限定しないほうがよい」「『転移が否定しきれない場合』としたほうがよい」との意見があった。

解説

1.Resectabilty(切除可能性)とは

膵癌切除術式の根治度の目安は,癌遺残度(residula tumor:R)から判定される,肉眼的にも組織学的にも癌遺残のないR0 切除,組織学的に癌遺残のあるR1 切除,肉眼的に癌遺残のあるR2 切除に分類されるが,R 分類は重要な予後規定因子となっている。膵癌の切除可能性を「resectable(R)」「borderline resectable(BR)」「unresectable(UR)」の3 群に分けると,「R」膵癌は概念的には外科医および腫瘍内科医師がまず推奨するものであり,解剖学的には大血管浸潤がなく通常の切除(標準切除)によりR0 が達成可能なものである。「UR」膵癌は,遠隔転移のあるものと,遠隔転移を認めないが多臓器浸潤や大血管浸潤を伴い標準切除ではR2 になるようなものであり,「locally advanced」とも表現されてきた。これらの狭間である「BR」は,概念的には標準切除のみではR0達成が困難なもので,「marginally resectable」とも表現されてきたものである。しかし,その時代および各施設にてR とBR や,BR とUR の境界線がさまざまであり,広く受け入れられた標準となる定義が存在しなかった。

わが国では2016 年7 月に日本膵臓学会の膵癌取扱い規約委員会より『膵癌取扱い規約』(第7 版)1)が発刊された。「NCCN ガイドライン」(2014 年版)2)とはやや異なったものとなっている。「NCCN ガイドライン」(2014 年版)では,BR ではPV(門脈系への浸潤のみ)とA(動脈系への浸潤あり)とを同じに取り扱ってあるが,門脈切除(PVR)と動脈切除(AR)後の合併症および予後はAR で不良であるとの日本膵切研究会の全国アンケートでの結果 3)を踏まえ,PV とA とは別に取り扱う必要があるとの考えより,『膵癌取扱い規約』(第7 版)でのresectability 分類では,PV とA とを別に取り扱うことを提唱している。「NCCN ガイドライン」も1 年に何回か改訂しているが,その都度,resectability の考え方や用語も異なっている。現在,世界共通の定義はなく,各国の医療事情,PVR に関する考え方,医療レベル,手術手技のレベルなどにより微妙に異なっているため,今後の検討が望まれる。わが国においては日本膵臓学会より改訂された『膵癌取扱い規約』(第7 版)を用いて検討し,世界へ向けわが国のデータや考えを発信していくことが必要である。

2.Resectability の術前評価

局所浸潤(動脈,門脈)と遠隔転移の術前評価により resectability は決定される。メタアナリシスの論文を収集し,検討した(表1)。

表1 各種画像診断とT 診断,N 診断,脈管浸潤診断,肝転移診断,切除可能性診断
表1 各種画像診断とT 診断,N 診断,脈管浸潤診断,肝転移診断,切除可能性診断

局所浸潤(動脈,門脈)の画像評価には6 編のメタアナリシスがあり,CT の感度/特異度は77 %/81 % 4),60 %/93 % 5),EUS の感度/特異度は73 %/92 % 6),87 %/92 % 7),70 %/92 % 5)であった。CT とEUS の比較では,EUS で感度が高値(86 % vs. 58 % 8),69 %vs. 48 % 5))であり,特異度はあまり違いはなかった(93 % vs. 95 % 8),94 % vs. 93 % 5))。CT とMRI の比較では感度は71 % vs. 67 %で,特異度は92 % vs. 94 %であった 9)。静脈/門脈/動脈の感度は70 %/75 %/68 %,特異度は84 %/91 %/92 %である。動脈浸潤のCT とMRI 評価を比較した検討では感度は68 % vs. 68 %,特異度は93 % vs. 93 %で違いはなかった。年代ごとのEUS,CT の感度 は上昇している 4)。腎機能障害などで造影 CT,造影MRI が施行できない場合,局所浸潤評価に対してEUS が勧められる。

転移についてはCT 10),PET 11)の感度,特異度は67 % vs. 25 %,96 % vs. 95 %である。全身検索を行えるPET をMDCT に組み込むこと(PET/MDCT)によるstaging がさらに精度を高める可能性も指摘されている。造影MRI は肝転移の診断に有効である。PET/CT とPET との比較 12)では感度は82 % vs. 67 %であった。

Resctability についての検討ではヘリカルCT,conventional CT,MRI,US の感度,特異度は 81 %,82 %,82 %,83 %と,82 %,76 %,78 %,63 %であり,ヘリカルCT が優れていた 12)。EUS は90 %,86 %と報告され,EUS とCT の比較では87 % vs. 90 %と89 % vs. 69 %で,EUS が優れていた 8)。肝転移や腹膜播種などがMDCT では偽陰性となることより,腹腔鏡とCT の併用で,CT だけでは切除可能の40 %が非切除になっていたのを18 %まで下げることができたと報告されている 13)。一方,腹腔鏡下のUS では感度,特異度は76 %,82 %と報告されている 14)

リンパ節転移については,PET の感度,特異度は 64 %,81 %と報告されている 11)。EUS は69 %,62 % 7)と74 %,81 % 8)と報告されている。EUS とCT の比較 8)では感度は58 % vs. 24 %,特異度は85 % vs. 88 %とされている。

明日への提言

膵癌のresectability はその定義が全世界的に未定であり,検査の方法,読影,対象なども統一されていない。今回,日本膵臓学会より『膵癌取扱い規約』(第7 版)が発表され,BR をPV とA に分類するわが国独自のresectability が提唱された。1 施設での症例数は限られているので,多施設での前向き研究を行い,わが国より新たなデータを報告し,BR に対する術前補助療法が確立されて,膵癌の予後改善に貢献することが期待される。

引用文献

1)
日本膵臓学会 編. 膵癌取扱い規約第7版,東京,金原出版,2016.(記載なし)
2)
National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Pancreatic Adenocarcinoma. Version 2. 2014.(ガイドライン)
3)
Kato H,Usui M,Isaji S,et al. Clinical features and treatment outcome of borderline resectable pancreatic head/body cancer: a multi-institutional survey by the Japanese Society of Pancreatic Surgery. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2013; 20: 601-10.(ケースシリーズ)
4)
Zhao WY,Luo M,Sun YW,et al. Computed tomography in diagnosing vascular invasion in pancreatic and periampullary cancers: a systematic review and meta-analysis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009; 8: 457-64.(メタ)
5)
Yang R,Lu M,Qian X,et al. Diagnostic accuracy of EUS and CT of vascular invasion in pancreatic cancer: a systematic review. J Cancer Res Clin Oncol 2014; 140: 2077-86.(メタ)
6)
Puli SR,Singh S,Hagedorn CH,et al. Diagnostic accuracy of EUS for vascular invasion in pancreatic and periampullary cancers: a meta-analysis and systematic review. Gastrointest Endosc 2007; 65: 788-97.(メタ)
7)
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8)
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Zhang Y,Huang J,Chen M,et al. Preoperative vascular evaluation with computed tomography and magnetic resonance imaging for pancreatic cancer: a meta-analysis. Pancreatology 2012; 12: 227-33.(メタ)
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Wang Z,Chen JQ,Liu JL,et al. FDG-PET in diagnosis,staging and prognosis of pancreatic carcinoma: A meta-analysis. World J Gastroenterol 2013; 19: 4808-17.(メタ)
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Bipat S,Phoa SS,van Delden OM,et al. Ultrasonography,computed tomography and magnetic resonance imaging for diagnosis and determining resectability of pancreatic adenocarcinoma: a meta-analysis. J Comput Assist Tomogr 2005; 29: 438-45.(メタ)
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Allen VB,Gurusamy KS,Takwoingi Y,et al. Diagnostic accuracy of laparoscopy following computed tomography(CT)scanning for assessing the resectability with curative intent in pancreatic and peri-ampullary cancer. Cochrane Database Syst Rev 2013;(11): CD009323.(メタ)
14)
Handgraaf HJ,Boonstra MC,Van Erkel AR,et al. Current and future intraoperative imaging strategies to increase radical resection rates in pancreatic cancer surgery. Biomed Res Int 2014; 2014: 890230.(メタ)

D6
膵癌の病期診断には審査腹腔鏡を用いた方がよいか?

審査腹腔鏡は肝転移や腹膜転移の発見に有用であり,切除可能膵癌あるいは局所進行膵癌と診断されたが遠隔転移が否定できない症例に対して,審査腹腔鏡を行うことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

解説

Ahmed らが行った2001 年から4 年間の前向きコホート研究では,ヘリカルCT で切除可能と診断した59 例のうち37 例が審査腹腔鏡を施行し,9 例(24.3 %)に遠隔転移が認められた。審査腹腔鏡で切除可能と判定された28 例に開腹手術を施行し,そのうち4 例が遠隔転移あるいは局所進行膵癌と診断される一方,審査腹腔鏡の疑陰性は14.3 %であった 1)。一方,他のコホート研究においては,2002 年からの4 年間にMDCT で切除可能膵癌と診断された22 例と局所進行膵癌33 例に対して,審査腹腔鏡または開腹術を施行し有用性を検討した結果,審査腹腔鏡によって切除可能症例の28 %と32 %,局所進行膵癌の33 %と10 %にそれぞれ遠隔転移と腹膜転移が発見された。また,審査腹腔鏡は開腹術に比べて入院期間が短く,cost-effective であることから,切除可能膵癌に対しては全例に審査腹腔鏡をすべきであると結論づけられている 2)。2010 年に報告されたメタアナリシスでは,29 編 3,305 例において審査腹腔鏡の診断能を検討した。審査腹腔鏡の診断オッズ比は104(95 %CI:48-227),審査腹腔鏡による切除率は61 %から80 %に改善され,サブグループ解析では肝転移,腹膜転移の感度は88 %,92 %と良好であった。偶発症として出血,感染,肺炎,膵炎,胆汁漏,血腫,心筋梗塞などがある。この解析結果はheterogeneity の大きさに問題があるが,不要な開腹術を避け遠隔転移を診断するという点での有用性が示されている 3)。コクランレビューでは,膵癌と乳頭部癌を対象とした15 編 1,015 例でメタアナリシスを行い,このうち膵癌のみを対象とした7 編340 例についてサブグループ解析を行った。その結果,審査腹腔鏡のresectability の感度は67.9 %(95 %CI:41.1 %-86.5 %)で,CT で切除可能と診断された症例のうち,CT 単独における非切除の確率は40 %であるのに対して,CT と審査腹腔鏡を施行した症例では18 %となり,切除可能と診断された100 例に審査腹腔鏡を施行することで22 例に不要な開腹術を回避することができるという計算になった(表14)。多くの報告において切除可能症例(特に体尾部癌)に対する審査腹腔鏡は潜在的遠隔転移の診断に有用で,不要な開腹手術を回避し,化学療法や緩和ケアなどの適切な治療への方針転換が早期に可能となるため,切除可能膵癌全例に審査腹腔鏡を推奨する意見もあるが,審査腹腔鏡の偶発症や疑陰性例があることにも注意をしなくてはならない 5-7)。審査腹腔鏡はその後の治療を含めたコスト計算でも開腹術と大差はなく,cost-effective といえるが,この点については各国で異なるため,わが国での算出が必要である。

表1 CT 後に施行された審査腹腔鏡の診断精度
表1 CT 後に施行された審査腹腔鏡の診断精度

〔Allen VB, et al. Cochrane Database Syst Rev 2013; (11): CD009323. 4)より引用改変〕

明日への提言

MDCT,MRI,EUS,PET/CT で切除可能膵癌と診断されても,肝表面の微小肝転移や腹膜転移の評価はいまだ困難である。審査腹腔鏡は膵癌病期分類,resectability の精度向上の一助となるので,審査腹腔鏡の益と害を把握したうえで,必要に応じて適切な症例を選んで行うことが望ましい。

引用文献

1)
Ahmed SI,Bochkarev V,Oleynikov D,et al. Patients with pancreatic adenocarcinoma benefit from staging laparoscopy. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2006; 16: 458-63.(コホート)
2)
Contreras CM,Stanelle EJ,Mansour J,et al. Staging laparoscopy enhances the detection of occult metastases in patients with pancreatic adenocarcinoma. J Surg Oncol 2009; 100: 663-9.(コホート)
3)
Hariharan D,Constantinides VA,Froeling FE,et al. The role of laparoscopy and laparoscopic ultrasound in the preoperative staging of pancreatico-biliary cancers—A meta-analysis. Eur J Surg Oncol 2010; 36: 941-8.(メタ)
4)
Allen VB,Gurusamy KS,Takwoingi Y,et al. Diagnostic accuracy of laparoscopy following computed tomography(CT)scanning for assessing the resectability with curative intent in pancreatic and periampullary cancer. Cochrane Database Syst Rev 2013;(11): CD009323.(メタ)
5)
Schnelldorfer T,Gagnon AI,Birkett RT,et al. Staging laparoscopy in pancreatic cancer: a potential role for advanced laparoscopic techniques. J Am Coll Surg 2014; 218: 1201-6.(コホート)
6)
Enestvedt CK,Mayo SC,Diggs BS,et al. Diagnostic laparoscopy for patients with potentially resectable pancreatic adenocarcinoma: is it cost-effective in the current era? J Gastrointest Surg 2008; 12: 1177-84.(コホート)
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Mayo SC,Austin DF,Sheppard BC,et al. Evolving preoperative evaluation of patients with pancreatic cancer: does laparoscopy have a role in the current era? J Am Coll Surg 2009; 208: 87-95.(コホート)

D7
長期予後が期待できる早期の膵癌を診断するにはどうするか?

  1. 長期予後が期待できる早期の膵癌とは腫瘍径が1 cm 以下であり,主膵管の拡張,囊胞性病変が間接所見として重要である。

    〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:C,合意率:97.4 %〕

  2. US かつ造影MDCT で腫瘍の直接描出が困難な場合には,EUS またはMRCP を行うことを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

  3. EUS で腫瘤性病変を認める場合はEUS-FNA を行うことを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:97.4 %〕

  4. 限局的な膵管狭窄・口径不同,分枝膵管の拡張が認められた場合はERCP を施行し,複数回の膵液細胞診を行うことを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:97.4 %〕

[合意投票の経緯]

ステートメント2 について,当初,「MDCT」であったが,「造影MDCT」に変更し,合意投票を行った。

解説

2012 年に日本膵臓学会より発表された膵癌登録の成績では,腫瘍径1 cm 以下の症例の5 年生存率は80.4 %と報告されており 1),切除による根治ならびに長期予後が期待できる早期の膵癌に該当すると考えられる。腫瘍径1 cm 以下の症例では39 %が無症状であり,CEA,CA19-9 の上昇は15 %,39 %と低率であった。腫瘍径11〜20 mm の症例との比較では,進行度が有意に早期で,リンパ管浸潤,静脈浸潤,神経周囲浸潤が少なく,術後生存率は高い傾向にあった 2)。各種画像診断における異常所見の描出に関しては,主膵管拡張,膵囊胞性病変はほぼ全例US で捕捉され,腫瘍の直接描出率はUS が17〜70 %,MDCT が 33〜75 % 2-5),FDG-PET が50 % 6)と,やや低率である。造影CT の所見として,早期相で低吸収域,門脈〜平衡相でやや高吸収域として認識される可能性が報告されている 6)。一方,EUS は腫瘍の直接描出率が84〜100 %と良好である 45)。造影CT とEUS の比較では,造影CT で小型膵腫瘍を指摘し得ずEUS を施行した132 例の検討において3 例に1 cm 以下の膵癌を診断したとの報告 7),直接描出率はEUS が造影CT より良好とする報告がみられ 5),EUS の優位性が示唆されている。また,EUS-FNA は正診率92〜96 %,感度75〜95 %,特異度98〜100 %と良好な成績が報告されており,EUS およびEUS-FNA は有力な診断法に位置づけられる 89)。ERCP に関しては,良質な膵管造影 10)およびバルーンERCP の有用性が報告されており 11),高率に膵管の異常所見がみられる。近年,ENPD 留置下の複数回膵液細胞診の報告がみられるが,小径の腫瘍ほど感度が高いとされ 12),EUS-FNA とERCP 下膵液細胞診の併用で診断率が向上する可能性も報告されている 13)

前述の膵癌登録の成績では,膵上皮内癌に該当するStage 0 の5 年生存率は85.8 %とさらに良好である 1)。膵上皮内癌の特徴として,大半の症例は腹部症状に乏しいものの急性膵炎が先行する場合があり,US やCT による軽微な主膵管の拡張,囊胞性病変,および拡張膵管径や囊胞径の変化の捕捉が主な契機であり,MRCP または EUS にて,主膵管の限局的狭窄およびその周囲の分枝膵管拡張,膵囊胞性病変,主膵管の口径不同などが描出される1415)。診断の確定には,バルーンERP による分枝膵管を含めた良質な膵管造影が有用であり 11),ENPD 留置下の複数回膵液細胞診の有用性が報告されている 1617)。膵上皮内癌は腫瘍成分の描出は困難であるが,間接所見がみられる場合があり,US,CT で腫瘍の直接描出が困難な場合でもMRCP,EUS を施行し,膵管の異常所見を確認することは非常に重要である。膵上皮内癌の1 例を図1 に示す。

図1 膵上皮内癌の1 例(50 歳代女性)
図1 膵上皮内癌の1 例(50 歳代女性)

経過観察の重要性に関しては,初回US で膵管径2.5 mm 以上または5 mm 以上の囊胞を有する1,058 例の前向き経過観察の検討において,平均75.5 カ月の観察期間で12 例に膵癌が発生し,42 %がStage I までで診断されたとの報告 18)がみられ,軽微な膵管拡張,囊胞を有する症例の経過観察が早期診断の手がかりとなる可能性がある。また,IPMN および膵囊胞は通常型膵癌のリスクファクターとされているが 19),IPMN に併存する通常型膵癌は,併存しない通常型膵癌と比較して早期に診断される可能性がある 20)。IPMN の定期的な経過観察 2122),特にEUS を用いた経過観察 23)が併存する通常型膵癌の早期診断につながる可能性がある。

明日への提言

海外では,危険因子を有する症例に対するスクリーニングの成績が報告されている。The American Cancer of the Pancreas Screening(CAPS)Consortium による最新の成績CAPS3 では,リスクファクターを有する無症状の症例において CT,EUS,MRI を用いたスクリーニングの結果,高率に異常所見を発見したと報告されており,異常所見の拾い上げにはEUS,MRCP がCT より有用であった 24)。現在,国内においても日本膵臓学会家族性膵癌レジストリ委員会を中心として家族性膵癌に関する登録研究が開始される予定であり,家族性膵癌を含めたリスクファクターを有する症例におけるスクリーニング体系の構築が期待される。

ENPD 留置下の複数回膵液細胞診を用いた診断法には解決すべき課題がある。細胞診陽性症例の膵切離線の決定,チューブ留置が困難な膵鈎部・膵尾部症例の診断・検査に伴う急性膵炎などの合併症である。今後さらに多数例における検討が必要である。

膵癌早期発見における病診連携の重要性も報告されている 2526)。リスクファクターを有する症例に対して,地域の中核施設や検診施設と地域の行政,医師会および診療所が緊密に連携し,スクリーニング,精査および経過観察を行うシステムの構築が求められる。今後,患者の負担,費用対効果,X 線被曝などを考慮した体制整備が望まれる。

引用文献

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3 治療法(Treatment)

Ⓐ Resectable〔R〕膵癌の治療法

外科的治療法(Surgery)〔RS〕

RS1
Resectable 膵癌に対して外科的治療は推奨されるか?

Resectable 膵癌に対しては,予後が良好なため,非手術療法より外科的治療を行うことを推奨する。非手術療法と外科的治療の治療関連合併症の差は明らかではない。

〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

解説

切除可能と考えられる膵癌に対しては,外科的治療を行うことが推奨される。外科的治療と非手術療法を比較した前向き試験〔ランダム化比較試験(randomized controlled trial; RCT)〕は2 編存在するが 12),いずれも切除可能な膵癌のうち一部の進行した例(腫瘍径5 cm 以上 1),門脈浸潤あり 2)を対象としている。全死亡率の低下をアウトカムとした場合,両試験とも外科的治療が非手術療法より良好であった。観察研究(ケースコントロール)の1 編 3)は,高齢・合併症・患者拒否などの治療選択バイアスを除外して検討され,かつ切除可能な膵癌のみを対象として,手術と非手術療法を比較したサンプル数の多い研究である。RCT 2 編 12)によるメタアナリシスと観察研究 3)を含めたメタアナリシスでは,いずれも外科的治療が死亡率を低下させ,生存期間を延長し,予後を改善させている(図12)。ただし,外科的治療と非手術療法の治療関連合併症を比較した報告はなく,外科的治療で治療関連死亡が報告されていること 1)に注意を払う必要がある。

図1 入研究2 報 1, 2)による全死亡率低下に関するメタアナリシス
図1 介入研究2 報による全死亡率低下に関するメタアナリシス

図2 介入研究2 報 1, 2)および観察研究 3)による全死亡率低下に関するメタアナリシス
図2 介入研究2 報および観察研究による全死亡率低下に関するメタアナリシス

明日への提言

切除可能膵癌に対しては外科的治療が推奨されるが,切除可能膵癌の診断には,各種の画像検査や審査腹腔鏡などによる正確なstaging が必須である。また切除可能性の定義(切除可能・切除境界・切除不能)はいまだに議論の余地があることに留意すべきである。近年,切除可能膵癌に対しても術前治療が試みられているが,外科的治療が推奨される膵癌に対して,手術先行と術前治療先行でどちらがより予後改善に寄与するかは不明であり,現在進行 中の前向き比較臨床試験(Prep-02/JSAP-05)の結果がまたれる。

引用文献

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RS2
膵癌では手術例数の多い施設で外科的治療を受けることが推奨されるか?

膵癌では,全死亡率の低下,在院死亡率の低下,手術関連合併症の低下,術後在院期間の短縮を考慮した場合,手術例数の多い施設で外科的治療を行うことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

解説

膵癌で外科的治療を受ける場合,全死亡率・在院死亡率・手術関連合併症発生率・術後在院期間を考慮すると,手術例数の多い施設(high volume center)で治療を行うことが推奨される。文献的には,RCT はなく観察研究のみであるが 1-12),サンプル数1,000 例以上の研究が複数報告されている 457-11)。観察研究を統合したメタアナリシスでは,手術例数の多い施設では少ない施設に比べ,全死亡率が低下(図11-3),在院死亡率が低下(図214-11),術後在院期間が短縮(図37810-12)しており,手術関連合併症も減少する傾向を認めている(図4368)。ただし,膵癌に対する切除術のみを対象とせず他の疾患を含めた膵切除術全体で比較した研究が多いこと 135-12),high volume center の定義が試験により異なること〔high volume centerの定義:膵癌切除が年間で10 例以上 5),16 例以上 3),23 例以上 1),あるいは,膵頭十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy;PD)が年間で10 例以上 9),12 例以上 10),16 例以上 8),20 例以上 6),21 例以上 11),25 例以上 12),28 例以上 7)〕などに注意が必要である。また,一部の研究では集約化前後を比較しており 135),比較対象の年代が異なるためキャリーオーバー効果によるバイアスは無視できない。

図1 全死亡率低下に関するメタアナリシス 1, 2, 3)
図1 全死亡率低下に関するメタアナリシス

図2 在院死亡率の低下に関するメタアナリシス 1─11)
図2 在院死亡率の低下に関するメタアナリシス

図3 後在院期間の延長に関するメタアナリシス 7, 12)
図3 後在院期間の延長に関するメタアナリシス

図4 手術関連合併症に関するメタアナリシス 3, 6, 8)
図4 手術関連合併症に関するメタアナリシス

明日への提言

手術症例の多い施設では,全死亡率の低下・在院死亡率の低下・術後在院期間の短縮の効果が明らかに認められ,膵癌外科治療はhigh volume center で行われることが提案される。しかし,high volume center の定義が十分に検討されていない点や膵癌以外の疾患も含んでいる点,膵癌外科治療の長期成績のデータが少ない点には注意が必要である。また,個々の症例のリスク調整がなされていない点にも留意する必要がある。わが国においても,National Clinical Database(NCD)などの大規模データベースが整備されつつある。今後,NCD データが術式別リスクモデルによりリスク調整されたうえで,手術例数と外科治療アウトカムの関連が検討されるべきである。大規模データからエビデンスに基づいた,high volume center の定義が提案されることが望ましいと考える。

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RS3
Borderline resectable 膵癌に対して(集学的)外科的治療の意義はあるか?

Borderline resectable 膵癌に対する術前治療は外科的切除の切除率およびR0 率を向上し,予後向上につながる可能性がある。さらなる大規模な前向き臨床試験などを行い,検討することが期待される。

〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

解説

Borderline resectable 膵癌とは,外科的切除を施行しても高率に癌が遺残し(組織学的癌遺残:R1,肉眼的癌遺残:R2),切除による生存期間延長効果を得ることができない可能性 があるものと考えられる 1-3)。「NCCN ガイドライン」(2015 年版)ではborderline resectable 膵癌の定義を下記のように定めている 4)

  1. 遠隔転移が認められない。
  2. 近位側と遠位側は安全な切除と置換が可能な状態を維持しているが,上腸間膜静脈(SMV)または門脈に狭小化もしくは閉塞を伴った浸潤を認める。
  3. 安全な切除と再建が可能であり,腹腔動脈(CA)および固有肝動脈への進展がない総肝動脈への腫瘍の進展。
  4. 上腸間膜動脈(SMA)に接しているが,血管壁の半周はこえていない。
  5. 膵体尾部癌において,CA に接しているが大動脈は巻き込んでいない。

Borderline resectable 膵癌に対する術前補助療法はまだ確立されたものではないが,術前治療によるR0 切除率の向上が治療成績の向上につながる可能性もあり,その効果が注目されている。そして,borderline resectable 膵癌に対する術前治療について,表1 に示すように術前治療後,手術施行によって手術非施行群に比較して生存期間が改善するということが報告されている 5-11)

表1 Borderline resectable 膵癌に対する術前治療
表1 Borderline resectable 膵癌に対する術前治療

Borderline resectable 膵癌に対する術前化学放射線療法を行い,その生存期間における優れた効果が報告されている 5-9)。MD Anderson からの報告では,術前化学放射線療法をborderline resectable 膵癌160 例に施行することによって腫瘍増悪を認めなかった66 例(切除率41 %)に手術を施行した 5)。そして手術施行例のR0 は94 %,生存期間中央値40 カ月,5 年生存率36 %と,切除不能となった94 例(生存期間中央値13 カ月)と比較して有意に良好な予後が得られたと報告している 5)。Borderline resectable 膵癌において,術前化学放射線療法を行った群に対して行わなかった群では手術時間は1 時間長く(p<0.01),入院期間は5 日長くなったが(p=0.02),術後合併症や術死には有意差はなかった。そして,術前化学放射線療法施行後切除例は有意に予後が改善され,2 年の無再発生存期間を達成できたのはR0 切除が得られた症例であった 6)。また,borderline resectable 膵癌においてカペシタビン+放射線による術前化学放射線療法施行後切除例の75 %は R0 であり,生存期間中央値23 カ月であった 9)。Borderline resectable 膵癌における術前化学療法単独の報告としてゲムシタビン塩酸塩+オキサリプラチン(NeoGemOx プロトコール)の第II相試験が行われた 10)。非切除例の生存期間中央値が12 カ月であったのに対して,切除例の生存期間中央値は22 カ月と予後は有意に改善した(p=0.046) 10)。切除率は33 例中13 例(39 %)であるものの,術前化学療法単独でもborderline resectable 膵癌の予後が改善する可能性がある。また,最近ではゲムシタビン塩酸塩+ドセタキセルのコンビネーション治療を24 週という長期に行うことによって切除率が48 %となり,R0 率は87 %であったという報告もある。合併症率は16 %で術死は0 %と安全性にも問題なく,切除例および非切除例全体の生存期間中央値が23.6 カ月と改善している(切除例は追跡期間中央値21.6 カ月で81 %が生存中)11)。門脈・上腸間膜静脈浸潤のみのborderline resectable 膵癌において,術前化学放射線療法を施行したところ,非施行例と比較して生存期間中央値が23 カ月と改善した(非施行例の生存期間中央値は15 カ月)。しかし,門脈・上腸間膜静脈浸潤が片側性の狭窄症例では術前化学放射線療法により生存期間が改善したものの,全周性に狭窄している症例では術前化学放射線療法により予後が改善しなかったと報告している 8)

膵体尾部癌において,腹腔動脈浸潤を伴う膵癌は「NCCN ガイドライン」では切除不能膵癌として扱われていたが,「NCCN ガイドライン」(2015 年版)からは大動脈は巻き込んでいないCA までの浸潤はborderline resectable 膵癌として扱われることとなった。CA 周囲への癌浸潤を伴う膵体部癌では,腹腔動脈合併切除術を施行することで局所制御効果が得られ,治療成績が改善する可能性もある 12-14)。さらに術前化学放射線療法後,膵体尾部切除術+腹腔動脈合併切除術を施行することによってR0 が91 %,生存期間中央値が26 カ月と予後が改善したという報告もあり,今後は膵癌の治療成績を向上させるための術前治療後の拡大膵切除の可能性もある 15)

明日への提言

Borderline resectable 膵癌は術前治療および術後補助療法を含めた集学的治療の施行によって,予後が改善する可能性が高い。Borderline resectable 膵癌の治療成績の向上のための課題としては①適応症例の選定,②化学療法 vs.化学放射線療法,③至適レジメンなど解決しなければならない問題も多い。最終的に大規模前向き臨床試験が必要であるが,術前治療の効果には期待が寄せられている。日本膵臓学会膵癌取扱い規約委員会により『膵癌取扱い規約』(第7 版)16)が発刊され,resectability は局所の浸潤の程度と遠隔転移の有無などにより,resectable(切除可能),borderline resectable(切除可能境界),unresectable(切除不能)に分類することが提唱された。Borderline resectable 膵癌の定義に関してはBR-PV とBR-A とに分類されており,今後はこれらに基づき,さらなる治療成績を集積し,わが国からまとまったエビデンスを発信していく必要がある。

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16)
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RS4
腹腔洗浄細胞診陽性膵癌に対して外科的治療の意義はあるか?

腹腔洗浄細胞診陽性の膵癌に対して外科的治療を行うべきか否かは明らかではない。

〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:D,合意率:100 %〕

解説

『膵癌取扱い規約』(第6 版)1)において,膵癌手術における腹腔洗浄細胞診の実施方法が初めて定義されたが,その結果は進行度分類には反映されていない。

切除症例において,腹腔洗浄細胞診陽性例と陰性例の予後は同等であるという単施設後ろ向き研究の結果が散見される一方 2-5),陽性例の予後は有意に不良であるという報告も認められる 67)。なお,非切除症例においても,陽性例と陰性例の予後は有意差を認めるという報告もあれば,同等であるという報告も認められている 68)。また,切除における合併症発生に関する報告は今のところない。

このCQ に対する前向き研究,RCT は皆無であるため,腹腔洗浄細胞診陽性膵癌に対して膵切除術を行うべきか否かは,現時点では明らかではない。今後のさらなる臨床研究が期待される。

明日への提言

膵癌は悪性度が極めて高いため,肝転移やリンパ節転移などの予後に与える影響が,腹腔内遊離癌細胞からの影響を薄めてしまう可能性はある。しかしいずれにせよ,切除手術の是非については今後の全国的データの集積・解析が期待される。

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Satoi S,Murakami Y,Motoi F,et al. Reappraisal of peritoneal washing cytology in 984 patients with pancreatic ductal adenocarcinoma who underwent margin-negative resection. J Gastrointest Surg 2015; 19: 6-14.(ケースシリーズ)
8)
Clark CJ,Traverso LW. Positive peritoneal lavage cytology is a predictor of worse survival in locally advanced pancreatic cancer. Am J Surg 2010; 199: 657-62.(ケースシリーズ)

RS5
膵頭部癌に対しての膵頭十二指腸切除において,全胃を温存する意義はあるか?

膵頭部癌に対する膵頭十二指腸切除において,全胃もしくは亜全胃を温存することで手術時間は短縮され,出血量は少ない。一方,全胃もしくは亜全胃を温存することで生存率,術後合併症に変化はなく,膵頭部癌に対しての膵頭十二指腸切除において,全胃もしくは亜全胃を温存することを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

解説

膵頭部癌に対しては従来,2/3 の胃切除を伴う膵頭十二指腸切除術(PD)が広く行われてきた。臓器機能温存の考えの普及に従い,幽門輪とともに胃を温存する幽門輪温存膵頭十二指腸切除術(pylorus preserving pancreaticoduodenectomy;PPPD)を行う施設が多くなってきている。

PPPD とPD を比較したRCT は5 編の(英文)報告がある 1-5)。これら5 編のRCT を中心にPPPD とPD を比較したメタアナリシスは5 編報告されている(表16-10)。5 編のメタアナリシスでは,手術時間はPPPD がPD より短く,出血量もPPPD がPD より少ないとするものが4 編である。合併症,手術死亡は変わらないとするものが多い。4 編ではPPPD とPD で予後は変わらないとしているが,1 編ではPPPD がPD より予後良好であると報告している 8)。多くの論文で対象が膵頭部癌のみでなく,膵頭十二指腸領域の良性病変,境界病変,悪性を 含んでいる。そのため,リンパ節郭清の有無や程度が異なり,再建法など種々の因子が異なっている。また,術後のqualityof life(QOL),膵機能,栄養状態などの比較因子や評価法などが異なるといった問題がある。事実,Diener ら 10)はRCT 間での比較の方法論の違い,結果のパラメーターの違いが大きいことを指摘している。そのため,Karanicolas ら 7)は両群 の差を検討するにはさらに方法論的に強力な,大きなトライアルが必要だと述べている。

表1 PPPD とPD を比較したメタアナリシスの結果
表1 PPPD とPD を比較したメタアナリシスの結果

PPPD の特有の合併症である胃排泄遅延(delayed gastric emptying;DGE)の減少を目指して,亜全胃温存膵頭十二指腸切除術(subtotal stomach-preserving pancreaticoduodenectomy; SSPPD)をする施設もある。わが国よりPPPD とSSPPD とを比較したRCT が2 編報告されている(表21112)。それによるとDGE が少なくなったとの報告 11)と,変わらなかったとする報告 12)がある。しかし,これら2 編の RCT の術後DGE についてメタアナリシスを行うと,リスク比:0.49,95 %信頼区間(CI):0.25-0.97 であり,SSPPD で有意に術後DGE のリスクが低かった(図1)。SSPPD による栄養状態の改善は2 編のRCT ともにみられなかった。今後の検討かと思われる。

表2 PPPD と SSPPD を比較した RCT の結果
表2 PPPD とSSPPD を比較した RCT の結果

図1 術後胃排泄遅延に関するメタアナリシス
図1 術後胃排泄遅延に関するメタアナリシス

明日への提言

PPPD とPD の検討は膵頭部癌や乳頭部癌を広く含んだ癌を対象としたものが多く,膵頭部癌に限ったものは少ない。早期・長期の合併症やQOL を検討した解析においても,その定義が論文ごとに異なり,根治性の検討において長期観察したものは少ない。最近のメタアナリシスでは,PPPD がPD より手術時間が短く,出血量が少ないが,予後は変わらないとの報告が大多数である。対象を膵頭部癌のみに絞り,術後早期や長期の合併症,栄養状態,膵機能,QOL などについて詳細に検討するRCT の実施が望まれる。

引用文献

1)
Lin PW,Lin YJ. Prospective randomized comparison between pylorus-preserving and standard pancreaticoduodenectomy. Br J Surg 1999; 86: 603-7.(ランダム)
2)
Seiler CA,Wagner M,Sadowski C,et al. Randomized prospective trial of pylorus-preserving vs. Classic duodenopancreatectomy(Whipple procedure): initial clinical results. J Gastrointest Surg 2000; 4: 443-52.(ランダム)
3)
Tran KT,Smeenk HG,van Eijck CH,et al. Pylorus preserving pancreaticoduodenectomy versus standard Whipple procedure: a prospective,randomized,multicenter analysis of 170 patients with pancreatic and periampullary tumors. Ann Surg 2004; 240: 738-45.(ランダム)
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Seiler CA,Wagner M,Bachmann T,et al. Randomized clinical trial of pylorus-preserving duodenopancreatectomy versus classical Whipple resection-long term results. Br J Surg 2005; 92: 547-56.(ランダム)
5)
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Karanicolas PJ,Davies E,Kunz R,et al. The pylorus: take it or leave it? Systematic review and meta-analysis of pylorus-preserving versus standard whipple pancreaticoduodenectomy for pancreatic or periampullary cancer. Ann Surg Oncol 2007; 14: 1825-34.(メタ)
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Diener MK,Fitzmaurice C,Schwarzer G,et al. Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy (pp Whipple) versus pancreaticoduodenectomy (classic Whipple) for surgical treatment of periampullary and pancreatic carcinoma. Cochrane Database Syst Rev 2011(5): CD006053.(メタ)
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12)
Matsumoto I,Shinzeki M,Asari S,et al. A prospective randomized comparison between pylorus and subtotal stomach-preserving pancreatoduodenectomy on postoperative delayed gastric emptying occurrence and long-term nutritional status. J Surg Oncol 2014; 109: 690-6.(ランダム)

RS6
膵癌に対して門脈合併切除は予後を改善するか?

膵癌に対する門脈合併切除は予後を改善するか,明らかではない。R0 手術が期待される場合に門脈合併切除を行うことを考慮してもよい。

〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:C,合意率:94.7 %〕

解説

門脈合併切除は門脈浸潤陽性例に対して,あるいは術前検査または術中所見で門脈浸潤が疑われる場合に施行される(図1)。

図1 門脈合併切除症例
図1 門脈合併切除症例

Ravikumar ら 1)は後ろ向き研究として,840 例の標準PD と230 例の門脈合併PD の予後は同等であったと報告した。また,Nakao ら 2)は単施設の経験として門脈合併PD の予後は非切除症例よりも良好であったと報告した。このように,門脈合併切除の有無で予後は同等との結果や,非切除症例と比較して門脈合併PD の予後は良好であるとの結果から,門脈合併切除を肯定的と結論する報告が散見される 34)。合併症に関しては,門脈合併PD はより術後合併症が多いとする報告もあれば,合併症発生頻度は同等とする報告もある 56)。Chua ら 7)による1,458 例のシステマティックレビューでは,high volume center における血管合併PD の術後合併症,死亡率,生存率は,標準PD と同等であると報告された。これらの報告はすべて後ろ向き研究であるため,門脈切除群,門脈非切除群,切除不能群の背景因子や進行度が異なっており,純粋な比較と解釈することはできない。

前向き試験としては,Doi ら 8)は門脈浸潤も含めた局所進行膵癌において,化学放射線療法群に比べて手術群の予後が有意に良好であったと報告した。Fortner の regional pancreatectomy の考え 9)以来,「門脈を膵臓の一部と考えて根治性向上を目的に門脈合併切除を行う」(予防的門脈合併切除)との考えがあったが,この考えを指示するエビデンスはほとんどなく,現在はほとんど行われていない。また,門脈浸潤の程度により進行度や予後も大きく異なり 10),「NCCN ガイドライン」でもresectable に分類される場合もあれば borderline resectable に分類される場合もある(RS3 参照)。上述の過去の報告は,これらが混在した検討となっている。門脈浸潤の程度に応じた治療戦略の決定のためには,進行度を統一した症例での門脈切除の有無を比較する前向き研究,RCT が必要とされるが,今までのところその試験デザインは困難である。

明日への提言

門脈合併切除により予後が改善するという明確なエビデンスは,現時点では十分ではないといわざるを得ないが,今までの報告からはhigh volume center においてR0 となることが期待される門脈合併切除は許容されると考えられる。

引用文献

1)
Ravikumar R,Sabin C,Abu Hilal M,et al. Portal vein resection in borderline resectable pancreatic cancer: a United Kingdom multicenter study. J Am Coll Surg 2014; 218: 401-11.(ケースシリーズ)
2)
Nakao A,Kanzaki A,Fujii T,et al. Correlation between radiographic classification and pathological grade of portal vein wall invasion in pancreatic head cancer. Ann Surg 2012; 255: 103-8.(ケースシリーズ)
3)
Yekebas EF,Bogoevski D,Cataldegirmen G,et al. En bloc vascular resection for locally advanced pancreatic malignancies infiltrating major blood vessels: perioperative outcome and long-term survival in 136 patients. Ann Surg 2008; 247: 300-9.(ケースシリーズ)
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Martin RC 2nd,Scoggins CR,Egnatashvili V,et al. Arterial and venous resection for pancreatic adenocarcinoma: operative and long-term outcomes. Arch Surg 2009; 144: 154-9.(ケースシリーズ)
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8)
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Fortner JG,Kim DK,Cubilla A,et al. Regional pancreatectomy: en bloc pancreatic,portal vein and lymph node resection. Ann Surg 1977; 186: 42-50.(ケースシリーズ)
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RS7
膵癌に対して拡大リンパ節・神経叢郭清の意義はあるか?

膵癌に対する拡大リンパ節・神経叢郭清が生存率向上に寄与することはなく,画一的には行わないことを推奨する。

〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:B,合意率:97.4 %〕

解説

膵癌は生物学的悪性度が高く,他の消化器癌に比べその外科治療成績は極めて不良である。しかし,外科的切除のみが根治的治療であり,可能であれば積極的切除が望ましい。わが国では1980 年代から90 年代にかけて,遠隔転移を認めない膵癌に対しリンパ節や神経叢の拡大郭清(いわゆる拡大手術)が行われ,それにより予後の改善が得られるとの報告が多くなされた 1-4)。一方,欧米諸国でも膵癌に対し積極的な拡大切除を行った報告はあるが,合併症発生率や在院死亡率が高く,遠隔成績も不良であったとの報告が多かった 5-7)。このため欧米諸国では,膵癌に対してリンパ節や神経叢郭清を伴わない切除(いわゆる標準手術)が行われるのが一般的となり,手術単独治療の限界が認識されるようになった。しかしこれらの結果の問題点は,いずれもRCT による研究ではないことであった。

1990 年代後半より,膵癌に対する標準手術と拡大手術の両者を比較したRCT がイタリアとアメリカで相次いで報告された(表18-11)。これらの報告では,いずれにおいても術後生存期間に差はなく,術後合併症率も拡大郭清群で多い傾向にあるという結果であった。しかし,欧米諸国から報告されたRCT における拡大郭清の程度は,日本式の徹底したリンパ節・神経叢郭清が必ずしも行われているわけではなかった。そこで,わが国においても欧米式のいわゆる標準手術と日本式の徹底した拡大手術を比較するRCT(厚生労働省がん研究助成金班研究)が行われた(表112)。このRCT における拡大手術群では,癌の進展度にかかわらず予防的にリンパ節・神経叢郭清を行っているが,それでも両群の生存率に差はなく1 年,3 年生存率は標準手術群で78.4 %,27.5 %,拡大手術群で54.0 %,18.0 %と拡大手術群のほうが若干不良であった。また,術後のQOL も拡大手術群が最初の半年間で有意に不良であった。2007 年には4 本のRCT についてシステマティックレビューおよびメタアナリシスを行った結果が報告され 13),膵癌に対する拡大郭清は生存率向上に寄与することはなく,むしろ術後合併症発生率を増加させる傾向にあると結論づけられている。さらに最近,韓国からわが国で行ったRCT と同様のプロトコールによる研究が報告され,この結果もわが国の RCT と同様であった(表114)。これら5 本のRCT により膵癌に対する拡大郭清を伴う手術を積極的に推奨する根拠はなく,むしろ術後合併症発生を予防するうえでは行うべきではないと考えられる。

表1 膵癌に対する標準手術と拡大手術を比較したランダム化比較試験
表1 膵癌に対する標準手術と拡大手術を比較したランダム化比較試験

〔Nimura Y, et al. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2012; 19: 230─41. 12)より引用改変〕

明日への提言

わが国で行われたものも含めた 5 本のRCT で,拡大手術は生存率向上に寄与しないことが明らかとなった。膵癌では肉眼根治が得られるような手術を行えばよく,画一的には神経叢郭清や大動脈周囲リンパ節を含む広範囲リンパ節郭清を行う拡大手術の意義はないと思われる。ただし,症例によっては,癌を遺残なく切除するために結果的に拡大手術に近い形になる場合もあり,このような症例についての手術の意義はさらに検討を重ねる必要がある。また今後,診断精度の向上により,より小さな膵癌が見つかった場合に標準手術でよいのか,このような症例にこそ拡大手術を行うべきなのかも検討していく必要がある。

引用文献

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RS8
(開腹後)非切除例での予防的バイパスは推奨されるか?

  1. 外科的切除を目的に開腹し非切除となった膵頭部癌に対して,胆管浸潤が存在するか,浸潤が疑われる場合に胆道バイパス術を行うことを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:89.5 %〕

  2. 外科的切除を目的に開腹し非切除となった膵頭部癌に対して,十二指腸浸潤が存在するか,浸潤が疑われる場合に胃空腸吻合バイパス術を行うことを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:92.1 %〕

[合意投票の経緯]

ステートメント1,2 いずれも当初,「存在するか疑われる」であったが,「存在するか,浸潤が疑われる」に変更し投票した。また,当初は「予防的」が入っていたが,ステートメントに入れるのは,読者が混乱するとの意見があり,本文にこの点を加筆することとなった。

解説

1.胆道バイパス

現在,非切除膵癌例のほとんどに化学療法が導入されるが,膵頭部癌の場合,その多くは減黄後である。開腹後に切除不能が判明した場合の予防的胆道バイパス術に関するRCT はなく,ダブルバイパス術(胆道バイパス,消化管バイパスの併施)についての2 編のコホート研究が報告されている。Ueda ら 1)は後ろ向き研究で,非切除膵癌例では化学療法に先行して予防的胆道・消化管バイパス(図1)を施行したほうが,全生存率が良好であったことを報告し,バイパスにより黄疸再発に対する追加治療が回避されることで化学療法の中断を予防し,最終的に良好な予後が得られる可能性について述べている。一方,Ausania ら 2)による前向き研究では,術後合併症の有無が全生存率に相関すると述べられ,現在の内視鏡的胆管ステント留置術の発達も踏まえ,開腹後非切除症例に対して,胆道バイパス術を行うのは明らかな胆管浸潤を伴う場合に限るという意見もある。胆管浸潤を認めない切除不能膵頭部癌に対する「予防的」胆道バイパス術を行うことの是非について言及するには,担癌状態における耐術能や速やかな化学療法の導入についての評価を含む前向き試験による検討が望まれるため,本ステートメントでは「予防的」胆道バイパス術を推奨・提案する文言は記載しなかった。

図1 胆道・消化管バイパス術の1 例
図1 胆道・消化管バイパス術の1 例

2.消化管バイパス

開腹後に切除不能が判明した場合の予防的胃空腸吻合術については2 編のRCT が報告されている 34)。開腹時に消化管の通過障害がなかった場合でも10〜20 %には将来的に消化管の通過障害をきたすことが知られており,Lillemoe ら 3)やVan Heek ら 4)のRCT では,開腹後に非切除と判断した場合に予防的胃空腸吻合術を行うと,合併症,手術関連死亡,術後入院日数,QOL,予後に影響を及ぼすことなく,将来的に胃空腸吻合術を行う必要もなくな るため,予防的胃空腸吻合術は意義があると述べている。この2 編のRCT によるメタアナリシスが2013 年に報告され 5),予防的胃空腸吻合術は短期の成績を悪化させず,長期的には消化管通過障害が発生する頻度を低くするため,開腹後に非切除となった場合には胃空腸吻合術を行っておくほうがよいと結論づけている。一方,これら2 編のRCT が行われた時期と比べて,現在では内視鏡的十二指腸ステント留置術が安全に行われるようになっている。そのため,開腹後非切除症例に対して,胃空腸吻合術を行うのは明らかな十二指腸浸潤を伴う場合に限るという意見もある。このような状況を鑑みると,消化管狭窄を認めない膵頭部癌に対する「予防的」胃空腸バイパス術を行うことの是非について言及するには新たなRCT による検討が望まれ,本ステートメントでは「予防的」胃空腸バイパス術を推奨・提案する文言は記載しなかった。

明日への提言

臨床の場では膵癌の多くが非切除症例である現状を考慮すると,胆道,消化管バイパス術は重要な問題である。近年,低侵襲な鏡視下バイパス術の導入に加えて,インターベンション技術の飛躍的な向上があり,バイパス術の適応と予後に関する信頼度の高いRCT を改めて行い,エビデンスを構築していく必要がある。

引用文献

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Ueda J,Kayashima T,Mori Y,et al. Hepaticocholecystojejunostomy as effective palliative biliary bypass for unresectable pancreatic cancer. Hepatogastroenterology 2014; 61: 197-202.(コホート)
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RS9
膵癌に対して腹腔鏡下手術の意義はあるか?

  1. わが国では膵癌に対する腹腔鏡下膵頭十二指腸切除術は保険診療では認められておらず,臨床試験以外では行わないことを推奨する。

    〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:D,合意率:97.4 %〕

  2. わが国では膵癌に対する腹腔鏡下膵体尾部切除術は施設基準を満たす施設でのみ保険適用となったが,意義や安全性については今後の症例の蓄積が必要である。日本内視鏡外科学会,日本肝胆膵外科学会,膵臓内視鏡外科研究会の3 学会が合同で運営する術前登録制度への前向き症例登録が強く求められている。

    〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:D,合意率:94.9 %〕

[合意投票の経緯]

当初,2015 年10 月に合意投票を行い,「わが国では膵癌に対する腹腔鏡下手術の有用性は確認されておらず,臨床試験以外では行わないことを推奨する。〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:D,合意率:94.7 %〕」で合意ありとなっていた。その後2016 年4 月に膵癌に対する腹腔鏡下膵体尾部切除術が保険適用となった。関連3 学会よりもその対応が発表され,合意投票した内容の変更を要すると判断された。そのため,CQ 担当者,外科的治療法部門委員,チーフで内容を検討のうえ,ステートメントを腹腔鏡下膵頭十二指腸切除術と腹腔鏡下膵体尾部切除術に分けて記載し,解説の第2 段落の文章を修正・追加し,膵癌診療ガイドライン改訂委員会委員でメールでの合意投票を行った。ステートメント1 は,改訂委員会委員40 名中,回答者39 名(97.5 %)で合意投票が成立し,回答者39 名中,合意する:38 名,合意しない:1 名,白紙:0 名であり,合意率97.4 %で「合意あり」となった。ステートメント2 は,改訂委員会委員40 名中,回答者39 名(97.5 %)で合意投票が成立し,回答者39 名中,合意する:37 名,合意しない:2 名,白紙:0 名であり,合意率94.9 %で「合意あり」となった。回答者のなかには「腹腔鏡下膵切除は難易度の高い手術であり,一定の施設において全例登録を行うのが最低条件であり,患者養護の視点を強く求める」との意見があった。

解説

1992年にGagnerらが慢性膵炎に対して腹腔鏡下膵頭十二指腸切除術(laparoscopic pancreaticoduodenectomy;LPD)を施行してから20 年以上が経過した。海外から報告されたいくつかのメタアナリシスでは,腹腔鏡下膵切除術は開腹術と比較して安全性は同等であり,開腹術よりも出血量が少なく,合併症発生率が低く,在院日数が短いという利点が明らかにされている。しかしほとんどのメタアナリシスは良性疾患あるいは低悪性度腫瘍を多く含むケースシリーズ研究を分析したものであり,浸潤性膵管癌に対する腹腔鏡下膵切除術を論じたものではない 1)。例えば2008 年のKooby らによる米国8 施設の集計では,159 例の腹腔鏡 下膵体尾部切除術(laparoscopic distal pancreatectomy;LDP)のうち膵癌は10 %(16/159 例)にすぎない 2)。LPD においても,2011 年にGumbs らがそれまでに報告された285 例を集積しているが,このうち膵癌は76 例(26.7 %)であった 3)

2014 年の日本内視鏡外科学会のアンケート調査によると,1990 年から2013 年12 月31 日までに施行された腹腔鏡下膵切除術は総計2,410 例(尾側膵切除1,726 例,PD 301 例)である。このうち,膵癌に対する腹腔鏡下膵切除術の施行例は 439 例(18 %)にとどまっている 4)。わが国での保険診療では施設基準 5)を満たす施設において,LDP は原則としてリンパ節郭清を伴わないものに対して実施した場合に限って算定することが可能であったが,2016 年 4 月,腹腔鏡下膵体尾部腫瘍切除術においてはリンパ節郭清を伴う膵癌に対しても施設基準を満たす施設での適用が拡大された。ただし,周囲臓器切除や血管合併切除を伴うものは適応外となっている。また,安全性検証の目的で日本内視鏡外科学会,日本肝胆膵外科学会,膵臓内視鏡外科研究会が3 学会合同で運営する術前登録制度への前向き症例登録(前向き観察多施設共同研究)を強く勧めている。一方,LPD は原則として脈管の合併切除およびリンパ節郭清切除を伴わないものに対して実施した場合に限り算定することとなっており,膵臓内視鏡外科研究会が出した適応疾患コンセンサスでも膵臓・胆道の浸潤癌は適応外としているため,膵癌に対するLPD は依然保険適用外である。

LDP に関して,対象を膵癌に特化した論文は4 編である。2010 年のKooby らが多施設で集積した212 例では,開腹膵体尾部切除術(open distal pancreatectomy;ODP)と比較して在院日数の短縮傾向が示された 6)。他の3 編は単施設のケースコントロール研究だが,いずれも在院日数はLDP で短いことが示されている 7-9)。Lee らはLDP で合併症発生率が低いと報告しているが,Rehman らは開腹と同等としており,一定の見解は得られていない。全生存期間は4 編ともODP とLDP で差がみられなかった。

LPD に関して,対象を膵癌に特化した論文は3 編である(ただし1 つは28 例中10 例)。Croome ら 10)およびLai ら 11)の論文では,LPD は出血量が有意に少なく,在院日数は有意に短く,リンパ節郭清個数,R0 切除率には差がなかった点で共通している。遠隔成績については,Croome らは全生存期間に有意差はなかったが,無再発生存期間はLPD で有意に延長し,その理由としてLPD において術後補助療法を90 日以内に受けられた症例の比率が高かった点を挙げている。一方,Bao らの論文ではLPD において出血量こそ少なかったものの,手術時間は長く,リンパ節郭清個数は有意に少なく,R0 率は低い傾向(LPD 63 %,開腹膵頭十二指腸切除術88 %)を示し,oncologic な結果には疑問符がつけられている 12)

明日への提言

海外では,膵癌に対するLDP の施行症例数の増加に伴い,短い在院日数で同等の生存率が期待できることが明らかになりつつある。一方,LPD は先行する海外ですらいまだ膵癌に対する症例集積は少なく,oncologic な面で疑問符がつけられている。今後はわが国でも膵癌のみに対象を限定した質の高い臨床試験によって LDP,LPD の意義が明らかにされるべきである。

引用文献

1)
Nakamura M,Nakashima H. Laparoscopic distal pancreatectomy and pancreatoduodenectomy: is it worthwhile? A meta-analysis of laparoscopic pancreatectomy. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2013; 20: 421-8.(メタ)
2)
Kooby DA,Gillespie T,Bentrem DJ,et al. Left-sided pancreatectomy: a multicenter comparison of laparoscopic and open approaches. Ann Surg 2008; 248: 438-46.(ケースコントロール)
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Gumbs AA,Rodriguez Rivera AM,Milone L,et al. Laparoscopic pancreatoduodenectomy: a review of 285 published cases. Ann Surg Oncol 2011; 18: 1335-41.(記載なし)
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日本内視鏡外科学会. 内視鏡外科手術に関するアンケート調査—第12 回集計結果報告. 日内視鏡外会誌2014; 19: 495-640.(記載なし)
5)
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Kooby DA,Hawkins WG,Schmidt CM,et al. A multicenter analysis of distal pancreatectomy for adenocarcinoma: is laparoscopic resection appropriate? J Am Coll Surg 2010; 210: 779-87.(ケースコントロール)
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Lee SH,Kang CM,Hwang HK,et al. Minimally invasive RAMPS in well-selected left-sided pancreatic cancer within Yonsei criteria: long-term(>median 3 years)oncological outcomes. Surg Endosc 2014; 28: 2848-55.(ケースコントロール)
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Croome KP,Farnell MB,Que FG,et al. Total laparoscopic pancreaticoduodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncologic advantages over open approaches? Ann Surg 2014; 260: 633-40; dis-cussion 638-40.(ケースコントロール)
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Bao PQ,Mazirka PO,Watkins KT. Retrospective comparison of robot-assisted minimally invasive versus open pancreaticoduodenectomy for periampullary neoplasms. J Gastrointest Surg 2014; 18: 682-9.(ケースコントロール)

RS10
膵癌切除後の経過観察はどのようにするか?

腫瘍マーカーの測定や造影CT の撮影を含めた切除後経過観察を術後2 年間は3〜6 カ 月おきに,その後は6〜12 カ月おきに最低でも術後5 年間は行うことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

[合意投票の経緯]

当初,「CT」であったが,「造影 CT」へ変更し,投票した。

解説

日本膵臓学会の膵癌登録の集計結果によると,膵癌の全生存率は経時的に改善がみられ,それは主に①有効な化学療法の開発,②high volume center での加療,③早期診断例の増加,によると結論づけている 1)。一方で,膵癌切除後の再発の早期診断と再発後の予後との関連は明らかでなく,経過観察法に関する明確な指針は存在しない。米国「NCCN ガイドライン」では,切除後の経過観察に関するデータは限られるとしながら 2-5),再発の早期診断がその後の適切な治療につながるという考えに基づいて,腫瘍マーカー(CA19-9)の測定,CT の撮影を含めた切除後経過観察を,術後2 年間は3〜6 カ月おきに行うことを勧めている。切除後に腫瘍マーカー(CA19-9)が正常化しない例では予後不良で有用性が示唆される一方 6),腫瘍マーカーの上昇やCT 撮影によって診断された再発に対して早期に治療を行うことが予後の改善に寄与するという明確なデータはないため,「NCCN ガイドライン」には術後3 年目以降の腫瘍マーカー測定やCT 撮影についての指針はなく,1 年ごとの経過観察を行うという記載にとどめられている。

画像検査で最も頻用されているのはCT である。Lepanto ら7)は膵癌術後のCT 所見とし て,肝転移,リンパ節転移のほかに局所再発を挙げ,局所再発は神経,血管浸潤が一般的であるが,しばしば術後変化や炎症との鑑別が困難であると述べている。Sheffield ら 8)による膵癌根治切除術後のCT 撮影時期における全米規模の後ろ向き研究では,術後6 カ月,13 カ 月,18 カ月で多く撮影され,術後初回CT 検査は術後5.67 カ月,2 回目は初回から3.8 カ月後,3 回目は2 回目から3.97 カ月後で行われ,概ね3〜4 カ月の間隔で行われる傾向にあったと報告している。また化学療法を受けてい患者,研究期間の後期に診断された患者,専門施設で経過観察を受けている患者や12 カ月以内の死亡例でより多くCT 検査を受けていた。定期的なCT 検査により診断された無症候性再発と症状の出現を契機に診断された症候性再発とを比較した後ろ向き研究が2 編ある 39)。Tzeng ら 3)は3〜4 カ月おき,Nordby ら 9)は6 カ月おきのCT による経過観察を行い,途中再発を疑う症状がみられた場合に適宜CT を行ったところ,前者では55 %,後者では20 %が無症候性のうちに再発を診断し得たと報告している。再発時期としては,Tzeng ら 3)は無症候性再発と症候性再発とで差がないと報告し,Nordby ら 9)は症候性再発のほうが早期であったと報告している。両論文とも無症候性再発では症候性再発に比べて遠隔転移再発が多く,再発後の緩和以外の治療の導入率が高く,再発後生存期間も長いという結果であり,症状のない段階で診断することで予後の改善につながる可能性があることを指摘している。Tzeng ら 3)の報告では再発の8 割以上が2 年以内であったとし,「NCCN ガイドライン」が術後2 年間の密な経過観察を推奨する根拠となっている。実際には施設ごとの判断によるが,近年の術後化学療法の発達も鑑みると,わが国では術後2〜3 年間は3 カ月ごと,その後は6 カ月ごとの経過観察を行う場合が多いと考えられる。「NCCN ガイドライン」やわが国における主な臨床試験の経過観察法を表1 に示す 210-12)

一方で,経過観察にかかる不利益について論じた報告は少なく,複数回のCT 検査に伴う被曝について論じたものもない。コストについては,Witkowski ら4)が術後5 年以内の患者を対象に,1 年あたりの検査回数を全米規模で後ろ向きに調査している。1991 年には1 年あたり3 回の画像検査を受け,費用は879 ドルであったものが,2005 年には1 年あたり6 回の検査,費用は1,797 ドルに増えていた。行われた画像検査の89 %がCT で,全体では51 %が1 年に1 回以上の検査を受けていた。さらに長期生存者のみに限ると,1 年に1 回の定期的なCT 検査を行っても,1 回も行わなかった患者と比較して全生存率に差はなかった。腫瘍マーカー(CA19-9)の測定を中心とした経過観察法からコストと生存期間への影響を論じた後ろ向き研究が1 編ある 5)。術前化学療法後にPD を行った症例を対象にしたところ,スケジュールを組まない経過観察では全生存期間24.6 カ月,1 人あたり 3,837 ドルを要したのに対し,6 カ月ごとのCA19-9 測定による経過観察では全生存期間は32.8 カ月と延長し,全生存1 年の延長には5,364 ドルが必要であった。しかし,それ以上の検査,すなわち6 カ月ごとのCA19-9 測定およびCT,3 カ月ごとのCA19-9 測定では大きく必要コストは増えるものの,6 カ月ごとのCA19-9 測定に比べて有意な生存期間の延長は得られなかった。定期的な画像検査による予後の延長効果については明らかな利益は得られなかったことで,「NCCN ガイドライン」ではエビデンスレベルが低い(2B)と判断している。以上より,術後2 年目以降では経過観察の間隔を延ばしてよいと考えられるが,最低でも術後5 年目までは6〜12 カ月ごとの経過観察を行うことを提案する。

表1 NCCN ガイドラインおよびわが国の主な臨床試験における切除後経過観察方法
表1 NCCN ガイドラインおよびわが国の主な臨床試験における切除後経過観察方法

明日への提言

有効な化学療法薬の登場により,再発後の治療選択肢は増えている。再発を早期に診断し,早期にその後の治療を導入することが再発後の予後を改善するかを検証し,適切な経過観察法を構築していく必要があるが,医療費,被曝量も評価可能な臨床試験の計画が望まれる。

引用文献

1)
Egawa S,Toma H,Ohigashi H,et al. Japan Pancreatic Cancer Registry; 30th year anniversary: Japan Pancreas Society. Pancreas 2012; 41: 985-92.(コホート)
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National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Pancreatic adenocarcinoma. Version 1. 2015.(ガイドライン)
3)
Tzeng CW,Fleming JB,Lee JE,et al. Yield of clinical and radiographic surveillance in patients with resected pancreatic adenocarcinoma following multimodal therapy. HPB(Oxford)2012; 14: 365-72.(コホート)
4)
Witkowski ER,Smith JK,Ragulin-Coyne E,et al. Is it worth looking? Abdominal imaging after pancreatic cancer resection: a national study. J Gastrointest Surg 2012; 16: 121-8.(コホート)
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Tzeng CW,Abbott DE,Cantor SB,et al. Frequency and intensity of postoperative surveillance after curative treatment of pancreatic cancer: a cost-effectiveness analysis. Ann Surg Oncol 2013; 20: 2197-203.(コホート)
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Motoi F,Rikiyama T,Katayose Y,et al. Retrospective evaluation of the influence of postoperative tumor marker status on survival and patterns of recurrence after surgery for pancreatic cancer based on RECIST guidelines. Ann Surg Oncol 2011; 18: 371-9.(コホート)
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Lepanto L,Gianfelice D,Déry R,et al. Postoperative changes,complications,and recurrent disease after Whipple’s operation: CT features. AJR Am J Roentgenol 1994; 163: 841-6.(ケースシリーズ)
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Sheffield KM,Crowell KT,Lin YL,et al. Surveillance of pancreatic cancer patients after surgical resection. Ann Surg Oncol 2012; 19: 1670-7.(コホート)
9)
Nordby T,Hugenschmidt H,Fagerland MW,et al. Follow-up after curative surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma: asymptomatic recurrence is associated with improved survival. Eur J Surg Oncol 2013; 39: 559-66.(コホート)
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Uesaka K,Boku N,Fukutomi A,et al. Adjuvant chemotherapy of S-1 versus gemcitabine for resected pancreatic cancer: a phase 3,open-label,randomised,non-inferiority trial (JASPAC 01). Lancet 2016; 388: 248-57.(ランダム)
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Ueno H,Kosuge T,Matsuyama Y,et al. A randomized phase III trial comparing gemcitabine with surgery-only in patients with resected pancreatic cancer. Japanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. Br J Cancer 2009; 101: 908-15.(ランダム)
12)
切除可能膵癌に対する術前化学療法としてのGemcitabine+S-1療法(GS療法)の第II/III相臨床試験(Prep-02/JSAP-05). UMIN000009634(ランダム)

RS11
膵癌切除後患者に対して栄養療法は推奨されるか?

経腸栄養療法は中心静脈栄養より術後感染性合併症発生率は少なく,経腸栄養療法を行うことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

解説

術後の栄養療法に関するRCT では,術後合併症発生率や感染性合併症発生率を評価したものが多く,術後QOL や生存に関する報告はほとんどない。いくつかのRCT では食道癌,胃癌,膵頭部癌など病態が異なる原疾患を合わせて対象としたものや,PD 例のみを対象としたものが報告されており,膵癌のみを対象とした臨床試験は少ない。そのためRCT 自体の評価・解釈には限界があり,そうしたRCT をもとにしたメタアナリシスの結果の評価・解釈にも注意を要する。

PD 例(対象の82 %が膵癌)を対象とした術後中心静脈栄養(total parenteral nutrition; TPN)と末梢輸液とのRCT は1 編存在する 1)。本試験では,TPN 群はむしろ腹腔内膿瘍(p=0.01)をはじめmajor complication(p=0.02)の発生率を有意に増加させた。両群の生存率には差を認めなかった。

術後経腸栄養剤あるいは免疫経腸栄養剤の有用性を検討したいくつかのRCT のうち,膵頭部癌に対するPD 例のみを対象とした報告は1 編のみ存在する 2)。本試験では,対象患者を経腸栄養群(n=35),免疫経腸栄養群(n=33),TPN 群(n=32)の3 群に分け比較を行っている。全合併症発生率はそれぞれ40.0 %,33.5 %,59.5 %であり,免疫経腸栄養群とTPN 群間に有意差を認めた(p=0.05)。

また,膵癌を含むPD 例のRCT は2 編存在する 34)。Park ら3)の報告では経腸栄養群(n=20),TPN 群(n=20)の全合併症発生率はそれぞれ30 %,35 %であり,有意差を認めなかった。一方,Gianotti ら 4)は,経腸栄養群(n=73),免疫経腸栄養群(n=71),TPN 群(n=68)の3 群比較において,全合併症発生率はそれぞれ43.8 %,33.8 %,58.8 %であり,免疫経腸栄養群とTPN 群間のみに有意差を認めたと報告した(p=0.005)。さらに免疫経腸栄養群はTPN 群に比較し感染性合併症も有意に低下させた(p=0.04)。

以上のRCT は症例数の設定根拠が示されていないなど,研究デザインに問題がある。一方,対象に食道・胃・膵臓手術あるいは食道癌,胃癌,膵癌を含めた術後経腸栄養剤あるいは免疫経腸栄養剤の有用性を検討した大規模RCT が3 編報告されている 5-7)。1 編 5)では術後合併症は有意に低下(p=0.044)したが,残り2 編では合併症発生率を低下させなかった。

術後合併症発生率,術後感染性合併症発生率をアウトカムにしたメタアナリシスの結果を示す(図12)。術後栄養療法は術後合併症発症率を低下させなかったが(リスク比:0.92,95 % CI:0.65-1.30,p=0.64),術後感染性合併症の発生率を有意に低下させた(リスク比:0.47,95 % CI:0.24-0.91,p=0.02)。解析に用いたRCT の多くに膵癌以外の対象が含まれていることなどより,結果の評価・解釈には注意を要する。

図1 術後合併症に関するメタアナリシス
図1 術後合併症に関するメタアナリシス

図2 術後感染性合併症に関するメタアナリシス
図2 術後感染性合併症に関するメタアナリシス

明日への提言

膵癌切除後患者に対する栄養療法の有用性に関するエビデンスは少なく,今後膵癌のみに対象を絞った質の高い臨床試験により明らかにされるべきである。また,膵癌切除後長期生存例の増加に伴い,膵切除後の脂肪肝の問題が取り上げられるようになっている。病因・病態の解明や高力価消化酵素剤の有用性などについて,今後さらなる検討の必要性がある。

引用文献

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Column 2

DP-CAR

Distal pancreatectomy with en bloc celiac axis resection(DP-CAR)は膵体部癌に対する根治性を高めるために,膵体部を腹腔動脈,総肝動脈とともに後腹膜組織で包み込んで一塊に切除する術式である(図1)。DP-CAR では術前に総肝動脈をコイルで塞栓し,上腸間膜動脈から下膵十二指腸動脈,胃十二指腸動脈へのアーケードを発達させて右胃動脈,右胃大網動脈,固有肝動脈への血流温存が図られる。また両側腹腔神経節も合併切除されるため除痛効果も併せもつ。全胃の温存を目指すため,いわゆる胃癌に対し胃全摘・腹腔動脈兼膵体尾部切除を行うAppleby 手術とは異なるコンセプトの術式であるが,DP-CAR でも胃への直接浸潤や胃の血流障害が高度であれば胃全摘が追加されることもある。高度の後腹膜浸潤の場合,腹腔動脈断端の処理が困難で,術中大動脈損傷から大出血をきたす危険があり,注意が必要である。DP-CAR では膵切離線が膵頭側に寄ると縫合閉鎖が困難なほど膵切離面が広くなり,さらに近傍に総肝動脈,腹腔動脈の2 カ所の動脈切離断端があるため,膵液瘻から致死的動脈出血をきたす懸念がある。また胃上部の虚血性胃症もしばしば発生する。これらの合併症を回避するために膵切離断端に膵空腸吻合(あるいは膵胃吻合)を付加したり,左胃動脈を温存したDP-CAR を試みたりするなどの工夫が行われている。近年の膵臓外科領域の手術手技の向上は目覚ましく,また術前化学放射線療法後の膵体部癌根治切除術式としてDP-CAR が注目されてきており,DP-CAR を積極的に導入する施設がわが国で増えてきている。DP-CAR の安全性と根治性を示すわが国からのエビデンスレベルの高い報告がまたれる。

図1 DP-CAR

補助療法(Adjuvant)〔A〕

RA1
切除可能膵癌に対して術前補助療法(①化学放射線療法または②化学療法)は推奨されるか?

周術期への影響や長期予後への効果が明確に証明されていないため,切除可能膵癌に対する術前補助療法(①化学放射線療法または②化学療法)は臨床試験として行われるべきであり,それ以外では行わないことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:97.4 %〕

[合意投票の経緯]

合意投票の後,「行わないことを提案する」は強すぎるのではないかとの意見が述べられた。

解説

手術と術後補助療法という方針で切除可能膵癌を治療してもその長期成績はまだまだ満足できるものではないことから,術前補助療法(①化学放射線療法または②化学療法)を施行した後に切除するという方法が提唱されている。これは,癌の進行度を下げる(down-staging)ことにより切除率が向上するという期待,または術中の癌細胞の遺残・撒布のリスクが低下するという期待に基づいている。さらに,術前補助療法中に遠隔転移を診断し得た場合などには不要な開腹術を回避しうることもメリットと考えられている。しかしこれまでのところ,切除可能膵癌に対する術前補助療法の意義を検討したRCT は存在しない。術前補助療法は周術期の安全性に関して問題なしとする複数のケースシリーズ研究があるものの,エビデンスとしては不十分である。また長期成績に関しても,術前補助療法+切除と切除+術後補助化学療法を比較検討した後ろ向きコホート研究は散見されるが,それらの結論は一定のものではなく,エビデンスレベルは低い。したがって,切除可能膵癌に対する術前補助療法は臨床試験として施行されるべきであり,臨床試験の結果を積み重ねていくことによりその意義を明らかにすべき課題である。

1.長期成績に関するエビデンス

上述の通り,これまでのところ切除可能膵癌に対する術前補助療法の意義を検討したRCT は存在しない。Assifi ら 1)は術前補助療法(化学放射線療法および化学療法を含む)に関する1960〜2010 年までの14 編のケースシリーズ研究を用いてメタアナリシスを行い,切除可能症例に術前補助療法を行った場合の生存期間中央値は15.1 カ月で,そのうち切除例では23.0 カ月であったと報告している。またLaurence ら 2)は,切除可能膵癌に対する術前化学放射線療法の成績に関する後ろ向きコホート研究19 編(1950〜2010 年)をメタアナリシスし,術前補助療法施行群における1年生存率のオッズ比が0.49(95 % CI:0.22-1.13,p=0.09)であったと報告している。またAndriulli ら 3)は,近年増加しているゲムシタビン塩酸塩ベースの化学療法と放射線療法を併用した術前補助療法に関する論文に着目して,2002〜2010 年の20 編(切除可能膵癌に関するものは7 編)をメタアナリシスし,生存期間中央値が18.8 カ月であったと報告している。ただし,これらはいずれも観察研究のメタアナリシスであり,エビデンスとしては限定的である。

その後も切除可能膵癌に対する術前化学放射線療法の長期成績を検討した報告は複数ある。後ろ向きコホート研究では,術前化学放射線療法+切除と切除+術後補助化学療法が比較されており,術前化学放射線療法施行群のほうが成績が優れていたとする報告がある一方で,両者に有意差を認めなかったとするものもある 4-9)。単アームのケースシリーズ研究では,いずれも feasibility に問題はなく,長期成績としては生存期間中央値が15.5〜27.2 カ月であった 10-14)。なお,Takahashi らは術前化学放射線療法+切除に引き続いて肝灌流化学療法を行い,5 年生存率57 %と良好な成績を報告している 15)

切除可能膵癌を対象とした術前補助療法として化学療法のみを施行した報告は少なく,十分な知見は蓄積されていない。Heinrich らはゲムシタビン塩酸塩とシスプラチンを併用した術前化学療法の単アーム第II相試験を行い,intention-to-treat(ITT)解析による生存期間中央値が26.5 カ月と良好であったことを報告している 16)。またMotoi らはゲムシタビン塩酸塩とテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(S-1)を用いた術前補助化学療法の単アーム第II相試験を行い,2 年生存率が45.7 %と良好であったことを報告しており,これらに基づき現在第III相臨床試験が進行中である 17)

最近になり,粒子線治療に関する報告もなされている。Shinoto ら 18)は26 例に術前重粒子線照射を行い5 年生存率が42 %,Hong ら 19)はカペシタビン併用術前陽子線照射を行い生存期間中央値が17.3 カ月であったとしている。しかしながら,総じて切除可能膵癌に対する術前補助療法の長期成績に関するエビデンスレベルはいまだ高いとはいえず,現時点で強く推奨する根拠は乏しい。切除可能膵癌に対する術前補助療法に関するわが国からの最近の報告を表1 に示す。

表1 切除可能膵癌に対する術前補助療法に関するわが国からの最近の報告
表1 切除可能膵癌に対する術前補助療法に関するわが国からの最近の報告

2.周術期経過に及ぼす影響に関するエビデンス

Gillen らは,1966〜2009 年に報告された術前補助療法に関する第I〜II相試験111 編(切除可能膵癌に関しては35 編)をメタアナリシスし,切除可能膵癌症例に対し術前補助療法を施行した場合の周術期死亡率は3.9 %,合併症発生率は26.7 %であったと報告しているが,対照群のデータはない 20)。日本肝胆膵外科学会が行った全国集計では,切除可能膵癌に対する術前補助療法(化学放射線療法,化学療法を含む)施行症例における周術期への影響として,手術時間の増加,術中出血量の増加,術後在院日数の増加を認めた一方で死亡率および合併症発生率には有意差を認めなかったとしているものの,後ろ向きの全国集計である 21)。他方,Takahashi らは膵体尾部切除58 症例におけるInternational Study Group on Pancreatic Fistula(ISGPF)grade B 以上の膵液瘻の発生頻度を比較し,術前化学療法施行群で11 %,非施行群で37 %と,術前化学療法施行群で有意に膵液瘻発生頻度が少なかったと報告している 22)。切除可能膵癌に対する術前補助療法の周術期への影響に関する現時点でのエビデンスレベルは低いといわざるを得ない。

明日への提言

現在,切除+術後補助療法施行例を対象に,術前補助療法としてのゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法の第II/III相試験(Prep-02/JSAP-05)や,ゲムシタビン塩酸塩+オキサリプラチン併用療法の第III相試験(NEOPAC 試験)などのRCT が行われている。これらのように臨床試験・研究の形での検討が質の高いエビデンスを蓄積するうえで重要である。また,放射線療法を併用することの安全性や有効性,さらには術前補助療法施行例における術後補助療法のfeasibility も検討すべき課題である。

引用文献

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RA2
切除可能膵癌に対して術中放射線療法は推奨されるか?

切除可能膵癌に対して術中放射線療法は行わないことを推奨する。

〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

解説

切除可能膵癌に対する術中放射線療法(intraoperative radiotherapy;IORT)の効果に関する唯一のRCT の結果 1),IORT 群(n=74)と手術単独群(n=70)の2 群間では,全生存率および局所再発率に有意差を認めず,IORT の有用性は証明されなかった。なお,このRCT では,現在の切除可能膵癌の標準治療である術後補助化学療法は施行されていない。しかし,切除可能膵癌に対するIORT の有用性を検証したRCT は,上記の厚生労働省がん研究助成金研究班(木下班)による多施設共同のRCT 以外には報告がない。またRCT を含んだメタアナリシスも存在しない。

その他にも切除可能膵癌に対するIORT の効果に関する報告 2-6)はあるが,いずれにおいてもIORT による明確な生存延長効果は示されておらず,IORT の有用性は明らかではなかった。これらの報告はすべて症例集積による後ろ向き研究 2-6)であり,明確な対照群が設定されていないうえに,術前・術後照射や術後補助化学療法が併用されているなど条件もさまざまである。最も多数例のデータを集積したOgawa ら 3)は,IORT を施行した膵癌切除例(n=210)の生存率を検討し,術後生存期間中央値は19.1 カ月,2 年生存率は42.1 %であったと報告している。Bachireddy ら 2)はIORT を施行した膵癌切除例(n=23)の2 年生存率が27 %であったと報告しており,Jingu ら 4)は膵癌R0 切除例の2 年生存率が,2000〜2009 年には38.8 %,1990〜1999 年には42.9 %,1980〜1989年には0 %であったと報告している。Tanaka ら 5)は,IORT を施行した膵癌切除例で解剖を行った14 例の生存期間中央値が10.8 カ月であったと報告している。Calvo ら 6)は,術前または術後に化学放射線療法を行った膵癌切除60 例中29 例にIORT を施行したとろ,IORT 施行群(n=29)と非施行群(n=31)では全生存率と無再発生存率に差がなかったと報告している。

IORT は手術と同時に行われるうえに,術前または術後の補助化学療法や放射線療法の影響も受けるため,IORT 単独の有害事象を検討することは極めて困難である。Ogawa ら 3)の報告では,膵癌を切除後IORTを施行した210 例中7例(3.3 %)にNational Cancer Institute-Common Toxicity Criteria(NCI-CTC)のgrade3〜4 の消化管毒性を認め,grade 5 の有害事象は認めなかった。Bachireddy ら 2)はIORT を施行した23 例中3 例(13 %)に術後合併症が発生し,1 例は腹腔内出血による死亡,1 例は心筋梗塞,1 例は好中球減少を伴う発熱と敗血症であったと報告している。Calvo ら 6)は,IORT 施行群(n=29)と非施行群(n=31)で周術期の合併症発生率に差はなかったものの,IORT 施行群では周術期の死亡例を2 例(7 %)認め,非施行群では周術期の死亡例はなかったと報告している。IORT 後のQOL に関して検討した論文はなかった。

明日への提言

わが国で行われたRCT の結果から,切除可能膵癌に対する補助療法としてのIORT の有用性は証明されなかった。今後,補助化学療法などと組み合わせたIORT の効果が検討される可能性はあると考えられる。

引用文献

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Kinoshita T,Uesaka K,Shimizu Y,et al. Effect of adjuvant intra-operative radiation therapy after curative resection in pancreatic cancer patients: Results of a randomized study by 11 institutions in Japan. J Clin Oncol 2009; 27: 15s(abstr 4622).(ランダム)

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4)
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RA3
膵癌の術後補助化学放射線療法は推奨されるか?

膵癌に対する術後補助化学放射線療法は行わないことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:97.4 %〕

解説

術後補助化学放射線療法に関するRCT は6 編 1-6)あり,フルオロウラシルをベースとしたRCT の5 編〔Bakkevold ら 1)(n=60),Kalser ら 2)(n=52),Klinkenbijl ら 3)(n=114),Neoptolemos ら4)(n=289),Morak ら5)(n=120)〕とゲムシタビン塩酸塩を用いたRCT の1 編 6)(n=90)を用いたメタアナリシスによる生命予後を検討した。その結果,手術単独に比べて術後補助化学放射線療法のリスク差は0.01(95 % CI:−0.06-0.08)であり,予後に関する術後補助化学放射線療法の有用性は低かった(図1)。

図1 膵癌に対する術後化学放射線療法のランダム化比較試験を用いたメタアナリシス
図1 膵癌に対する術後化学放射線療法のランダム化比較試験を用いたメタアナリシス

さらに既存のメタアナリシスが3 編 7-9)あるが,いずれも術後補助化学放射線療法の有用性が証明されなかった。Stocken ら 8)は,フルオロウラシルをベースとした478 例 34)についてメタアナリシスを行ったが,ハザード比は 1.09(95 % CI:0.89-1.32,Pstrat=0.43)であり,術後補助化学放射線療法の有用性を証明できなかった。また,生存期間中央値は化学放射線療法群が15.8 カ月(95 % CI:13.9-18.1),観察群が15.2 カ月(95 % CI:13.1-18.2),2 年および5 年生存率はそれぞれ化学放射線療法群が30 %と12 %,観察群が34 %と17 %でいずれも有意差を認めなかった。しかし,予後因子別に比較したところ,術後補助化学放射線療法はR0 と比較しR1 でより有効(p=0.04)であった。以上より,R0 切除では術後補助療法として化学放射線療法は推奨されないが,切除断端陽性のR1 切除の化学放射線療法の有用性についてはさらなる検討が必要とされた。

オランダから2 編の術後補助動注化学放射線療法に関するRCT 510)が報告された。切除後の膵癌および乳頭部癌患者120 例を術後補助動注化学放射線療法群59 例と観察群61 例に分け,前向きに検討したところ,術後補助動注化学放射線療法群で無増悪期間は延長したが,予後は延長しなかった。

一方,多数例で検討したケースコントロール研究 11-17)をまとめてメタアナリシスを行うと,リスク差−0.09(95 % CI:-0.16–0.02)で術後化学放射線療法は予後の改善に有用であり,RCT のメタアナリシスの結果と解離した(図2)。さらに,現在,膵癌に対する化学療法の中心であるゲムシタビン塩酸塩を用いた術後補助化学放射線療法のレジメンが検討されているが,3 編 61819)の報告にとどまり,そのなかでRCT は1 編のみであった。また,現在エルロチニブ塩酸塩を加えた術後化学放射線療法のRTOG0848 試験が第II相 20)まで終了し,現在第III相試験が進行中である。以上から,膵癌の術後化学放射線療法に対するさらなる検討が期待される。

図2 膵癌に対する術後化学放射線療法のケースコントロール研究を用いたメタアナリシス
図2 膵癌に対する術後化学放射線療法のケースコントロール研究を用いたメタアナリシス

明日への提言

RCT の結果から,膵癌に対する術後補助化学放射線療法の有用性は証明されなかった。しかし,R1 切除症例に対し有用である可能性があること,多数例のケースコントロール研究から予後を延長させる可能性が示されていること,さらにゲムシタビン塩酸塩やエルロチニブ塩酸塩による術後補助化学放射線療法の解析が不十分であることから,試験的な位置づけで検討を継続する必要がある。なお,術後補助化学放射線療法の対象は,R0,R1 切除症例であり,R2 切除症例は癌の遺残として別の対応が必要である。

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RA4
膵癌の術後補助化学療法は推奨されるか?

  1. 肉眼的根治切除が行われた膵癌に対する術後補助化学療法は,切除単独に比べ生存期間を有意に延長させるため,行うことを推奨する。

    〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:A,合意率:100 %〕

  2. 術後補助化学療法のレジメンは,S-1 単独療法を行うことを推奨する。

    〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:A,合意率:100 %〕

  3. S-1 に対する忍容性が低い症例などでは,ゲムシタビン塩酸塩単独療法を行うことを推奨する。

    〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:A,合意率:100 %〕

解説

1.術後補助化学療法と切除単独との比較検討

術後補助化学療法と切除単独を比較したRCT は,欧州およびわが国を中心に行われてきた。ノルウェーで行われた試験では,61 例の根治切除後の患者をフルオロウラシル+ドキソルビシン塩酸塩+マイトマイシンC(AMF)療法施行群と切除単独群にランダムに割り付け,AMF 療法施行群の生存期間中央値が切除単独群よりも有意に良好であることを示した 1)が,61 例の中に14 例の乳頭部癌患者を含んでいた点で,研究デザインに課題があった。わが国で行われた試験では,508 例の膵・胆道癌切除例をフルオロウラシル+マイトマイシンC 療法群と切除単独群にランダムに割り付けたが,このうち膵癌158 例のサブグループにおいては,生存に対する補助化学療法の有効性は示されなかった 2)。また,89 例の膵癌切除例をフルオロウラシル+シスプラチン療法群と切除単独群にランダムに割り付けたわが国の試験においても,補助化学療法の生存に対する有効性は示されなかった 3)

一方,ドイツを中心に,膵癌切除後の354 例をゲムシタビン塩酸塩単剤による補助化学療法群と切除単独群にランダムに割り付けたCONKO-001 試験が行われ,補助化学療法による無再発生存期間の有意な延長が示された 4)。当初は,補助化学療法が生存期間の有意な延長を示すには至らなかった(p=0.06)が,その後の長期の追跡調査では,無再発生存期間のみならず,生存期間をも有意に延長させることが報告された 5)。またわが国では,118 例の膵癌切除後の患者をゲムシタビン塩酸塩による補助化学療法群と切除単独群にランダムに割り付けJSAP-02 試験が行われ,CONKO-001 試験の当初の報告と同様,ゲムシタビン塩酸塩による補助化学療法が無再発生存期間の有意な延長をもたらすことが報告された 6)

また,CONKO-001 試験 5)とJSAP-02 試験 6)の結果からメタアナリシスを行うと,ゲムシタビン塩酸塩の切除単独に対する全生存におけるハザード比は0.76(95 % CI:0.63-0.95,p=0.006)であり,この結果からもゲムシタビン塩酸塩による術後補助化学療法は,切除単独に比して有意に全生存を改善させることが示された(図1)。

図1 ゲムシタビン塩酸塩による術後補助化学療法に関するメタアナリシス
図1 ゲムシタビン塩酸塩による術後補助化学療法に関するメタアナリシス

2.フルオロウラシル+ホリナートカルシウム併用療法およびゲムシタビン塩酸塩による術後補助化学療法

European Study Group of Pancreatic Cancer(ESPAC)では,膵癌切除後の289 例をtwo-by-two factorial design によって化学療法(フルオロウラシル+ホリナートカルシウム)群,フルオロウラシル併用化学放射線療法群,化学放射線療法+化学療法群,切除単独群の4 群にランダムに割り付け,化学放射線療法を含む2 群 vs. 化学放射線療法を含まない2 群,化学療法を含む2 群 vs. 化学療法を含まない2 群において生存期間を比較した(ESPAC-1 試験)。この結果,化学放射線療法を含む2 群の生存期間は化学放射線療法を含まない2 群の生存期間よりも劣った(p=0.05)が,フルオロウラシルをベースとする化学療法を含む2 群は,化学療法を含まない2 群よりも有意に生存期間が良好であった(p=0.009)ことが示された 7)

また,その後ESPAC は,1,088 例の膵癌切除後の患者をフルオロウラシル+ホリナートカルシウムによる補助化学療法群とゲムシタビン塩酸塩による補助化学療法群にランダムに割り付けたESPAC-3 試験を行い,ゲムシタビン塩酸塩群とフルオロウラシル+ホリナートカルシウム群の間に生存期間の有意な差はなかったが,重篤な有害事象はゲムシタビン塩酸塩群のほうがフルオロウラシル+ホリナートカルシウム群よりも有意に少なかったことを報告した 8)

以上より,術後補助化学療法,特にゲムシタビン塩酸塩を用いた術後補助化学療法は,切除単独に比べて,無再発生存期間および生存期間において有意に良好な成績を示し,またゲムシタビン塩酸塩はフルオロウラシル+ホリナートカルシウムよりも重篤な有害事象が少なかったことから,2012 年までは術後補助化学療法の標準治療はゲムシタビン塩酸塩であると位置づけられた。

3.S-1 による術後補助化学療法

わが国の膵癌補助化学療法研究グループ(JASPAC)は,膵癌切除後の補助化学療法におけるゲムシタビン塩酸塩単独療法とS-1 単独療法の第III相比較試験(JASPAC 01)を行い,S-1 がゲムシタビン塩酸塩に比べて,膵癌切除後の全生存および無再発生存を有意に延長させることを報告した 9)。JASPAC 01 では,肉眼的に根治切除が施行された膵癌患者385 例が登録され,術後の補助化学療法としてゲムシタビン塩酸塩群とS-1 群にランダムに割り付けられた。最終登録から2 年1 カ月目の追跡データで中間解析がなされ,術後2 年生存率はS-1 群:70 %,ゲムシタビン塩酸塩群:53 %,S-1 のゲムシタビン塩酸塩に対する死亡をイベントとするハザード比は0.56 であり,S-1 はゲムシタビン塩酸塩に比べて有意に全生存を改善する(p<0.0001)ことが示された。また,最終登録から5 年6 カ月追跡したデータによる最終解析では,5 年生存率および生存期間中央値はS-1 群:44.1 %および46.5 カ月,ゲムシタビン塩酸塩群:24.4 %および25.5 カ月,S-1 のゲムシタビン塩酸塩に対する死亡をイベントとするハザード比は0.57 であり,中間解析同様,S-1 はゲムシタビン塩酸塩に比べて全生存を有意に改善する(p<0.0001)ことが示された。

以上から,膵癌の術後補助化学療法としては,まずS-1 単独療法を行うことが推奨される。その際のレジメンはJASPAC 01 に準じて,体表面積に応じて1 回40〜60 mg(体表面積1.25 m2 未満:40 mg,1.25 m2 以上1.5 m2 未満:50 mg,1.5 m2 以上:60 mg)のS-1 を1 日2 回 経口投与(1 日量80〜120 mg),これを28 日間連続投与し,その後14 日間の休薬期間を設け,以上6 週を1 コースとし4 コース繰り返すことが勧められる。また,下痢などでS-1 に対する忍容性が低い症例では,ゲムシタビン塩酸塩単独療法を行うことが勧められる。

明日への提言

膵癌の術後補助化学療法において,ゲムシタビン塩酸塩と経口フッ化ピリミジンとの併用療法の臨床試験の結果が近々明らかになる予定である。さらに現在,ゲムシタビン塩酸塩とゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセルとの比較試験,ゲムシタビン塩酸塩とmodified FOLFIRINOX との比較試験も海外で行われている。今後,これらの臨床試験の結果にも注目したい。

引用文献

1)
Bakkevold KE,Arnesjø B,Dahl O,et al. Adjuvant combination chemotherapy(AMF)following radical resection of carcinoma of the pancreas and papilla of Vater–results of a controlled,prospective,randomised multicentre study. Eur J Cancer 1993; 29A: 698-703.(ランダム)
2)
Takada T,Amano H,Yasuda H,et al; Study Group of Surgical Adjuvant Therapy for Carcinomas of the Pancreas and Biliary Tract. Is postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder can-cer? A phase III multicenter prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer 2002; 95: 1685-95.(ランダム)
3)
Kosuge T,Kiuchi T,Mukai K,et al. A multicenter randomized controlled trial to evaluate the effect of adjuvant cisplatin and 5-fluorouracil therapy after curative resection in cases of pancreatic cancer. Jpn J Clin Oncol 2006; 36: 159-65.(ランダム)
4)
Oettle H,Post S,Neuhaus P,et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 297: 267-77.(ランダム)
5)
Oettle H,Neuhaus P,Hochhaus A,et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer. The CONKO-001 randomized trial. JAMA 2013; 310: 1473-81.(ランダム)
6)
Ueno H,Kosuge T,Matsuyama Y,et al. A randomized phase III trial comparing gemcitabine with surgery-only in patients with resected pancreatic cancer. Japanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. Br J Cancer 2009; 101: 908-15.(ランダム)
7)
Neoptolemos JP,Stocken DD,Friess H,et al. A randomized trial chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1200-10.(ランダム)
8)
Neoptolemos JP,Stocken DD,Bassi C,et al. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection. A randomized controlled trial. JAMA 2010; 304: 1073-81.(ランダム)
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Ⓑ Locally Advanced〔LA〕膵癌の治療法

LA1
局所進行切除不能膵癌に対して推奨される一次治療は何か?

局所進行切除不能膵癌に対する一次治療としては,化学放射線療法または化学療法単独による治療を推奨する。

〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

解説

切除は困難であるが遠隔転移を認めない局所進行切除不能膵癌を対象とした放射線療法単独,化学放射線療法,化学療法単独に関するRCT としては,古くは1988 年までに報告された4 編の試験 1-4)と,実際の登録が1980 年代(発表は2005 年)に行われた1 編の試験 5)の,計5 編の試験がある。その後14 年間RCT の報告はなかったが,2002 年以降に化学放射線療法,化学療法単独,支持療法に関する3 編のRCT が報告された 6-8)。それらのRCT の結果をまとめ(表1),局所進行切除不能膵癌に対して推奨される一次治療について検討した。

表1 局所進行切除不能膵癌に対するランダム化比較試験
表1 局所進行切除不能膵癌に対するランダム化比較試験

1.化学放射線療法と放射線療法単独の比較(3 編のRCT)

米国のMoertel らは,局所進行切除不能消化器癌187 例(膵癌64 例)に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群と放射線療法単独群(プラセボとして生理食塩水を点滴)とに分ける二重盲検によるRCT を施行し,化学放射線療法群の生存期間が放射線療法単独群に比し有意に良好であることを1969 年に報告している(生存期間中央値は化学放射線療法群が10.4 カ月,放射線療法単独群が6.3 カ月)1)。その後,米国のGastrointestinal Tumor Study Group(GITSG)は,局所進行切除不能膵癌に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群(40 Gy 群,60 Gy 群)と放射線療法単独群とに割り付けるRCT を施行し,化学放射線療法群の生存期間が有意に良好であることを1981 年に報告した(生存期間中央値は40 Gy の化学放射線療法群が10.6 カ月,60 Gy の化学放射線療法群が10.1 カ月,放射線療法単独群が5.7 カ月)2)。一方,米国のEastern Cooperative Oncology Group(ECOG)は,局所進行切除不能膵癌104 例に対してフルオロウラシルとマイトマイシンC 併用化学放射線療法群と放射線療法単独群とに割り付けるRCT を実施し(登録期間は1983 年から1989 年),両群間の生存期間に有意な差がなかったことを2005 年に報告した(生存期間中央値は化学放射線療法群が8.4 カ月,放射線療法単独群が7.1 カ月)5)。この試験の化学放射線療法群ではフルオロウラシルとマイトマイシンC による2 剤の抗がん薬併用のために有害事象の発現割合が有意に高く(p=0.0002),これが生存期間の向上に結び付かなかった可能性がある。

以上から,化学放射線療法の生存期間は放射線療法単独に比し有意に良好と考えられる。

2.化学放射線療法と支持療法の比較(1 編のRCT)

日本の Shinchi らは,局所進行切除不能膵癌31 例に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群と無治療群とに割り付けるRCT を施行し,化学放射線療法群の生存期間が有意に良好であることを2002 年に報告している(生存期間中央値は化学放射線療法群が13.2 カ月,無治療群が6.4 カ月)6)。有害事象に関して,化学放射線療法群のgrade 3 の割合は6.3 %であった。

3.化学放射線療法と化学療法単独の比較(4 編のRCT)

米国のECOG は,局所進行切除不能膵癌91 例に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群とフルオロウラシルによる化学療法単独群とに割り付けるRCT を施行し,両群間には明らかな差がないことを1985 年に報告している(生存期間中央値は化学放射線療法群が8.3 カ月,化学療法単独群が8.2 カ月)3)。この試験では放射線の総線量が40 Gy と少ないという指摘がある。一方,米国のGITSG は,局所進行切除不能膵癌43 例に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群とストレプトゾシン*+マイトマイシンC+フルオロウラシルによる化学療法単独群とに割り付けるRCT を施行し,化学放射線療法群の生存期間が有意に良好であることを1988 年に報告した(生存期間中央値は化学放射線療法群が10.5 カ月,化学療法単独群が8.0 カ月)4)

近年,化学放射線療法とゲムシタビン塩酸塩による化学療法単独の2 編のRCT が報告されている。1 編はフランスのFédération Francophone de Cancérologie Digestive/Société Francophone de Radiothérapie Oncologique(FFCD/SFRO)が局所進行切除不能膵癌119 例に対してフルオロウラシルとシスプラチン併用化学放射線療法群とゲムシタビン塩酸塩による化学療法単独群とに割り付けるRCT を実施し,化学療法単独群の生存期間が有意に良好であることを2008 年に報告している(生存期間中央値は化学放射線療法群が8.6 カ月,化学療法単独群が13.0 カ月)7)。有害事象に関して,grade 3/4 の割合は一次療法中と維持療法中のどちらも化学放射線療法群で有意に高かった(一次療法中,維持化学療法中で各々,化学放射線療法群が65.5 %,78.1 %,化学療法単独群が40.0 %,40.0 %)。この試験の化学放射線療法群の生存期間が従来の報告よりも不良な理由として,フルオロウラシルとシスプラチン併用のために有害事象が強く,維持化学療法のゲムシタビン塩酸塩の投与回数と総投与量が有意に低かったことが関係していると考えられている。一方,米国のECOG は局所進行切除不能膵癌71 例に対してゲムシタビン塩酸塩併用化学放射線療法群とゲムシタビン塩酸塩による化学療法単独群とに割り付けるRCT を実施し,化学放射線療法群の生存期間が有意に良好であることを2011 年に報告している(生存期間中央値は化学放射線療法群が11.1 カ月,化学療法単独群が9.2 カ月)8)。有害事象に関して,grade 4/5 の割合は化学放射線療法群で高かったが(化学放射線療法群が41 %,化学療法単独群が9 %),grade 3/4 の割合は両群で差はなかった(化学放射線療法群が77 %,化学療法単独群が79 %)。これら2 編の試験は症例集積が遅く,途中で試験が終了しているため,試験の質に対する疑問が呈されている。

以上から,現時点で化学放射線療法と化学療法単独の優位性を結論づけることはできない。

以上より,局所進行切除不能膵癌に対しては,1,2 で述べたように放射線療法単独または支持療法との比較からは化学放射線療法が推奨される。また,3 で述べたように化学放射線療法と化学療法単独のRCT は相反する結果であり,その優劣について一定のコンセンサスは得られていない。化学放射線療法と化学療法単独治療はすでに実地診療として広く浸透しており,安全性も高いことから,どちらも一次治療として推奨されうると判断した。


* 保険未収載の検査・治療

明日への提言

局所進行切除不能膵癌の治療成績は,新規抗がん薬を用いた治療により少しずつ向上してきているが(LAR1LAC1),まだ満足いくものではなく,臨床試験での治療開発が望まれる状況である。化学放射線療法の利点としては,化学療法単独に比し,2 年生存率などの中長期的な生存率の向上を図れることや,局所制御による疼痛緩和が期待できることなどがある(LAR5)。一方,化学療法単独の利点は,化学放射線療法に比し有害事象が軽度であり,外来治療が可能なことが挙げられる。治療方針決定の際には,それぞれの治療の有効性とともに治療方法・治療スケジュール,有害事象なども含めた説明をすることが必要である。また,今後の臨床試験によって両治療法の優劣や位置づけを明らかにすることが重要である。

引用文献

1)
Moertel CG,Childs DS Jr,Reitemeier RJ,et al. Combined 5-fluorouracil and supervoltage radiation therapy of locally unresectable gastrointestinal cancer. Lancet 1969; 2: 865-7.(ランダム)
2)
Moertel CG,Frytak S,Hahn RG,et al. Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: a randomized comparison of high dose(6000 rads)radiation alone,moderate dose radiation(4000 rads+5-fluorouracil),and high dose radiation+5-fluorouracil: The Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 1981; 48: 1705-10.(ランダム)
3)
Klaassen DJ,MacIntyre JM,Catton GE,et al. Treatment of locally unresectable cancer of the stomach and pancreas: a randomized comparison of 5-fluorouracil alone with radiation plus concurrent and maintenance 5-fluorouracil—an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1985; 3: 373-8.(ランダム)
4)
Gastrointestinal Tumor Study Group. Treatment of locally unresectable carcinoma of the pancreas: Comparison of combined-modality therapy (chemotherapy plus radiotherapy) to chemotherapy alone. J Natl Cancer Inst 1988; 80: 751-5.(ランダム)
5)
Cohen SJ,Dobelbower R Jr,Lipsitz S,et al; Eastern Cooperative Oncology Group. A randomized phase III study of radiotherapy alone or with 5-fluorouracil and mitomycin-C in patients with locally advanced adenocarcinoma of the pancreas: Eastern Cooperative Oncology Group study E8282. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62: 1345-50.(ランダム)
6)
Shinchi H,Takao S,Noma H,et al. Length and quality of survival after external-beam radiotherapy with concurrent continuous 5-fluorouracil infusion for locally unresectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 146-50.(ランダム)
7)
Chauffert B,Mornex F,Bonnetain F,et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy,infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. Ann Oncol 2008; 19: 1592-9.(ランダム)
8)
Loehrer PJ Sr,Feng Y,Cardenes H,et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2011; 29: 4105-12.(ランダム)

放射線療法(Radiation)〔LAR〕

LAR1
局所進行切除不能膵癌に対して推奨される化学放射線療法は何か?

局所進行切除不能膵癌に対して放射線療法を行う場合には,

  1. フッ化ピリミジン系抗がん薬またはゲムシタビン塩酸塩との併用を提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

  2. 放射線療法については,3 次元治療計画を行い,腫瘍に対する正確な照射と正常臓器への線量低減を図ることを推奨する。

    〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

解説

局所進行切除不能膵癌に対する放射線療法については,化学療法を併用(化学放射線療法)することで,それ単独に比べ予後が改善することがメタアナリシスの結果 1)でも示されている。メタアナリシスに使用可能であった3 編のRCT のうち,いずれにおいても,フルオロウラシルをベースとした化学療法が用いられていることから,フルオロウラシル併用化学放射線療法が標準治療として推奨されてきた。一方,新規の併用薬剤については,カペシタビンやドセタキセルなどに関するランダム化第II相試験 23)が海外において行われたものの,第III相試験はなく,わが国において保険収載となったゲムシタビン塩酸塩,S-1 に関しても,大規模なRCT は行われていない。

ただし,ゲムシタビン塩酸塩(2002 年より保険収載),S-1(2006 年より保険収載)単剤との同時併用化学放射線療法については,第I,II相試験を中心とした研究結果が国内外で数多く報告されている。ゲムシタビン塩酸塩との併用については,薬剤の投与量を通常量(1,000 mg/m2)より下げて(25〜60 %程度の投与量で週1 回,または100 mg/m2 以下の低用量で週2 回),45〜54 Gy(1.8 Gy〜2.0 Gy/1 回,通常分割法)の放射線療法と組み合わせたレジメンが多く報告されており 4-9),それらの全生存期間は8.2〜16.6 カ月(中央値)であった。Grade 3 以上の消化器毒性は10〜40 %と報告されているが,その多くは悪心,食欲不振などであった。S-1 との併用については,50.4 Gy(1.8 Gy/1回,通常分割法)の放射線療法に80 mg/m2/日のS-1 を同時併用(day1〜14,22〜35 1011)または照射日に経口投与 12)),または50 Gy(1.25 Gy/1 回にて1 日2 回,加速過分割法)の放射線療法にS-1 を80 mg/m2/日,day 1〜21 投与するレジメン 13)が報告されており,全生存期間は12.9〜16.8 カ月(中央値),grade 3 以上の消化器毒性は0〜24 %であった(表1)。

現時点においては,併用する薬剤,投与量や投与方法,放射線療法における総線量や分割方法など,化学放射線療法のレジメンとして確立したものはないが,2000 年代に新規保険収載された薬剤との併用療法においては,2〜3 年を超える長期生存例が散見されており,注目すべき点である。また,これらの臨床試験として報告されたものについては,重篤な晩期障害の報告はほとんどなく,有害事象についても許容範囲内であった。

表1 切除不能局所進行膵癌に対する化学放射線療法の主要な第II相試験の結果
表1 切除不能局所進行膵癌に対する化学放射線療法の主要な第II相試験の結果

放射線療法における照射方法については,ゲムシタビン塩酸塩導入以降に前向きに検討されたほぼすべての試験において,6 MV 以上の高エネルギーX 線と3 次元原体照射法(three-dimensional conformal radiation therapy;3D-CRT)が用いられており,有害事象の軽減につながったものと推測される。安全性が確認されたプロトコールに沿って,リスク臓器への線量低減を十分に考慮した3次元的治療計画を行うことが推奨される。臨床標的体積(clinical target volume;CTV)の設定については,肉眼的病巣のみにマージンを付加したもの,腹腔動脈〜腸間膜根部の神経叢を含むもの,予防的リンパ節領域を含むもの,に大きく分類されるが,現時点においては一定のコンセンサスはない。予防的リンパ節照射の意義についても議論のあるところであるが,これについてはLAR2 を参照されたい。計画標的体積(planning target volume;PTV)については,膵臓の呼吸性移動を加味し慎重に設定することが望まれる。体幹部定位放射線治療(stereotactic body radiation therapy;SBRT)*や強度変調放射線治療(intensity modulated radiation therapy;IMRT)などの高精度治療や粒子線治療*の導入も近年試みられている。いずれも周囲臓器への有害事象を増強させることなく,局所への線量増加をねらいとしたものであるが,適切な呼吸性移動対策がなされずに施行されるべきではなく,現時点においては探索的な段階である。

以上より,局所進行切除不能膵癌に対する化学放射線療法において,ある特定のレジメンを推奨する強いエビデンスはないものの,第I,II相試験を中心とした研究の結果から,生存期間と忍容性における有用性を推測しうる,フッ化ピリミジン系抗がん薬,またはゲムシタビン塩酸塩との同時併用療法を提案する。放射線療法に関しては高エネルギーのX 線を用い,腫瘍の呼吸性移動とリスク臓器への線量を十分に考慮した3 次元的治療計画を行うことが推奨される。


* 保険未収載治療

明日への提言

膵癌は早期に遠隔転移をきたす率が高く,局所進行膵癌においても,局所治療と全身療法とのバランスが重要と考えられる。化学放射線療法におけるレジメンの完遂率,有効性については,放射線療法の線量や照射野の設定,線量分割,照射方法によっても大きく影響されることに注意されたい。なお,IMRT などの高精度治療を導入するにあたり,克服すべき課題として挙げられてきた呼吸性移動対策についても,近年,急速に開発・研究が進められており,治療効果の改善と有害事象の軽減に今後の発展が期待される。

引用文献

1)
Sultana A,Smith CT,Cunningham D,et al. Systematic review,including meta-analyses,on the management of locally advanced pancreatic cancer using radiation/combined modality therapy. Br J Cancer 2007; 96: 1183-90.(メタ)
2)
Mukherjee S,Hurt CN,Bridgewater J,et al. Gemcitabine-based or capecitabine-based chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer (SCALOP): a multicentre,randomised,phase 2 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 317-26.(ランダム)
3)
Oberic L,Viret F,Baey C,et al. Docetaxel-and 5-FU-concurrent radiotherapy in patients presenting unresectable locally advanced pancreatic cancer: a FNCLCC-ACCORD/0201 randomized phase II trial’s pre-planned analysis and case report of a 5. 5-year disease-free survival. Radiat Oncol 2011; 6: 124.(ランダム)
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Blackstock AW,Tepper J,Niedwiecki D,et al. Cancer and leukemia group B(CALGB)89805: Phase II chemoradiation trial using gemcitabine in patients with locoregional adenocarcinoma of the pancreas. Int J Gastrointest Cancer 2003; 34: 107-16.(非ランダム)
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Okusaka T,Ito Y,Ueno H,et al. Phase II study of radiotherapy combined with gemcitabine for locally advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2004; 91: 673-7.(非ランダム)
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Shibuya K,Oya N,Fujii T,et al. Phase II study of radiation therapy combined with weekly low-dose gemcitabine for locally advanced,unresectable pancreatic cancer. Am J Clin Oncol 2011; 34: 115-9.(非ランダム)
8)
Loehrer PJ Sr,Feng Y,Cardenes H,et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2011; 29: 4105-12.(ランダム)
9)
Cardenes HR,Moore AM,Johnson CS,et al. A phase II study of gemcitabine in combination with radiation therapy in patients with localized,unresectable,pancreatic cancer: a Hoosier Oncology Group study. Am J Clin Oncol 2011; 34: 460-5.(非ランダム)
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Sudo K,Yamaguchi T,Ishihara T,et al. Phase II study of oral S-1 and concurrent radiotherapy in patients with unresectable locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 80: 119-25.(非ランダム)
11)
Kim HM,Bang S,Park JY,et al. Phase II trial of S-1 and concurrent radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2009; 63: 535-41.(非ランダム)
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Ikeda M,Ioka T,Ito Y,et al. A multicenter phase II trial of S-1 with concurrent radiation therapy for locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 85: 163-9.(非ランダム)
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Shinchi H,Maemura K,Mataki Y,et al. A phase II study of oral S-1 with concurrent radiotherapy followed by chemotherapy with S-1 alone for locally advanced pancreatic cancer. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2012; 19: 152-8.(非ランダム)

LAR2
局所進行切除不能膵癌に対して外部放射線療法では,どのような臨床標的体積を設定するのがよいか?

局所進行切除不能膵癌に対する外部放射線療法では,肉眼的腫瘍体積と転移頻度の高いリンパ節群のみを含んだ臨床標的体積を設定することを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

解説

局所進行切除不能膵癌に対しては化学放射線療法を行うことが推奨されている。その際の放射線療法の臨床標的体積(CTV)として,肉眼的腫瘍体積(gross tumor volume;GTV)に局所の顕微鏡的進展のみを加えるだけでなく,腫大のないリンパ節領域(予防的リンパ節領域)を含める必要があるかについて検討した。

膵癌はリンパ管浸潤や神経周囲浸潤の頻度が高いため,特に欧米では予防的リンパ節領域としてTh11 からL3 付近までの傍大動脈リンパ節領域を含んだ照射野で治療が行われてきた。術後化学放射線療法の場合は,今でも予防的リンパ節領域を含めた広い照射野が用いられることが多い。

しかし,局所進行切除不能膵癌に対しては,原発巣自体の制御が困難であり,予防的リンパ節領域まで照射野に含める意義は乏しいとする考え方がある。そのため,特に化学療法を併用する場合は,GTV のみ,または GTV と膵周囲のリンパ節のみに限局した照射法が試みられるようになってきた。

CTV に予防的リンパ節領域を含めるかどうかに関しては,これまで前向き比較試験は行われておらず,いずれかの方法を積極的に支持するだけのエビデンスはない。実際のケースシリーズ研究の報告ではGTV±転移頻度の高いリンパ節群をCTV として照射を行い,治療はほとんどの症例で完遂可能で,照射野外リンパ節再発はなかった,という報告が散見される 1-3)

また,切除例の病理組織学的観察の報告では,転移頻度の高いリンパ節は膵周囲に限局していたとするものや 4),リンパ流の流れは傍大動脈リンパ節領域を体軸方向へ進展するよりも膵レベルにとどまっていることが多いとするものがある 5)。わが国の『膵癌取扱い規約』(第7 版)では,リンパ流やリンパ節転移率,予後の成績に基づき,原発部位に応じてリンパ 節領域を3 群に分類している(表16)

表1 『膵癌取扱い規約』(第7 版)によるリンパ節群分類
表1 『膵癌取扱い規約』(第7 版)によるリンパ節群分類

〔日本膵臓学会 編.膵癌取扱い規約第 7 版,金原出版,2016. 6)より引用〕

一方,予防的リンパ節領域を含めた広い照射野の場合は照射体積内に含まれる腸管の体積が増え,消化器毒性が強くなるデメリットがある。国立がん研究センターからの報告によると,ゲムシタビン塩酸塩を併用した化学放射線療法の場合,PTVが500 cm3 以上でgrade 3 以上の消化器毒性の頻度が有意に高いという結果であった 7)

このように,少なくとも広い予防的リンパ節領域設定の必要性は,局所制御の面からも有害事象の観点からも薄いことが示唆される。「NCCN ガイドライン」(2015 年版)では,標準的なCTV はGTV+0.5〜1.5 cm であるとし,さらに0.5〜2 cm の呼吸性移動などを加味したPTV マージンを加えることで膵臓近傍のリンパ節(peri-pancreatic nodes)も概ね含まれるとしている。また,照射技術的には SBRT 8)やIMRT 9)という技法にて線量の集中性を高める方法も用いられるようになってきた。SBRT ではCTV に予防的リンパ節領域を全く含めない照射法,IMRT では転移の頻度が高いリンパ節群を含む照射法が用いられることが多いが,それらの照射法や照射範囲の比較については,今後の臨床試験による検証が必要である。

以上より,現時点においては,局所進行切除不能膵癌の化学放射線療法時には,放射線療法の線量増加,および化学療法の併用を考慮すると,広範な予防的リンパ節領域の設定は勧められるだけの根拠がなく,CT で認められるGTV と転移の頻度が高いリンパ節群のみをCTV に含むことを提案する。

明日への提言

高精度放射線治療技術の登場により,膵癌に対しても線量集中性の高い放射線療法が行えるようになった。適切な照射範囲については,リンパ節転移の頻度を根拠にしてCTV を設定した照射範囲別の比較試験を行い,規準を作っていく価値があると考える。

引用文献

1)
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2)
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9
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LAR3
局所進行切除不能膵癌に対して化学放射線療法前の導入化学療法の意義はあるか?

局所進行切除不能膵癌に対し,化学放射線療法前の導入化学療法を治療選択肢の一つとして行うことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

解説

局所進行切除不能膵癌に対して,化学放射線療法が標準治療として推奨されているが,早期に遠隔転移を生じる症例は少なくない。化学放射線療法前に導入化学療法を施行する目的として,化学放射線療法のメリットを得やすい症例の選別,潜在的な遠隔転移の抑制などがある。化学放射線療法前の導入化学療法が局所進行切除不能膵癌に対して有効な治療法であるかどうかのエビデンスを検討した。

これまで膵癌に対する化学放射線療法前の導入化学療法の報告は第I,II相試験に限られており,RCT によって長期生存率などを比較・検証したものはない。多数の第II相試験で,導入化学療法により潜在的な遠隔転移例が3〜33 %選別でき,全生存期間は10〜19 カ月(中央値)と,比較的良好な成績が得られている 1-13)。主要な第II相試験の結果を表1 に示す。わが国からの局所進行切除不能膵癌に対してゲムシタビン塩酸塩とS-1 による導入化学療法後,ゲムシタビン塩酸塩を用いた同時化学放射線療法を施行した第II相試験では,全生存期間14.4 カ月(中央値)と報告されている 6)。また,borderline resectable を含む局所進行膵癌に対しゲムシタビン塩酸塩とシスプラチンによる導入化学療法後,同時化学放射線療法を施行した第II相試験では,全生存期間13 カ月(中央値)と報告されている 9)。多数例を対象とした後ろ向きの検討では,ゲムシタビン塩酸塩を中心とした3 カ月間の導入化学療法により29 %を占める潜在的な遠隔転移例を選別することができ,また,導入化学療法後の同時化学放射線療法施行例は,全生存期間15.0 カ月(中央値)と,化学療法継続例の11.7 カ月(中央値)と比較し有意に良好な成績が得られている 14)。さらにわが国で施行された化学放射線療法前のゲムシタビン塩酸塩を用いた導入化学療法の有無を比較するランダム化第II相試験(JCOG1106)の結果が2015 年の米国臨床腫瘍学会(ASCO)で報告され,両群間で1 年全生存率や無増悪生存率に差を認めなかったものの,有害事象は導入化学療法群のほうが軽度であった 15)。一方,化学放射線療法前の導入化学療法の有無を直接比較したものではないが,フランスのGroupe Cooperateur Multidisciplinaire en Oncologie(GERCOR)において導入化学療法後に,化学療法群と化学放射線療法群に割り付ける国際共同RCT の結果が報告されており,両群間で生存率に有意な差は認めなかったとしている 16)。以上より,第II相試験や後ろ向き検討の結果から,導入化学療法により同時化学放射線療法を加えるメリットの高い症例群を選別しうる可能性が示唆され,また選別された症例は同時化学放射線療法により比較的良好な成績が得られている。現段階で本治療の推奨の強さは2,エビデンスレベルはC と判定する。

表1 局所進行切除不能膵癌に対する導入化学療法後の化学放射線療法の主要な第II相試験の結果
表1 局所進行切除不能膵癌に対する導入化学療法後の化学放射線療法の主要な第II相試験の結果

明日への提言

局所進行切除不能膵癌において導入化学療法を行うことで,潜在的な遠隔転移を有する症例を選別し,同時化学放射線療法に適する症例群を選別しうるメリットがある。今後,化学療法単独治療との比較も含めたRCT の蓄積などにより,同時化学放射線療法前に導入化学療法を行うことで治療成績が向上するか否かを明らかにしていく必要がある。

引用文献

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LAR4
局所進行切除不能膵癌に対して術中放射線療法の効果はあるか?

局所進行切除不能膵癌に対して術中放射線療法の有用性を支持する報告があり,行うことを考慮してもよい。

〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:C,合意率:84.6 %〕

[合意投票の経緯]

投票に際し,「推奨の強さはなしとなっているが,『考慮してもよい』は推奨する意味になるのではないか?」「現実にはこうした状況は想定されにくく,わが国では現時点では行われていないのではないか?」「『報告があるが,行う施設は少ない』と書くのもよいのではないか?」などの意見が出された。

解説

局所進行切除不能膵癌に対する術中放射線療法(IORT)は,膵癌の外照射療法で問題となる小腸など,放射線感受性の高い膵周囲の正常組織を開腹下に照射野外に退避させ,1 回に大線量の電子線を病巣あるいは切除後の腫瘍床に対して照射する治療法である。海外においては放射性同位元素を手術中に病巣に刺入する試みも行われている 1)

局所進行切除不能膵癌の治療としては,IORT,外照射療法,化学療法(全身投与,動注療法)の3 種類の治療法が単独または組み合わせて用いられている。一方で,それぞれの有用性を直接比較するための臨床試験は行われておらず,標準治療に関してのコンセンサスは形成されていない。

術中放射線療法の除痛効果の検討では,IORT 単独または外照射療法,化学療法との併用で,50〜95 %程度の有効性が報告されており 2-6),IORT 非施行例と比較して除痛率が高いという報告がある 2)

IORT による延命効果に関しては,除痛効果と同様に,IORT 単独 6),またはIORT と外照射療法は 5),保存療法に比べて延命効果があり,IORT 非施行例に比べて,長期生存が可能であるとする報告はあるが 17),IORT 非施行例の内訳が多様であり,外照射療法±化学療法などと比較して,より優れた延命効果があるかどうかは不明である。また術中照射(±術後照射)による局所の効果については評価が困難ではあるが,剖検所見の報告などから推測することが可能である 8)

標準治療としてのIORT の意義は不明なものの,IORT と外照射療法,フルオロウラシルを組み合わせた集学治療は,第I相試験で良好な治療成績と安全性が報告されている 910)。IORT を施行する際には外照射療法や化学療法を併用することにより,生存期間の延長が得られること 411),電子線照射は小線源治療より副作用が少なく,生存期間が長いこと 1),などが報告されており,生存期間の延長を目的とする際には外照射療法や化学療法を併用すべきである,というコンセンサスは形成されている。2013 年に報告された多症例の後ろ向き研究では,術中照射野径(≦8 cm),Charlson-Age Comorbidity Index(CACI)(≦3)および化学療法の併用をすべて満たす場合は中間生存期間21.3 カ月と良好な予後が示されており,対象例の選別の重要性が示されている 12)。また,わが国のRCT では,IORT に低酸素細胞放射線増感剤のドラニダゾールを併用することで有意な生存期間の延長が得られている 13)。IORT の主要な治療成績を表1 に示す。

表1 切除不能膵癌に対する術中放射線療法の主要な治療成績
表1 切除不能膵癌に対する術中放射線療法の主要な治療成績

このように,IORT は局所進行切除不能膵癌に対し一定の効果があることは明らかであるが,施行可能な施設が限られている点もあり,標準的にIORT を用いるべきかどうかを現時点で決定することは困難である。また,局所進行切除不能膵癌の死因が,肝転移など局所以外の病変が主因であることが多いことも,IORT の延命効果が証明されにくい要因になっていると思われる。しかしながら,文献的考察とは別に,局所進行切除不能膵癌でバイパス手術を施行する際には,IORT を用いることにより1 回で大線量を照射することが可能で,バイパス手術後の外照射療法の期間,入院期間を短縮できるという臨床的な利点があるため,実施可能な施設で行うことは妥当であると考えられる。その際,延命を目的とするのであれば外照射療法や化学療法との併用が望ましい。

以上より,局所進行切除不能膵癌に対しIORT の有用性を支持する報告はあるものの,エビデンスレベルの高い報告はなく,現段階で本治療の推奨の強さはなし,エビデンスレベルはC と判定する。

明日への提言

術中照射の有無を検討したRCT はないものの,近年,多数症例の後ろ向き研究の報告があり,化学療法との併用例などの選別例では良好な生存期間が得られている 1112)。局所進行切除不能膵癌でバイパス手術を施行する際には,IORT を用いることにより1 回で大線量(20〜25 Gy 程度)を照射することが可能となり,これに引き続いての外照射療法の期間や入院期間を短縮できるという臨床的な利点がある。また,外照射による化学放射線療法(40〜50 Gy 程度)にIORT を追加し,放射線の総線量を腫瘍の根治可能と考えられる線量レベルにまで高めることにより長期生存の可能性が開かれる。よって,実施可能な施設は限られるものの,本治療法を行うことは選択の一つと思われる。

引用文献

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LAR5
局所進行切除不能膵癌に対して放射線療法や化学放射線療法はQOL を改善するか?

局所進行切除不能膵癌に伴う痛みなどの局所症状に対しては,

  1. 化学放射線療法はQOL を改善することが期待される。

    〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:B,合意率:89.7 %〕

  2. 放射線単独療法はQOL を改善することが期待される。

    〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:C,合意率:94.9 %〕

[合意投票の経緯]

当初,「痛みなどの局所症状を伴う局所進行切除不能膵癌に対しては,」であったが,「局所進行切除不能膵癌に伴う痛みなどの局所症状に対しては,」に変更し合意投票を行った。

当初,「化学放射線療法と放射線単独療法ともに考慮することを提案する(推奨の強さ:2,エビデンスレベル:化学放射線療法B,放射線単独療法C)」であったが,「QOL を改善することが期待される(推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:化学放射線療法B,放射線単独療法C)へ変更し,合意投票を行った。

解説

放射線療法は,がん疼痛などの苦痛な症状の原因療法として,さまざまな悪性腫瘍に用いられている。局所進行切除不能膵癌においても,放射線療法や化学放射線療法がQOL 改善に有用かどうか検討を行った。

1.益のアウトカム

1)放射線療法

放射線療法により膵癌に伴う疼痛が緩和されたとの報告は複数ある。外部照射単独では27〜68 % 12),術中照射単独では45〜81 % 13),そして外部照射と術中照射のどちらか一方または両者の併用では57〜90 %の除痛効果が報告されている(表14-6)。疼痛緩和に伴い鎮痛薬要求量も減少することが報告されており,30 Gy/10 分割の外部照射で50 %が鎮痛薬から離脱し,25 %が鎮痛薬を減量し得たとの報告や 7),術中照射で33 %が鎮痛薬から離脱し,29 %が鎮痛薬を減量し得たとの報告がある(表28)。外部照射の除痛効果は,39.6 Gy/18 回から59.4 Gy/33 回の範囲では明らかな線量依存性はないと報告されている 9)

表1 放射線療法による疼痛緩和効果
表1 放射線療法による疼痛緩和効果

表2 放射線療法による鎮痛薬要求量減少効果
表2 放射線療法による鎮痛薬要求量減少効果

生存期間中央値については,放射線療法未施行群の3.5 カ月に比べ,放射線療法群は8 カ月と有意に良好であったとの報告がある 4)

2)化学放射線療法

化学放射線療法によっても疼痛の緩和が期待できる。フルオロウラシル併用化学放射線療法により有痛例の80 %で疼痛が緩和され,除痛効果は中央値で5.2 カ月間持続したという小規模RCT の結果がある 10)。他にも,ゲムシタビン塩酸塩,フルオロウラシル,シスプラチン(保険適用外)などを用いた化学放射線療法で,50〜74 %の除痛効果が報告されている(表111-13)。化学放射線療法においても疼痛緩和に伴い鎮痛薬要求量が減少することが報告されており,フルオロウラシル併用化学放射線療法では,非オピオイド鎮痛薬使用例は治療前の72 %から治療後は16 %に,そしてオピオイド使用例は治療前の20 %から治療後は0 %に各々減少したとの報告がある 9)。また,わが国では保険適用外であるが,シスプラチン併用化学放射線療法や,ゲムシタビン塩酸塩と定位放射線治療の併用や,ゲムシタビン塩酸塩と125 I シード組織内照射の併用でも,鎮痛薬消費量の減少が報告されている(表21415)。]

生存期間中央値については,小規模RCT の結果,無治療群の6.4 カ月に比べ,化学放射線療法群は13.2 カ月と有意に延長された 10)

2.害のアウトカム

入院日数については,化学放射線療法群と無治療群との間に有意差はないとのRCT の結果があり,化学放射線療法が入院日数を増加させるとはいえない 10)

医療費については,30 Gy/10 回の放射線単独療法の場合,通常分割照射による化学放射線療法の1/4 から1/8 ですむとの報告がある 7)

急性期有害事象は主に消化器毒性と血液毒性である。フルオロウラシルやシスプラチン(保険適用外)を併用した化学放射線療法では,高度な消化器毒性は4〜22 %,高度な血液毒性は4〜15 %との報告がある 9-11)。70〜72 Gy の放射線単独療法では,9 %にgrade 3 の消化器毒性が報告されている 2)。術中照射ではgrade 3 以上の消化器毒性が4〜13 %で,稀ながら死亡例の報告もある 3-5)

晩期有害事象は主に消化管合併症であり,70〜72 Gy の放射線単独療法でgrade 3 以上が18 %で,死亡例が7 %との報告や 2),59.4 Gy/33 回のフルオロウラシル併用化学放射線療法では,15 %に手術を要する消化管合併症をきたしたとの報告がある 9)

3.結論

痛みなどの局所症状を伴う切除不能進行膵癌においては,可能なら化学放射線療法を実施したほうが,best supportive care に徹するよりも症状の緩和が期待できる。併用薬剤による除痛効果の差は明らかでない。もし化学療法の併用が困難な場合には,放射線療法単独でも化学放射線療法と同様に疼痛緩和や鎮痛薬要求量の減少が期待できる。放射線療法の方法については,外部照射と術中照射のどちらか一方でも,両者の併用でも疼痛緩和が期待できる。ただし,外部照射においても術中照射においても,除痛効果には明らかな線量依存性はないうえ,ある程度以上の線量増加は有害事象を増加させる可能性があるため,必要以上に高線量とならないよう配慮が必要である。

明日への提言

放射線療法が,がん疼痛などの症状緩和に有効なことは,日常診療でよく経験される。放射線療法は,痛みなどの症状を引き起こす原因となっている腫瘍を縮小させる原因療法である。放射線療法により痛みが緩和されれば,鎮痛薬の減量や中止のみならず,下剤や制吐薬などの鎮痛薬の副作用対策も軽減が期待できる。

緩和的放射線療法においては,照射野に所属リンパ節領域などを予防的に含める必要はなく,症状の責任病巣にマージンを付与した照射野で十分である。外部照射の線量分割は,線量増加による除痛効果の増強が明らかでないことと,高線量で晩期有害事象の報告が多い傾向がみられることから,50.4 Gy/28 回/5.5 週程度が上限と思われる。予後不良例では,30 Gy/10 回 /2 週のように治療期間を短縮する。除痛のみが目的であれば化学療法を併用しなくてもよいが,もし化学療法を同時併用する場合は,有害事象が増強されないよう,一回線量が2 Gy 程度の通常分割照射とするのが無難と思われる。

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Column 3

膵癌に対する粒子線治療

膵臓は周囲を放射線感受性の高い十二指腸,胃,小腸などの消化管に囲まれている。また,膵癌は低酸素細胞などの放射線抵抗性である細胞の割合が他がん種に比べて多いことが知られ ている。

粒子線治療は粒子線(重粒子線,陽子線)を使った放射線療法のことで,利点としてブラッグピークを有するため,X 線と比較して優れた線量分布を形成することが可能である(図1)。X 線は体内に入ると皮膚直下で周囲に与える放射線量が最大となり,それ以降は次第に減少していく。一方,粒子線(重粒子線,陽子線)は体の中のある深さにおいて急激に線量が増加し,狭い範囲に高い線量を与え,一定の深さで止まる特性がある。このため,消化管などの周囲にある正常臓器への線量を抑えつつ,腫瘍のみに集中させることが可能となる。さらに基礎実験の結果から,がん細胞に対する殺傷効果は,X 線と比較して重粒子線は2〜3 倍,陽子線は1.1 倍であるため,特に重粒子線ではX 線が効きづらい腫瘍に対する治療効果が期待できる。しかし,一方で正常組織への影響も大きいため,照射位置や照射線量の高い精度のもとでの照射が必須であり,特に重粒子線では晩期有害事象の慎重な経過観察が必要である。

また,粒子線治療では,粒子線(陽子線,重粒子線)を発生させ,放射線療法に必要なエネルギーまで加速するには,X 線を発生させるための数十倍ものエネルギーを得るためのサイクロトロンやシンクロトロンといった特殊(巨大)な加速施設が必要となる。そのため,施設の建設コストや治療機器のランニングコストがかかることが短所である。現在,膵癌に対する粒子線治療について推奨できる有効性と安全性に関する十分なエビデンスはなく,保険未収載であり,先進医療として施行されている。膵癌は早期から遠隔転移のリスクがあるために化学療法の同時併用は必要であり,化学療法を併用した粒子線治療について臨床試験による有用性の検証が必要である。

図1 各放射線の生体内線量分布

化学療法(Chemotherapy)〔LAC〕

LAC1
局所進行切除不能膵癌に対して推奨される一次化学療法は何か?

  1. 局所進行切除不能膵癌に対する一次化学療法として,ゲムシタビン塩酸塩単独療法,S-1 単独療法,FOLFIRINOX 療法,またはゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法を行うことを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:ゲムシタビン塩酸塩単独療法(B),S-1 単独療法(B),FOLFIRINOX 療法(C),ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法(C),合意率:94.1 %〕

  2. なお,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法を行うことを考慮してもよい。

    〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:なし,合意なし(合意率:74.4 %)〕

[合意投票の経緯]

化学療法部門は当初,下記の案①を原案として作成した。しかし,「国内で比較的用いられているゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法についてもステートメント内で言及すべき」との意見が出され,その取り扱いについて化学療法部門内で意見が分かれた。そこで,合意投票では下記の3 案を提案し,多数決により案③が選ばれた(案①:2 票,案②:12 票,案③:23 票,白紙:2 票)。しかし,案③に対する合意投票の結果は,合意する:29,合意しない:9,白紙:1 で,合意率は74.4 %(29/39)にとどまり,合意(75 %以上)は得られなかった。案③はステートメント1,2 によって構成されているが,まとめて合意を問うたため,当初,ステートメント全体に対して合意率74.4 %,「合意なし」となった。その後,ステートメント1 のみについて追加合意投票をメールで行った結果,投票総数 34,合意する:32,合意しない:2,白紙:0 であり,合意率は94.1%で,「合意あり」であった。そのため,本案では合意の有 無・合意率はステートメント1 と2 とで別々に記載している。

・案①

局所進行切除不能膵癌に対する一次化学療法として,ゲムシタビン塩酸塩単独療法,S-1 単独療法,FOLFIRINOX 療法,またはゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法を行うことを提案する。
〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:ゲムシタビン塩酸塩単独療法(B),S-1 単独療法(B),FOLFIRINOX 療法(C),ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法(C)〕

・案②

局所進行切除不能膵癌に対する一次化学療法として,ゲムシタビン塩酸塩単独療法,S-1 単独療法,FOLFIRINOX 療法,またはゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法を行うことを提案する。
〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:ゲムシタビン塩酸塩単独療法(B),S-1 単独療法(B),FOLFIRINOX 療法(C),ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法(C),ゲムシタビン塩酸塩+S-1併用療法(C or D)〕

・案③
  1. 局所進行切除不能膵癌に対する一次化学療法として,ゲムシタビン塩酸塩単独療法,S-1 単独療法,FOLFIRINOX 療法,またはゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法を行うことを提案する。
    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:ゲムシタビン塩酸塩単独療法(B),S-1 単独療法(B),FOLFIRINOX 療法(C),ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法(C)〕
  2. なお,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法を行うことを考慮してもよい。
    〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:なし〕

解説

膵癌に対する化学療法の開発は,従来,切除不能膵癌を対象として進められてきた。すなわち,局所進行切除不能例と遠隔転移例の両者を含んだ患者集団が切除不能膵癌として臨床試験に登録され,その臨床試験によって延命効果が示された治療法は,局所進行切除不能例と遠隔転移例の両者に対する標準治療と位置づけられてきた。このような経緯から,局所進行切除不能膵癌に対する化学療法のエビデンスの多くは,遠隔転移例(MC1)と重複しているため,相違のある部分を中心に記述をした。

1.ゲムシタビン塩酸塩単独療法

局所進行例を含む切除不能膵癌を対象として行われたRCT 1)により,フルオロウラシルを上回る延命効果と症状緩和効果が報告されたゲムシタビン塩酸塩単独療法は,以降,切除不能膵癌に対する第一選択薬として用いられてきた。わが国においても,局所進行膵癌に対する第II相試験 2)において,従来の化学放射線療法(フルオロウラシル併用)に劣らないと思われる成績が報告され,局所進行膵癌に対する標準治療として位置づけられている。

2.S-1 単独療法

切除不能膵癌に対する第III相試験 3)において,ゲムシタビン塩酸塩単独療法に対する生存期間における非劣性が示されたS-1 単独療法は,局所進行膵癌のみのサブグループ解析をみても,ゲムシタビン塩酸塩単独療法に劣らない治療成績が期待できると考えられており,局所進行切除不能膵癌に対する治療選択肢の一つとして認識されている。

3.ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法

ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法は,切除不能膵癌に対する第III相試験においてゲムシタビン塩酸塩単独療法を有意に上回る延命効果を示したものの,局所進行例のみのサブグループ解析においては両群間に差はほとんどみられなかった 4)

2013 年のASCO において局所進行切除不能膵癌のみを対象とした第III相試験であるLAP 07 試験の結果が発表された。本試験では局所進行切除不能膵癌患者を,ゲムシタビン塩酸塩単独療法群とゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法群にランダムに割り付けて4 カ月間の治療を行い(R1 フェーズ),その間の病勢のコントロールが可能であった患者をさらに化学療法継続(2 カ月)群と化学放射線療法群にランダムに割り付けている(R2 フェーズ)。R2 フェーズの化学療法または化学放射線療法終了後は,R1 フェーズでゲムシタビン塩酸塩単独療法が実施された患者は無治療経過観察とされ,R1 フェーズでゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法が実施された患者にはエルロチニブ塩酸塩のみが継続されている。本試験の主要評価項目は,R2 フェーズに移行した患者グループにおける生存期間であり,化学放射線療法の優越性を検討しているが,副次評価項目として,エルロチニブ塩酸塩の生存期間に対する上乗せ効果を検討している。その結果,生存期間中央値はゲムシタビン塩酸塩単独療法群が13.6 カ月,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法が11.9 カ月であり,エルロチニブ塩酸塩の生存期間に対する上乗せ効果は認められず,むしろエルロチニブ塩酸塩投与群が不良な傾向であった(ハザード比1.19,p=0.09)5)

これらの結果から,当初は切除不能膵癌に対する治療選択肢の一つとして認識されていたものの,現在は局所進行例に対する意義は否定的と考えられている。

4.ゲムシタビン塩酸塩+S-1併用療法

ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用(GS)療法は,切除不能膵癌に対する第III相試験において,ゲムシタビン塩酸塩単独療法を有意に上回る延命効果は示されなかった 3)。しかし,局所進行切除不能例のみのサブグループ解析ではGS 療法に良好な傾向があると報告されている。

本ガイドライン作成にあたり,GS 療法とゲムシタビン塩酸塩単独療法を比較した4 本のRCT(第III相試験1 本 36)と第II相試験3 本67-9))を対象としてメタアナリシスを試みたところ,局所進行切除不能例においては,ゲムシタビン塩酸塩単独療法に対するGS 療法のハザード比が0.71(95 %CI:0.53-0.95)と有意に良好であった(図1)。一方,grade 3 以上の疲労,食欲不振,悪心,下痢,発熱性好中球減少症のいずれの頻度も有意な増加を認めなかった。

図1 局所進行切除不能膵癌に対する一次化学療法のメタアナリシス
図1 局所進行切除不能膵癌に対する一次化学療法のメタアナリシス

文献378 の局所進行切除不能例のデータは,文献6 より収集した。

以上のことから,局所進行切除不能膵癌におけるGS 療法の有効性が示唆されるものの,メタアナリシスが行われた3 本の第II相試験の局所進行例は,各群20 例足らずと非常に少数であり,また,各試験で用いられたGS 療法のレジメンも多少異なっていることから,明確な結論とはいえない。局所進行膵癌におけるGS 療法の位置づけを明確にするためには,今後の前向き臨床試験や臨床データの蓄積など,さらなる検討が必要である。

5.オキサリプラチン,イリノテカン塩酸塩,フルオロウラシル,(レボ)ホリナートカルシウム*併用療法(FOLFIRINOX 療法),ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法

これらの有用性を検証した第III相試験 1011)は,遠隔転移例のみを対象として実施されたため,局所進行切除不能例に対する治療効果は十分には明らかにされていない。しかし,従来,膵癌に対する全身化学療法は局所進行例と遠隔転移例の両者を対象として治療開発が試みられてきており,これらの治療法が登場する以前は同じ標準治療(ゲムシタビン塩酸塩単独療法)を用いてきたことからも,遠隔転移例で示された有効性はそのまま局所進行例に外挿してよいとする考えもある。「NCCN ガイドライン」においても局所進行例に対する治療選択肢として挙げられており,わが国でも「切除不能膵癌」に対して保険適用が認められていることから,局所進行切除不能膵癌に適用することが可能となっている。よって,FOLFIRINOX 療法やゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法は,局所進行切除不能膵癌に対して選択しうる有望な治療レジメンと考えられている。

以上のように,ゲムシタビン塩酸塩単独療法,S-1 単独療法,FOLFIRINOX 療法,ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法の4 つのレジメンが局所進行切除不能膵癌に対する治療選択肢として挙げられるものの,現時点では,その優劣を判定することは困難であることから,すべてのレジメンを「提案する」こととした。


* 海外ではホリナートカルシウムが用いられるが,わが国では活性のあるL 体のみのレボホリナートカルシウムが保険適用となっている。

明日への提言

遠隔転移を有する膵癌に対してゲムシタビン塩酸塩単独療法を上回る延命効果を示したFOLFIRINOX 療法やゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法が,局所進行切除不能例に対しても同様の有効性を示すのかを,今後の臨床データの蓄積や前向き臨床試験などにより,明らかにすることが期待される。

引用文献

1)
Burris HA 3rd,Moore MJ,Andersen J,et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13.(ランダム)
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Ueno H,Ioka T,Ikeda M,et al. Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1,S-1 alone,or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study. J Clin Oncol 2013; 31: 1640-8.(ランダム)
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Moore MJ,Goldstein D,Hamm J,et al; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1960-6.(ランダム)
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Yanagimoto H,Ishii H,Nakai Y,et al. Improved survival with combined gemcitabine and S-1 for locally advanced pancreatic cancer: pooled analysis of three randomized studies. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2014; 21: 761-6.(メタ)
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Ozaka M,Matsumura Y,Ishii H,et al. Randomized phase II study of gemcitabine and S-1 combination versus gemcitabine alone in the treatment of unresectable advanced pancreatic cancer (Japan Clinical Cancer Research Organization PC-01 study). Cancer Chemother Pharmacol 2012; 69: 1197-204.(ランダム)
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Nakai Y,Isayama H,Sasaki T,et al. A multicentre randomised phase II trial of gemcitabine alone vs gemcitabine and S-1 combination therapy in advanced pancreatic cancer: GEMSAP study. Br J Cancer 2012; 106: 1934-9.(ランダム)
9)
Sudo K,Ishihara T,Hirata N,et al. Randomized controlled study of gemcitabine plus S-1 combination chemotherapy versus gemcitabine for unresectable pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2014; 73: 389-96.(ランダム)
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Conroy T,Desseigne F,Ychou M,et al; Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer; PRODIGE Intergroup. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1817-25.(ランダム)
11)
Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369: 1691-703.(ランダム)

LAC2
切除不能膵癌に対して二次化学療法は推奨されるか?

一次療法不応後の切除不能膵癌に対して生存期間の延長を考慮した場合,二次化学療法を行うことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

解説

切除不能膵癌に対する緩和ケアと二次化学療法の比較論文を検索し,ゲムシタビン塩酸塩後のRCT を3 編検出した。試験治療は,OFF(オキサリプラチン,フルオロウラシル,ホリナートカルシウム)1),ヤドリギ 2),ルビテカン 3)であり,参照治療は前2 者が緩和ケア,ルビテカンは11 %が緩和ケア(残り89 %は担当医選択治療)であった。ヤドリギ試験は全生存期間で有意差がみられたが,症例の登録基準が不精確であり,試験の信頼性は低い。ルビテカン試験は大規模な第III相試験であったが,全生存期間で有意差はみられなかった。

OFF 試験(CONKO-003 試験)は,当初緩和ケアとの比較試験であったが,症例登録が難航し1 年後(n=46)に試験中止となった。試験成績は2011 年に論文公表され 1),OFF 療法の生存期間中央値4.8 カ月は,緩和ケア(2.3 カ月)と比較して有意に良好であった(ハザード比0.45,p=0.008)。CONKO-003 試験はその後,OFF 療法とFF(フルオロウラシル,ホリナートカルシウム)療法を比較するRCT として再スタートした。再試験では183 例が集積され,OFF 療法のFF 療法に対する優越性が報告された 4)

以上の比較試験では,介入治療が3 者3 様でアウトカムにも一貫性がなく,定量的システマティックレビューの意義はないと判断した。緩和ケアとの比較である当初のCONKO-003 試験は,途中中止となった試験であることから確定的な結論は導けないが,その生存曲線には明らかな有意差がみられ,その後のFF 療法との比較試験でもOFF 療法の有用性は明らかであった。また近年,MM-398 とフルオロウラシル/ホリナートカルシウムの併用療法がFF 療法に比べて明らかに延命効果を示した検証試験(NAPOLI-1)5)が公表された。以上より,FF 療法よりも延命効果に優れた化学療法(OFF 療法ないしMM-398/フルオロウラシル/ホリナートカルシウム併用療法)があることは確実である。緩和ケアとの比較は十分でないものの,ゲムシタビン塩酸塩後の二次化学療法の延命効果はほぼ確実と考えられる。

わが国では保険診療上の理由から,S-1 単独療法がゲムシタビン塩酸塩不応膵癌に対する実質的な暫定標準治療になっている。緩和ケアとの比較試験はないが,二次治療としてS-1 が使用可能となった2005 年以降の遠隔成績は,S-1 が使用不能で事実上緩和ケアであった2004 年以前に比較し良好であったことから,二次治療としてのS-1 の有用性を間接的に示した観察研究がある 6)

アウトカムとして,生存期間の延長のほか,QOL の向上と有害事象の発現を取り上げたが,QOL に関する情報はほとんどなく,有害事象は各試験の副作用プロフィールが異なるので,定量的システマティックレビューの意義はないと判断した。

以上より,ゲムシタビン塩酸塩後の二次化学療法として,フルオロウラシル関連レジメンを行うことを提案する。具体的なレジメンとしては,フルオロウラシル/ホリナートカルシウムを含めた化学療法やS-1 単独療法が候補となる。

フルオロウラシル関連レジメン後の二次化学療法に関する比較論文はないが,一次治療として確立しているFOLFIRINOX 療法やS-1 単独療法は,そのエビデンスソースとなるRCT 78)において,多くの症例がゲムシタビン塩酸塩単独療法を二次治療として受けている。すなわち,FOLFIRINOX 療法やS-1 単独療法の優れた遠隔成績の一端はゲムシタビン塩酸塩による二次化学療法が担っており,フルオロウラシル関連レジメン後の二次治療では,膵癌に対する第一選択薬剤であるゲムシタビン塩酸塩が事実上の標準治療といえる。

以上より,エビデンスレベルは低いものの,フルオロウラシル関連レジメン後の二次化学療法として,ゲムシタビン塩酸塩単独療法を行うことを提案する。

明日への提言

膵癌に対する有効な薬剤が複数登場したことから,一次治療におけるより強力な併用療法の開発だけではなく,二次療法,三次療法まで含めた一連の治療選択として最適なレジメンの組み合わせは何かを今後考えていく必要がある。

引用文献

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Pelzer U,Schwaner I,Stieler J,et al. Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin,folinic acid and 5-fluorouracil (OFF)plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer: a phase III-study from the German CONKO-study group. Eur J Cancer 2011; 47: 1676-81.(ランダム)
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Tröger W,Galun D,Reif M,et al. Viscum album[L. ]extract therapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a randomised clinical trial on overall survival. Eur J Cancer 2013; 49: 3788-97.(ランダム)
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Jacobs AD,Burris HA,Rivkin S,et al. A randomized phase III study of rubitecan (ORA) vs. best choice (BC) in 409 patients with refractory pancreatic cancer report from a North-American multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22: 15s (4013).(ランダム)
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Oettle H,Riess H,Stieler JM,et al. Second-line oxaliplatin,folinic acid,and fluorouracil versus folinic acid and fluorouracil alone for gemcitabine-refractory pancreatic cancer: outcomes from the CONKO-003 trial. J Clin Oncol 2014; 32: 2423-9.(ランダム)
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Von Hoff D,Li CP,Wang-Gillamet A,et al. NAPOLI-1: randomized phase 3 study of MM-398 (nal-iri),with or without 5-fluorouracil and leucovorin,versus 5-fluorouracil and leucovorin,in metastatic pancreatic cancer progressed on or following gemcitabine-based therapy. Ann Oncol 2014; 25: ii105-6.(ランダム)
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Nakai Y,Isayama H,Sasaki T,et al. Impact of S-1 in patients with gemcitabine-refractory pancreatic cancer in Japan. Jpn J Clin Oncol 2010; 40: 774-80.(コホート)
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Conroy T,Desseigne F,Ychou M,et al; Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer; PRODIGE Intergroup. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1817-25.(ランダム)
8)
Ueno H,Ioka T,Ikeda M,et al. Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1,S-1 alone,or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study. J Clin Oncol 2013; 31: 1640-8.(ランダム)

LAC3
切除不能膵癌に対して推奨される投与期間はどれくらいか?

切除不能膵癌に対する化学療法は,投与継続困難な有害事象の発現がなければ,病態が明らかに進行するまで投与を継続することを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

解説

化学療法は一般的には長期に継続することにより,蓄積毒性が出現し,治療効果が減弱する傾向が認められる。適切な投与期間は,投与する薬剤やがん種により異なると考えられている。しかし,切除不能膵癌に対する化学療法の適切な投与期間を明らかにすることを目的とした研究論文はみられなかった。大規模なRCT の大多数では,化学療法は病態が明らかに進行するまで,または継続困難な有害事象が発現するまで継続されている 1-4)。一部の臨床試験では,24 週間(6 カ月間)の治療期間が規定あるいは推奨されていたが 5-8),1 編を除き,それ以降も,担当医の判断により一部または全部の治療継続が許容されていた 6-8)。よって,現時点では,これらの報告と同様,病態が明らかに進行するまで,または継続困難な有害事象が発現するまで治療を継続することが適切であると考えられる。わが国で薬事承認されている治療レジメンのRCT の治療期間と成績を表1 に示す。

表1 わが国で薬事承認されている治療レジメンのランダム化比較試験における治療期間と成績
表1 わが国で薬事承認されている治療レジメンのランダム化比較試験における治療期間と成績

引用文献

1)
Burris HA 3rd,Moore MJ,Andersen J,et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13.(ランダム)
2)
Moore MJ,Goldstein D,Hamm J,et al; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1960-6.(ランダム)
3)
Ueno H,Ioka T,Ikeda M,et al. Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1,S-1 alone,or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study. J Clin Oncol 2013; 31: 1640-8.(ランダム)
4)
Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369: 1691-703.(ランダム)
5)
Reni M,Cordio S,Milandri C,et al. Gemcitabine versus cisplatin,epirubicin,fluorouracil,and gemcitabine in advanced pancreatic cancer: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol 2005; 6: 369-76.(ランダム)
6)
Herrmann R,Bodoky G,Ruhstaller T,et al. Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer: a randomized,multicenter,phase III trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007; 25: 2212-7.(ランダム)
7)
Conroy T,Desseigne F,Ychou M,et al; Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer; PRODIGE Intergroup. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1817-25.(ランダム)
8)
Gonçalves A,Gilabert M,François E,et al. BAYPAN study: a double-blind phase III randomized trial comparing gemcitabine plus sorafenib and gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer. Ann Oncol 2012; 23: 2799-805.(ランダム)

LAC4
切除不能膵癌に対して免疫療法は推奨されるか?

切除不能膵癌に対して生存期間の延長を考慮した場合,一般臨床として免疫療法を行わないことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:94.9 %〕

[合意投票の経緯]

「ここで言う『免疫療法』は何を含むのか?」の問いがあり,作成者より「免疫システムを利用して悪性腫瘍を制御する治療全般。サイトカイン,免疫チェックポイント阻害薬,キメラ抗原受容体(chimeric antigen receptor;CAR)などの遺伝子改変T細胞,ナチュラルキラー細胞など他の免疫細胞に対する阻害剤,腫瘍溶解性ウイルス,ワクチンなど」との回答があった。

解説

切除不能膵癌に対する免疫療法の比較試験を検索し,6 本のRCT を検出した。4 本 1-4)は論文あり,1 本 5)は公表済みだが論文未発表,1 本 6)は未公表だがプレスリリースがある。

1.GV1001(テロメラーゼ・ペプチドワクチン)

ゲムシタビン塩酸塩+カペシタビン併用化学療法に対するGV1001 ワクチンの上乗せ効果を検証する大規模(n=1,062)なランダム化第III相試験(TeloVac 試験)が行われた 1)。本試験は,切除不能膵癌初回治療患者を病期と全身状態で層別化し,化学療法単独群,化学免疫療法逐次併用群,化学免疫療法同時併用群の3 群に均等割り付けした。本試験は非盲検化であること以外は極めてよくデザインされたRCT であったが,免疫療法の延命効果を示すことはできなかった。

2.血管新生抑制+抗がん免疫導入療法

本療法は,低用量シクロホスファミド,高用量シクロオキシゲナーゼ-2 阻害薬,顆粒球コロニー刺激因子,スルフヒドリル供与体,自己血漿分画由来がんワクチンからなる血管新生抑制と抗がん免疫活性化を期待する免疫療法である。ゲムシタビン塩酸塩単独療法への上乗せ効果を探索する小規模(n=60)なランダム化第I/II相試験が行われた 2)。化学免疫療法の優位性が示されたが,群別の患者背景がなく,大きなバイアスリスクを有する可能性がある。また,ランダム化の方法や主要評価項目の記載がないなど,臨床試験の信頼性に疑義がある。

3.GVAX+CRS-207

GVAX は顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子を分泌する同種膵癌細胞由来のワクチン,CRS-207 は膜結合型糖タンパク質であるメソテリンを発現するリステリア菌の生ワクチンである。切除不能膵癌既治療例を,GVAX 療法群とGVAX+CRS-207 併用療法群とに1:2 にランダム割り付けした小規模(n=90)な探索的試験が行われ,両群の全生存期間に明らかな有意差がみられたことが報告された 3)。2016 年現在,有効性とコンセプトを確認するための中規模(n=240)ランダム化第IIb 相試験(ECLIPSE 試験:NCT02004262)が進行中である。

以上3 編の論文 1-3)は,各々の免疫療法の内容が異なり,試験の目的や規模も異なることから,定量的システマティックレビューの意義はないと判断し,これを行わなかった。

4.エルパモチド(OTS102 ペプチドワクチン)

ゲムシタビン塩酸塩療法に対するVEGFR2 ペプチドワクチンであるエルパモチドの上乗せ効果を検証するランダム化第III相試験(PEGASUS-PC)が行われたが,エルパモチド上乗せの延命効果を示すことはできなかった 4)

5.IMM-101

IMM-101 はマイコバクテリウム由来の免疫ワクチンであり,切除不能膵癌初回治療としてゲムシタビン塩酸塩にIMM-101 を上乗せすることの意義を検討する中規模(n=110)のランダム化第II相試験が行われた 5)。研究計画のコンセプトに記述された遠隔転移膵癌に対するIMM-101 の上乗せ効果が示された。

6.C01(ペプチドカクテルワクチン)

切除不能膵癌既治療例に対するC01 とプラセボをランダム比較した試験(COMPETE-PC)が行われたが,主要評価項目である全生存期間の有意な延長を達成する可能性が低いと判断され,2013 年12 月20 日に早期中止が公表された 6)

前向き介入研究の多くは単群試験であり,比較する対象がなく評価不能であった。比較対照を有する観察研究を見出すことはできなかった。

膵癌に対して確実な抗腫瘍効果を有する免疫療法は現状で明らかではなく,一般診療として免疫療法を行う根拠は希薄である。

明日への提言

手術療法,放射線療法,化学療法に次ぐ第4 の抗がん治療として免疫療法への期待は大きい。一般的に免疫療法の抗腫瘍効果は,化学療法と異なり腫瘍縮小に時間がかかることから,第II相試験からのランダム化が望まれる。近年,小規模な探索的試験ではあるが2 本のRCT が免疫療法の有望性を示しており,これらの検証的な第III相試験の結果が待望される。現状で膵癌に対する免疫療法は,よくデザインされた臨床試験として行うことを推奨する。

引用文献

1)
Middleton G,Silcocks P,Cox T,et al. Gemcitabine and capecitabine with or without telomerase peptide vaccine GV1001 in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer (TeloVac): an open-label,randomised,phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 829-40.(ランダム)
2)
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3)
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4)
Yamaue H,Tsunoda T,Tani M,et al. Randomized phase II/III clinical trial of elpamotide for patients with advanced pancreatic cancer: PEGASUS-PC Study. Cancer Sci 2015; 106: 883-90.(ランダム)
5)
Dalgleish AG,The IMAGE I Trial Investigators. A multicenter randomized,open-label,proof-of-concept,phase II trial comparing gemcitabine with and without IMM-101 in advanced pancreatic can-cer. J Clin Oncol 2015; 33: 3s (abstr 336).(ランダム)
6)
http://www.oncotherapy.co.jp/wp-content/themes/ots/pdf/2013/20131220_01.pdf(ランダム)

Ⓒ Metastatic〔M〕膵癌の治療法

化学療法(Chemotherapy)〔MC〕

MC1
遠隔転移を有する膵癌に対して推奨される一次治療は何が適切か?

  1. 遠隔転移を有する膵癌の一次治療として,FOLFIRINOX 療法,またはゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法を行うことを推奨する。

    〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:A,合意率:100 %〕

  2. ただし,全身状態(PS)など個々の患者の状態によって,上記2 つの治療を行うことが適さない患者には,ゲムシタビン塩酸塩単独療法,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法,またはS-1 単独療法を行うことを推奨する。

    〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:A,合意率:100 %〕

  3. なお,全身状態(PS)など個々の患者の状態によって,FOLFIRINOX 療法,またはゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法を行うことが適さない患者に対して,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法を行うことを考慮してもよい。

    〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:なし,合意なし(合意率:74.4 %)〕

[合意投票の経緯]

ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法の記載について,下記の3 案が化学療法部門から提案された。出席委員全員(39 人)による多数決によって,案②が選出されたが(案①:0 票,案②:21 票,案③:18 票),続いて実施された案② に対する合意投票では,合意する:29,合意しない:8,白紙:2 で合意率は74.4 %(29/39)にとどまり,合意(75 %以上)は得られなかった。
・案①:また,全身状態が良好(PS 0)の患者に対して,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法を行わないことを提案する。〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C〕
・案②:なお,全身状態(PS)など個々の患者の状態によって,FOLFIRINOX 療法,またはゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法を行うことが適さない患者に対して,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法を行うことを考慮してもよい。〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:なし〕
・案③:ステートメントでは,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法について言及しない。

解説

遠隔転移を有する膵癌患者に対する化学療法は,すべて緩和的に実施されるものであるが,best supportive careに比して,患者の生命予後を改善するという複数の報告が存在する 12)

患者の体調(performance status;PS)や主要臓器機能が,化学療法の実施に耐えうることと,患者自身が化学療法の実施を希望することを確認した場合,化学療法を行うことは推奨される。

1.ゲムシタビン塩酸塩単独療法

主要評価項目を症状緩和効果の改善に設定しゲムシタビン塩酸塩とフルオロウラシルを比較した第III相試験が,切除不能膵癌患者126 例に対して行われた。その結果,ゲムシタビン塩酸塩群の症状緩和効果は23.8 %,フルオロウラシル群は4.8 %であり,ゲムシタビン塩酸塩群は有意に優れていた(p=0.0022)。さらに,ゲムシタビン塩酸塩群の生存期間中央値は5.65 カ月で,フルオロウラシル群の4.41 カ月に比し有意に延長し(p=0.0025),1 年生存率(18 %vs.2 %)や無増悪生存期間中央値(2.33 カ月 vs. 0.92 カ月)でもゲムシタビン塩酸塩群が統計学的有意に優れていたことから,ゲムシタビン塩酸塩単剤が切除不能膵癌患者に対する第一選択薬として位置づけられた 3)

生存期間延長効果に優れた多剤併用療法が登場してから,ゲムシタビン塩酸塩の益のアウトカムは小さいといわざるを得ないが,一方で,血液毒性は忍容範囲内であり,それ以外の毒性は,稀な間質性肺炎(2 %)くらいで害のアウトカムが少なく,現在でも全身状態(PS)が不良な患者などに対しては提案可能な治療法である。

2.ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法

エルロチニブ塩酸塩は上皮成長因子受容体のチロシンキナーゼを選択的に阻害する分子標的治療薬である。米国とカナダにて切除不能膵癌患者569 例を対象に,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法群,ゲムシタビン塩酸塩単独療法群の2 群に分けた第III相試験であるPA 試験が実施された 4)。ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法群の生存期間中央値は6.2 カ月で,ゲムシタビン塩酸塩単独療法群のそれ(5.9 カ月)より統計学的有意に優れていた。ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法の特異的な有害事象として,アクネ様皮疹が高頻度(72 %)に認められたが,アクネ様皮疹に関するサブグループ解析では,grade 2 以上のアクネ様皮疹を認めた群の生存期間は,grade 1以下の群に比べて,統計学的有意に優れていた。わが国でも,切除不能膵癌患者106 例を対象にした第II相試験が実施され,生存期間中央値が9.23 カ月と良好な結果を示して,2011 年に保険収載された 5)。しかし,国内第II相試験の106 例中9 例(8.5 %)に間質性肺炎を認めた。

アクネ様皮疹の重症度は,ゲムシタビン塩酸塩+エルロチニブ塩酸塩併用療法を投与してみないと判断できないため,投与前に適する患者を選択できない。一方,ゲムシタビン塩酸塩単独療法に比べて,間質性肺炎のリスクは高い。喫煙歴や肺気腫などの間質性肺炎の高リスク患者に対しては,その投与は避けるべきである。しかし,血液毒性も含めてそれ以外の毒性は,ゲムシタビン塩酸塩単独療法と同等であり,全身状態(PS)が不良な患者で,かつより生存利得が期待できる治療法を希望する患者などに対しては提案可能な治療法である。

3.ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法

ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用(GS)療法は,わが国の臨床現場で最も汎用されていたゲムシタビン塩酸塩を含む併用療法であったが,第III相試験であるGEST 試験の結果,ゲムシタビン塩酸塩単独療法に対する統計学的な優越性が示せず,標準療法となることはなかった 6)。今回,ゲムシタビン塩酸塩単独療法と比較した第III相試験1 試験 6)と第II相試験3 試験 7-9)について,各試験の研究者に依頼して,遠隔転移を有する膵癌についての結果を抽出して,メタアナリシスを行った。その結果,遠隔転移を有する膵癌において,ハザード比は0.83(95 %CI:0.72-0.96)であり,GS 療法の生存期間は,ゲムシタビン塩酸塩単独療法と比べて統計学的有意に優れていた(図1)。なお,有害事象として,下痢がGS 療法に統計学的有意に多いことも明らかになった(ハザード比4.97,95 %CI:1.27-19.50)。

一方で,発熱性好中球減少症,疲労,悪心と食欲不振については,両群間に有意差を認めなかった。上記の結果を得たものの,第III相試験において,益のアウトカム(生存利得)が統計学的有意に証明できなかったGS 療法を,本ガイドラインで推奨することは憚られ,複数の第III相試験を解析するメタアナリシスと第III相試験と第II相試験を一緒に解析するメタアナリシスでは,自ずと導き出されるエビデンスの質が違うと考えた。

図1 ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法に関するメタアナリシス
図1 ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法に関するメタアナリシス

4.S-1 単独療法

S-1 は,消化器癌のみならず多くの癌に適応をもつ経口フッ化ピリミジン製剤である。前述のGEST 試験において,切除不能膵癌を対象に,ゲムシタビン塩酸塩単独療法に対するS-1 単独療法の全生存期間における非劣性が検証され,S-1 単独療法の生存期間中央値は9.7 カ月で,ゲムシタビン塩酸塩単独療法(8.8 カ月)に対する非劣性が証明された(ハザード比0.96,97.5 %CI:0.78-1.18)6)

害のアウトカムとして,下痢,口内炎,倦怠感や食欲不振が多いが,特にgrade 3 以上の下痢(5.5 %)がゲムシタビン塩酸塩単独療法に比べて有意に多かったため,投与にあたって,下痢症状のない患者を選択することと投与後の慎重な経過観察を要する。また,腎障害を合併している患者には,有害事象が起こりやすいとされており,軽度の腎障害のある患者についても,投与量の調整が必要なことがある。一方で,間質性肺炎の合併は少なく(1 %未満),濃厚喫煙歴や肺気腫を合併する患者で,間質性肺炎の高リスク患者に対する一次治療として提案可能である。

5.FOLFIRINOX 療法

フランスにて実施されたACCORD11 試験は,遠隔転移を有する膵癌患者324 例を対象にした第III相試験である。ゲムシタビン塩酸塩単独療法を対照群に設定し,FOLFIRINOX(オキサリプラチン,イリノテカン塩酸塩,フルオロウラシル,ホリナートカルシウム)療法を試験治療として,主要評価項目である全生存期間について試験治療の優越性が検証された。FOLFIRINOX 療法の生存期間中央値は11.1 カ月で,ゲムシタビン塩酸塩単独療法の6.8 カ月より統計学的有意に優れていた(ハザード比0.57,95 %CI:0.45-0.73)10)。しかし,FOLFIRINOX療法では,発熱性好中球減少(5 %)をはじめとした強い血液毒性,grade3 以上の下痢(12.7 %),末梢神経感覚性ニューロパチー(9.0 %)が,ゲムシタビン塩酸塩単独療法に比べて有意に多かった。

わが国でも,遠隔転移を有する膵癌患者36 例を対象にした第II相試験が実施され,生存期間中央値が10.7 カ月,無増悪生存期間中央値は5.6 カ月,奏効率は38.9 %と良好な結果を示して,2013 年12 月に保険収載された 11)。しかし,UGT1A1 遺伝子多型を事前に確認して,イリノテカン塩酸塩の毒性が強く表れる可能性がある患者を除外して実施したのにもかかわらず,国内第II相試験の36 例中8 例(22.2 %)に発熱性好中球減少症を認め,海外で実施された第III相試験との結果に大きな差異を認めた(ACCORD11 試験では,UGT1A1 遺伝子多型検査を実施していない)。強い血液毒性の影響で,国内第II相試験の各薬剤の相対薬剤投与量中央値は,オキサリプラチン70.98 %(24.1〜100.0 %),イリノテカン塩酸塩69.62 %(17.4〜100.0 %),フルオロウラシル(ボーラス)15.86 %(4.40〜100.0 %),フルオロウラシル(持続)80.33 %(49.6〜100.0 %)そしてホリナートカルシウム82.71 %(62.2〜100.0 %)と十分ではなかった。

FOLFIRINOX 療法の投与を開始する前には,UGT1A1 遺伝子多型検査を実施し,患者へのインフォームドコンセントの参考資料にすべきである。FOLFIRINOX 療法は,患者の全身状態(PS)や骨髄機能などの臓器機能が保持された75 歳までの患者に行うべき治療であり,強い血液毒性にて胆道感染の重篤化が心配されるような患者も避けるべきである。また,イリノテカン塩酸塩は,腹水にて腸蠕動が低下している患者や間質性肺炎を合併する患者には禁忌であることにも注意したい。

6.ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法

ナブパクリタキセルはアルブミンにパクリタキセルを結合させナノ粒子化した製剤である。全世界にて実施されたMPACT 試験は,遠隔転移を有する膵癌患者861 例を対象に行われた第III相試験で,ゲムシタビン塩酸塩単独療法を対照群に設定し,ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法を試験治療として,主要評価項目である全生存期間について試験治療の優越性が検証された。ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用群の生存期間中央値は8.5 カ月であり,ゲムシタビン塩酸塩単独群の6.7 カ月より統計学的有意に優れていた(ハザード比0.72,95 % CI:0.62-0.83)12)。しかし,ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法では,発熱性好中球減少(3 %)をはじめとした強い血液毒性,grade 3以上の下痢(6 %),疲労(17 %),末梢神経感覚性ニューロパチー(17 %)が,ゲムシタビン塩酸塩単独療法に比べて有意に多かった。

わが国でも,遠隔転移を有する膵癌患者34 例を対象にした第II相試験が実施され,生存期間中央値が13.5 カ月,無増悪生存期間中央値6.5 カ月,奏効率は58.8 %と良好な結果を示して,2014 年12 月に保険収載された 13)。国内第II相試験で認められた有害事象として,grade 3以上の好中球減少(70.6 %)および白血球減少(55.9 %)については,海外で実施された第III相試験と比べて高頻度に認められたものの,発熱性好中球減少症については34 例中2 例(5.9 %)に認めたのみで,海外で実施された第III相試験と同等の成績であった。

ゲムシタビン塩酸塩単独療法を対照群とした海外の第III相試験の全生存期間において,ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法のハザード比(0.72)は,FOLFIRINOX 療法のハザード比(0.57)に比べて見劣りするものの,発熱性好中球減少症をはじめとした強い血液毒性は,日本人ではFOLFIRINOX 療法で多く認められることを考慮すると,益のア ウトカムと害のアウトカムのバランスは伯仲している。そのため現時点で,ゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法とFOLFIRINOX 療法の間に優劣はつけられないと判断した。

明日への提言

2013 年 12 月に FOLFIRINOX,2014 年12 月にゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法が保険収載されたことにより,一気に,切除不能膵癌に対する治療選択肢が広がった。一方で,日本人における第II相試験の結果からは,海外の第III相試験で示された毒性と日本人のそれには違いがあることが示唆された。今後は,日本人におけるFOLFIRINOX 療法とゲムシタビン塩酸塩+ナブパクリタキセル併用療法を直接比較する前向き臨床試験の実施が期待される。

引用文献

1)
Yip D,Karapetis C,Strickland A,et al. Chemotherapy and radiotherapy for inoperable advanced pancreatic cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; (19): CD002093.(コホート)
2)
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3)
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4)
Moore MJ,Goldstein D,Hamm J,et al; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1960-6.(ランダム)
5)
Okusaka T,Furuse J,Funakoshi A,et al. Phase II study of erlotinib plus gemcitabine in Japanese patients with unresectable pancreatic cancer. Cancer Sci 2011; 102: 425-31.(コホート)
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Ueno H,Ioka T,Ikeda M,et al. Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1,S-1 alone,or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study. J Clin Oncol 2013; 31: 1640-8.(ランダム)
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Ozaka M,Matsumura Y,Ishii H,et al. Randomized phase II study of gemcitabine and S-1 combination versus gemcitabine alone in the treatment of unresectable advanced pancreatic cancer(Japan Clinical Cancer Research Organization PC-01 study). Cancer Chemother Pharmacol 2012; 69: 1197-204.(ランダム)
8)
Nakai Y,Isayama H,Sasaki T,et al. A multicentre randomised phase II trial of gemcitabine alone vs gemcitabine and S-1 combination therapy in advanced pancreatic cancer: GEMSAP study. Br J Cancer 2012; 106: 1934-9.(ランダム)
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Sudo K,Ishihara T,Hirata N,et al. Randomized controlled study of gemcitabine plus S-1 combination chemotherapy versus gemcitabine for unresectable pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2014; 73: 389-96.(ランダム)
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Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369: 1691-703.(ランダム)
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MC2
切除不能膵癌に対して二次化学療法は推奨されるか?

一次療法不応後の切除不能膵癌に対して生存期間の延長を考慮した場合,二次化学療法を行うことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

本CQ の解説は前述のLAC2 を参照。

MC3
切除不能膵癌に対して推奨される投与期間はどれくらいか?

切除不能膵癌に対する化学療法は,投与継続困難な有害事象の発現がなければ,病態が明らかに進行するまで投与を継続することを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

本CQ の解説は前述のLAC3 を参照。

MC4
切除不能膵癌に対して免疫療法は推奨されるか?

切除不能膵癌に対して生存期間の延長を考慮した場合,一般臨床として免疫療法を行わないことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

本CQ の解説は前述のLAC4 を参照。

Column 4

膵癌化学療法を安全に施行するために留意すべき点

従来の膵癌領域ではほとんど使用されなかった抗がん薬を含むFOLFIRINOX 療法に焦点を当て,治療継続のために留意すべきと思われる点をまとめた。

1.制吐療法

従来の膵癌領域ではゲムシタビン塩酸塩単独療法,ゲムシタビン塩酸塩+S-1 併用療法など,催吐性の低いレジメンが大半を占めたが,高度催吐性(HEC)であるFOLFIRINOX の登場で,悪心・嘔吐マネジメントの重要性が増している。

FOLFIRINOX はHEC に分類されており,5 HT3 受容体拮抗薬,NK1 受容体拮抗薬とデキサメタゾン(以下DEX)の3 剤併用制吐療法が推奨されている。しかしながら,膵癌患者では耐糖能低下に伴い血糖コントロールが不良となり,DEX の使用が適切ではないケースも見受けられる。その場合はDEX の使用を1 日に抑えた以下の制吐療法がオプションの一つと考えられる 12)

  • 標準制吐療法:5HT3 受容体拮抗薬+DEX(4日間投与:9.9 mg-6.6 mg-6.6 mg-6.6 mg)+NK1 受容体拮抗薬
  • DEX 不使用時のオプション:パロノセトロン(PALO)0.75 mg+DEX(day 1 のみ:9.9 mg)+NK1 受容体拮抗薬

2.G-CSF の予防的投与

国内臨床試験におけるgrade 3 以上の発熱性好中球減少症(FN)発現率は22 %であった。日本臨床腫瘍学会のFN 診療ガイドラインでは,発現率が20 %を超えるレジメンにおいてはG-CSF の予防的(一時的)投与が推奨されている。感染症発症時のリスクが高いと考えられる場合には,G-CSF を使用することも選択肢となりうる。

3.オキサリプラチンによる末梢神経障害

早期(投与時〜投与後数日以内)に発現する急性毒性と,薬剤の総投与量に依存して重篤化する慢性毒性に大別される。後者は用量規制毒性であり,治療継続に支障をきたす症状となりうる。感覚性の機能障害が発現するのは,オキサリプラチン累積投与量850 mg/m2 で10 %,1,020 mg/m2 で20 %と報告されている 3)

引用文献

1)
Komatsu Y,Okita K,Yuki S,et al.Open-label,randomized,comparative,phase III study on effects of reducing steroid use in combination with Palonosetron.Cancer Sci 2015; 106: 891-5.
2)
Aapro M,Fabi A,Nolè F,et al.Double-blind,randomised,controlled study of the efficacy and tolerability of palonosetron plus dexamethasone for 1 day with or without dexamethasone on days 2 and 3 in the prevention of nausea and vomiting induced by moderately emetogenic chemotherapy.Ann Oncol 2010; 21: 1083-8.
3)
エルプラット® 添付文書

Column 5

臨床試験の必要性

1.臨床試験とは

新しい薬剤や治療法,診断法は有効性と安全性が確認された後,初めて広く用いることができる。臨床試験とは,これらの新たな医療手段(介入)の総合的な有用性を評価するために行う前向き研究をいう。特に,医薬品や医療機器の場合は国の承認をもって保険適用となり,日常診療で広く使われることになる。この承認のための臨床試験が「治験」である。

2.臨床試験の種類

臨床試験は目的に応じて第I相,第II相,第III相の3 段階に分かれる。第I相試験では初期の安全性,薬物動態のデータ収集,および推奨用法用量の決定を行う。がん領域の第I相試験では,標準治療が耐性となった少人数の患者が対象となり,通常がん腫を特定せずに実施する。第II相試験ではがん腫や病態を特定して有効性と安全性を探索的に評価する。第III相試験は新しい治療法の意義を最終的に評価する検証試験であり,従来の標準治療とのランダム化比較試験となる。第III相試験は通常,数百から千名を超えるような多数例を必要とする試験となる。

3.臨床試験の実施

臨床試験はまだ安全性や有効性が確認されていない治療の実施であり,倫理性と安全性を十分に配慮したうえで,科学的に行う必要がある。臨床試験は人間を対象とする医学研究の倫理的原則である「ヘルシンキ宣言」を十分に理解して実施することが求められる。2014 年,文部科学省と厚生労働省から「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」が新たに出された。この倫理指針には,研究者や研究責任者の責務,研究計画の作成,インフォームドコンセント,個人情報保護,重篤な有害事象への対応,研究の信頼性確保など臨床試験に関する指針が詳細に記載されており,この倫理指針に則った臨床試験の実施が必要となっている。

4.臨床試験の位置づけ

医療の進歩は客観的なエビデンスの積み重ねであり,エビデンスは臨床試験によって作られる。新しい治療は常に大きな期待がかけられるが,臨床試験でその有用性が証明されることはむしろ少ないのが現状である。新治療が本当に価値があるかどうか,最終的には科学的・倫理的に質の高いランダム化比較試験(第III相試験)が求められる。そこで有用性が確認されれば,ガイドラインで推奨され,安全かつ確実に広く普及を図ることになる。したがって,第III相試験で結果が出ない段階では,新治療はまだ安全性や有効性が確立されているわけではなく,一般の臨床現場で行うことは勧められないことになる。臨床試験での治療はあくまで試験中の治療であり,安全性の懸念とともに,現在の標準治療を受ける機会を逸することになる,ということを理解しておく必要がある。

5.最後に

膵癌は依然極めて予後不良のがん腫である。近年,新しい有効な治療法が数多く確立されてきたが,まだ十分とはいえない。膵癌患者の予後のさらなる改善のため,多くの質の高い臨床試験の実施が期待される。

放射線療法(Radiation)〔MR〕

MR1
膵癌骨転移に対して放射線療法は有用か?

骨転移による疼痛緩和については放射線療法を推奨する。

〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:A,合意率:100 %〕

解説

進行性の悪性腫瘍では,骨転移が30〜70 %にみられるが,膵癌による骨転移の症例数は他の固形癌に比べると少なく,膵癌症例のなかでも割合は5〜20 %程度とされる 1)。しかしながら,近年,膵癌患者数が増加してきたことや,膵癌に対する全身療法の進歩に伴って予後が延長してきたことにより,骨転移が問題となる症例の増加が予想される。

転移性骨腫瘍に対する放射線療法は腫瘍の根絶を目的とするものではなく,短期間の外照射により症状を緩和する目的で行われ,多くの固形癌において有効性が示されている。骨転移による症状として最も多いのは疼痛であるが,放射線療法は疼痛緩和効果をもつ有力な治療法であり,最近広く行われるようになってきたオピオイドなどの鎮痛薬やゾレドロン酸,デノスマブによる薬物療法と併用することができる。また,放射線療法は疼痛緩和だけでなく原因療法となる利点を有するため,骨転移により誘発される病的骨折や脊髄圧迫の予防,改善も期待される。骨転移によるがん疼痛をはじめとする諸症状に対する,放射線療法の役割および線量や分割方法を検討する。

放射線療法の疼痛緩和に関しての有効率は75〜90 %と高く,20 Gy/5 分割,30 Gy/10 分割,35 Gy/14 分割といった複数の方法が有効である 2-5)。最適な線量や分割方法についてはこれまでRCTを含む多くの研究により検討されており,米国ではRadiation Therapy Oncology Group による多施設共同研究 67)の結果から,30 Gy/10 分割の照射が標準とされてきた。一方,欧州を中心に8 Gy/1 回照射法の有用性が報告され,寛解率,完全寛解率ともに分割照射と差がなかった 8)。メタアナリシスによると,疼痛緩和効果と線量との関係では,分割回数を増やし多くの線量を照射するほうが効果も高く症状緩和期間も長いとする報告があるが 3),明らかな関係はみられないとする報告 59)もある。ただし,1 回照射と分割照射では前者において同一部位への再照射率が高いこと,両者間の寛解率や完全寛解率に差がみられないことが複数のメタアナリシスで一致している 8-10)。膵癌骨転移症例に限った疼痛緩和効果については2 編の報告があり,13 例18 部位または33 例48 部位の骨転移に対する緩和的放射線療法(いずれも中央値30 Gy)により,87〜92 %と高率に疼痛緩和が得られたものの,生存期間中央値は3.0〜3.1 カ月と短期予後であったことが報告されている 1112)。以上より,疼痛緩和に関してはどの線量分割による放射線療法も有効な選択肢であるが,長期予後が期待できない症例においては,20 Gy/5 分割や8 Gy/1 回などの少分割による短期照射も考慮することが望ましい。

病的骨折に関しては,荷重骨で皮質の50 %以上に破壊がみられる,または溶骨病変が2.5 cm 以上の場合にはリスクが高く,予防を目的とした内固定と放射線療法が適応となる 2)。メタアナリシスによると1 回照射法と分割照射法では前者で病的骨折率が高くなる傾向 8-10)にあることが報告されており,この点では分割照射が望ましいが,骨以外の病勢や予後なども勘案し総合的に判断することが必要である。

骨転移巣の脊柱管への進展に伴う脊髄圧迫症状に関しては,放射線療法単独よりも外科的に転移腫瘍を切除し術後照射を加えるほうが有効であることが米国の多施設共同研究で報告されているが 13),この研究については症例数が少ないことや放射線療法単独の成績が悪すぎることなどの問題点が指摘されている 14)。実地臨床では手術療法が選択されることは少なく,中等量ステロイドと放射線療法が用いられることが多い。脊髄圧迫症状を伴う膵癌患者15 例に対する治療効果の検討によると,20 %の症例で症状改善が得られ,60 %の症例では増悪を防ぐことができたと報告されており,膵癌においても有用性があることが強く示唆される 15)。線量分割については1 回照射と分割照射との間で神経症状改善や治療後歩行率に差はないものの,分割照射のほうが照射野内の腫瘍再燃が少ない傾向 16)にあることが報告されている。ある程度予後が見込める場合には分割照射が望ましいが,やはり総合的な判断が必要である。

これらの骨転移に対する放射線療法の有害事象は,悪心など急性期の軽微なものに限られ発生頻度も低いとされている 8-10)。効果および副作用の両面から考えても,患者のQOL を保つうえで優れた治療法であるといえる。

明日への提言

遠隔転移を有する膵癌治療の主体は全身化学療法であるが,骨転移に伴う症状が顕在化してきた症例に対して放射線療法が有効であることはしばしば経験される。病態に応じてオピオイドやゾレドロン酸,デノスマブなど薬物療法も組み合わせつつ,放射線療法が可能な施設では積極的に施行することが推奨される。全身化学療法中である場合は有害事象を避けるため照射野を大きくしすぎないこと,ゲムシタビン塩酸塩を継続している場合は胸部照射との併用は禁忌とされていることに注意が必要である。また,放射線療法の一種としてSr-89 によるアイソトープ治療について国内で多施設共同オープン試験 17)が行われ有効性が示されたことを受け,2007 年末より保険治療として施行可能となった。骨髄抑制が著明な症例や期待予後が非常に短い症例では投与を避けるべきで,化学療法継続中の症例でも慎重な適応判断が求められるが,外照射治療が困難な場合など症例によっては選択肢の一つになりうる。症状や予後なども含めて総合的に判断し,最適な治療を提供していくことが望まれる。


※神経浸潤などの上腹部や背部痛に関してはPM2 を参照。

引用文献

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4 支持療法(Supportive Therapy)

ステント療法(Stent)〔ST〕

ST1
閉塞性黄疸を伴う非切除例に胆道ドレナージは推奨されるか?

  1. 切除不能膵癌に対する胆道ドレナージを行うことを推奨する。

    〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:C,合意率:97.4 %〕

  2. 切除不能膵癌に対する胆道ドレナージは,開腹による外科的減黄術より内視鏡的減黄術を行うことを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

解説

1.胆道ドレナージによる予後の改善効果

閉塞性黄疸を伴う切除不能膵癌症例の多くは,化学療法を行うため胆道ドレナージによる減黄を必要とする。ただし,減黄術による予後の改善や臨床上の利点を述べた論文は少ない。胆道ドレナージによる予後への効果を記載した論文は,1960 年代から1980 年代に報告されている。いずれも画像診断が発達していない時代の論文で,黄疸症例に対し開腹術を施行し膵癌と診断され切除を行わなかった場合において,胆道ドレナージ施行群と非施行群で予後を比較した論文が多い 1-3)。Sarr ら 1)は,1965〜1980 年までの報告から45 編8,571 例を集積し,切除不能膵癌患者の姑息的手術の術式と生命予後を検討した。胆道バイパスに関しては,10 編912 例が解析された。各論文の症例を集積し,胆道バイパス群と単開腹群に分けて生命予後を比較検討したところ,5.4 カ月 vs. 3.5 カ月で胆道バイパス群のほうが予後良好であった。また,胆道バイパス群をさらに胆管ドレナージ群と胆嚢ドレナージ群に分け比較検討したところ,6.5 カ月 vs. 5.3 カ月と胆管ドレナージ群でやや予後が良好であった。

2.胆道ドレナージによるQOL の改善効果

切除不能膵癌の黄疸改善の目的の一つに症状やQOL の改善が挙げられるが,それらの検討を行った論文は少ない。Ballinger ら 4)は,閉塞性黄疸を伴う膵頭部癌患者に対し内視鏡的もしくは経皮経肝的に胆道ドレナージを施行し,症状改善効果を後ろ向きに検討した。胆道ドレナージを施行した19 例全例で黄疸は改善し,11 例(57.9 %)で皮膚掻痒感が改善,16 例(84.2 %)で食思不振も改善した。一方,疼痛や悪心は改善しなかった。

膵癌以外の腫瘍を含めた悪性胆道狭窄に対する内視鏡的胆道ドレナージのQOL に対する効果をみた報告は,数編認められる。Luman ら 5)は,悪性胆道狭窄患者47 例に対し,the European Organisation for Research and Treatment of Cancer(EORTC)QOL アンケートを用いて内視鏡的胆道ステント留置術(endoscopic biliary stenting;EBS)の挿入前後の症状を調べたところ,EBS 群で黄疸,食思不振など全身状態の改善を認めた。Abraham ら 6)は,悪性胆道狭窄患者のEBS によるQOL 改善に影響を及ぼす因子を多変量解析にて検討し,体重減少と高度黄疸例がEBS によるQOL 改善を妨げる因子として同定した。Barkay ら 7)は,EBS を施行した悪性胆道狭窄症例に対し,挿入前後でアンケート調査によるQOL の調査を施行したところ,その改善を認めたことから,EBS は症状緩和の効果を有すると報告している。

3.外科的胆道ドレナージと内視鏡的胆道ドレナージの比較

外科的胆道ドレナージとEBS の比較をした論文は多数あり,ランダム化比較試験(RCT)4 編(表18-11)とメタアナリシス2 編 1213)が認められた。Moss ら 12)はこのうちRCT3 編を用いたメタアナリシスを報告している。このメタアナリシスにおける外科的胆道ドレナージとEBS(plastic stent)の比較では,合併症の相対リスクはEBS 群で有意に低く(p<0.0007),30 日後の死亡率はEBS 群で低い傾向にあったが,有意差を認めなかった(p=0.07)。再閉塞の相対リスクはEBS 群のほうが有意に高かったが(p<0.00001),両群で予後やQOL に差を認めなかった。Taylor ら 13)はRCT 3 編を用いたメタアナリシスを報告している。EBS 群と外科的胆道ドレナージ群の両群間において,減黄不成功,重症合併症,30 日死亡率〔オッズ比0.522,95 %信頼区間(CI):0.263-1.036〕に関しては有意な差がなかった。一方,EBS 群は外科的胆道ドレナージ群と比較し,有意差をもって追加治療を必要とした(オッズ比7.23,95 % CI:3.73-13.98)。

表1 内視鏡的胆道ドレナージと手術による胆道ドレナージの比較
表1 内視鏡的胆道ドレナージと手術による胆道ドレナージの比較

Watanapa ら 14)は,1971〜1990 年に発表された外科的胆道ドレナージに関する23 編1,807 例と経皮経肝的胆道ドレナージ(percutaneous transhepatic biliary drainage;PTBD)に関する7 編490 例,およびEBS に関する9 編689 例を比較し,術前診断の方法,減黄処置の比較,十二指腸狭窄に対する方法,疼痛,補助療法などについてまとめた。切除不能膵癌の減黄について,早期合併症は外科的胆道ドレナージ群で多かったが,胆管炎,チューブ閉塞などの後期合併症はPTBD 群とEBS 群で多いことから,切除不能膵癌に対し緩和目的のために長期的な減黄を期待する場合には外科的胆道ドレナージが良い方法であると述べている。

Raikar ら 15)は,切除不能膵癌患者にEBS を施行した34 例と外科的胆道ドレナージを施行した32 例に分け,後ろ向きに減黄の効果と胆道ドレナージにかかる費用を比較した。術後合併症は外科的胆道ドレナージ群33 %,EBS 群21 %と差はなかった。最初の在院日数は外科的胆道ドレナージ群14 日,EBS 群7 日(p<0.001)と有意差をもってEBS 群で短く,費用は18,325 ドルと9,663 ドルでありEBS 群のほうが少なかった。

Brandabur ら 16)は,黄疸を伴う非切除膵癌症例に対する外科的胆道ドレナージ群(外科群)と非外科的胆道ドレナージ群(非外科群:EBS 17 例,PTBD 15 例)の在院日数,合併症,死亡率,費用について検討し,在院日数,合併症,死亡率に差を認めなかったが,費用は非外科群のほうが少なかったと報告している。

明日への提言

閉塞性黄疸を伴う非切除膵癌に対する胆道ドレナージは,化学療法前の減黄目的のみならず,予後やQOL の改善が期待できるため,積極的に行うべきである。外科的胆道ドレナージは長期開存が期待でき,EBS を含む非外科的胆道ドレナージは合併症の発現率が低く,費用が少ないという結果であったが,その報告は過去のものが多く,現在の医療状況を反映していない面がある。ステントの性能や内視鏡的技術の進歩は著しいため,現在の医療レベルに即した胆道ドレナージの有用性の検討が必要である。

引用文献

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ST2
切除不能膵癌に対する胆道ドレナージのアプローチルートは,経皮経肝的と内視鏡的のどちらがよいか?

切除不能膵癌に対する胆道ドレナージは内視鏡的に行うことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

解説

局所進行切除不能膵癌のみに限定した経皮経肝ドレナージ(図1)および内視鏡的ドレナージ(図2)の選択に関するRCT はないが,悪性胆道閉塞に対するRCT では内視鏡的ドレナージが経皮経肝ドレナージに比べて手技成功率は同等(89 % vs.76 %)であった一方,減黄率(81 % vs.61 %,p=0.017)は有意に優れていた 1)。また,偶発症発生率は19 %vs.67 %と経皮経肝ドレナージで高く,30 日以内死亡率(15 % vs.33 %,p=0.016)も有意に経皮経肝ドレナージで高く,特に高齢の患者には内視鏡的ドレナージが推奨される。1987 年に発表された本論文以降,ケースシリーズ研究も含めた経皮経肝ドレナージおよび内視鏡的ドレナージ の選択に関する報告はなかったが,2002 年に非切除悪性胆道閉塞例に対する8〜10 mm 径の 自己拡張型メタリックステントを用いた経皮経肝ドレナージと12 Fr.のプラスチックステントを用いた内視鏡的ドレナージのRCT が報告された 2)。手技成功率は同等で(75 % vs. 58 %,p=0.29),減黄率(71 % vs. 42 %,p=0.03),生存期間中央値(3.7 カ月 vs. 2.0 カ月,p=0.02)は有意に経皮経肝ドレナージで優れていた。一方,偶発症は経皮経肝ドレナージで多くみられたが(61 % vs. 35 %,p=0.09),30 日以内死亡率(36 % vs. 42 %,p=0.83)は変わらなかった。このなかで筆者らも述べているが,近年切除不能膵癌に対してメタリックステントを用いた内視鏡的ドレナージ(図3)は標準的な治療となっており,同一のステントを用いた場合の比較試験が望まれる。

図1 経皮経肝ドレナージ
図1 経皮経肝ドレナージ
図2 内視鏡的ドレナージ
(プラスチックステント)
図2 内視鏡的ドレナージ(プラスチックステント)
図3 内視鏡的ドレナージ
(メタリックステント)
図3 内視鏡的ドレナージ(メタリックステント)

明日への提言

経皮経肝ドレナージは内視鏡的ドレナージに比べて侵襲度が高いことから,現在では後者が標準的な治療となっている。しかし内視鏡的ドレナージの成功率は100 %ではないことに注意し,内視鏡的ドレナージではコントロールが困難な肝門部狭窄などに関しては必要に応じて経皮経肝胆道ドレナージを行うことが望ましい。また近年,通常の内視鏡的ドレナージが困難な症例に対して超音波内視鏡下胆道ドレナージも行われる場合があるが,手技の確立や安全性に関してはさらなる検討が必要である。そのような症例は,高次の専門施設へ紹介することが望ましい。

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ST3 膵癌による閉塞性黄疸への治療

ST3-1
膵癌による閉塞性黄疸のうち術前症例に対してステントの種類は何が推奨されるか?

ステントの種類による優劣は明らかではなく,症例や施設の状況に応じて選択する。

〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

解説

欧米では以前から膵癌による閉塞性黄疸に対する術前胆道ドレナージの必要性の有無について議論がなされてきている。特にvan der Gaag らによる膵頭部癌術前症例におけるRCT 1)では,術前胆道ドレナージ未施行の早期手術群と4〜6 週間の術前胆道ドレナージ施行群を比較して,重篤な合併症がそれぞれ39 %,74 %と術前胆道ドレナージ施行群で有意に高いという結果であった。一方,手術関連合併症はそれぞれ37 %と47 %で有意差はなく,死亡率と入院期間も両群で有意差がなかった。以上の結果から,膵頭部癌術前症例における術前胆道ドレナージは手術成績を改善せず,むしろ合併症を増やすだけであり,膵頭部癌に対するルーチンな術前胆道ドレナージは不要であると結論づけられている。しかし,このRCT では,早期手術群は診断から平均1.2 週と短期間で手術が行われており,高度黄疸例(総ビリルビン値14.6 mg/dL 以上)が除外されているなどの制限があること,また胆道ドレナージ術の不成功率や手技関連合併症の発生率が既報と比べて高過ぎることなども指摘されている。

わが国では,膵癌による高度黄疸症例では肝機能低下,易感染性,出血傾向など手術に対する耐術能の問題があり,術前胆道ドレナージが行われているのが一般的である。Sugiyama ら 2)は,術前胆道ドレナージが行われた76 例の検討で38 例のプラスチックステント(plastic stent;PS)群と38例の内視鏡的経鼻胆道ドレナージ(endoscopic nasobiliary drainage; ENBD)群を比較してドレナージ関連合併症や閉塞率に有意差がないと報告しているが,Sasahira ら 3)は,多施設の422 例の検討で術前まで6〜15 日の短期間であればENBD が最もドレナージ関連合併症が少ないと報告している。

また,最近borderline resectable 膵癌症例に対する術前化学放射線療法が注目されているが,特にこのような術前待機期間の長い症例では,ステント閉塞率が高い(39〜93 %)PS よりも,ステント閉塞率が低く(0〜24 %)長期の開存が期待できる自己拡張型メタリックステント(self-expandable metallic stent;SEMS)を使用すべきとする報告もみられる(表14-7)。Cavell ら 8)は,膵頭十二指腸切除術(PD)前のSEMS 留置群71 例,PS 留置群149 例,ドレナージ未施行群289 例を解析し,SEMS 留置群では手術時間が長くなり,創部感染が多くなるものの,手術関連合併症発生率には差がなく,術前胆道ドレナージとして使用可能であると報告している。さらに最近では,理論的に抜去可能なfully covered SEMS(FCSEMS)が市販されるようになっているが,Togawa ら 9)は,19 例に術前胆道ドレナージとしてFCSEMS を留置し,術前合併症は7 %のみであったと報告している。

表1 術前待機期間中のステント閉塞
表1 術前待機期間中のステント閉塞

以上の結果から,膵癌による閉塞性黄疸に対する術前胆道ドレナージの必要性の有無,ステントの種類については,個々の症例の状況や手術までの待機期間や手術方針を含めた施設の状況に応じて選択すべきと考えられる。

明日への提言

海外より膵癌による閉塞性黄疸に対する術前胆道ドレナージの不必要性を示す前向き臨床試験が報告されている。しかし,わが国では術前胆道ドレナージが長く実地臨床に定着しているため,現在は前向き臨床試験を実施することが困難な状況にある。そのため,今回はわが国で広く行われている術前胆道ドレナージの現状を鑑みて,ステントの種類に関するCQ を設定した。今後,わが国で術前胆道ドレナージの有効性に関しての前向き臨床試験を実施する機会があれば,その際は,理論的に抜去可能なFCSEMS を含めたステントの種類についても検討したRCT でエビデンスを構築することが望まれる。

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ST3 膵癌による閉塞性黄疸への治療

ST3-2
膵癌による閉塞性黄疸のうち切除不能症例に対してステントの種類は何が推奨されるか?

  1. プラスチックステント(PS)よりも開存期間の長い自己拡張型メタリックステント(SEMS)の選択を提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

  2. SEMS のなかでは,開存期間の観点からは被覆型(covered type)を用いることを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

  3. ただし,施設ごとの技術,診療体制,患者の状態によってuncovered type やPS の選択を考慮する。

解説

1.ステントの種類

ステントの種類には大きく分けてプラスチックステント(PS,図1)と自己拡張型メタリックステント(SEMS,図2)がある。SEMS は金属ワイヤーで編んだ網目状の構造をしており,細く畳んだ状態での収納が可能であり,内視鏡の鉗子チャンネルを通過可能で,かつ胆管閉塞部において拡張すると10 mm 程度の内腔が確保できる。しかし,SEMS は網目状のため,閉塞部で癌組織が侵入(tumor ingrowth)して再閉塞することが知られており,これを防ぐために被覆型のcovered type が開発された(図3)。このため従来型の網目状のSEMS はuncovered type と呼称されている。

図1 プラスチックステント(PS)
図1 プラスチックステント(PS)
図2 自己拡張型メタリックステント(uncovered SEMS)
図2 自己拡張型メタリックステント(uncovered SEMS)
図3 自己拡張型メタリックステント(covered SEMS)
図3 自己拡張型メタリックステント(covered SEMS)

ステントの臨床試験では,通常,中下部胆管閉塞と肝門部胆管閉塞は区別されて行われているが,原発巣を特定して検討した臨床試験は少ない。そのため中下部胆管閉塞に対する臨床試験の多くは膵癌が60〜80 %を占めているものの,その比率は試験ごとに異なる。本稿で解説する比較臨床試験について,膵癌の比率を含めて表1 に示す。

表1 膵癌非切除例に対する主なステント比較試験の成績
表1 膵癌非切除例に対する主なステント比較試験の成績

原発巣を限定していない切除不能悪性中下部胆管閉塞に対するRCT は,SEMS とPS の比較,SEMS のtype 別の比較が報告されている。まず,uncovered SEMS とPS のRCT は4 編 1-4)報告されており,そのうち内視鏡的ドレナージでのuncovered SEMS とPS 留置の比較は2 編 1,2)あり,uncovered SEMS で閉塞率が低く,開存期間が長いことが報告されている。またcovered SEMS とPS の比較は3 編 5-7)あり,うち1 編 6)はわが国で行われた膵癌に限定した試験である。いずれの試験においてもcovered SEMS はPS と比較して閉塞率が低く,開存期間が長いという結果であった。しかし,SEMS の留置には専門的な知識と技術が要求され,特に閉塞時,合併症発生時には,その対策に難渋することもある。そのため,専門的な知識や技術を有さない術者・施設においては,開存期間よりも安全性を優先してPS を選択肢の一つとして考慮することもやむを得ない。また,初回ドレナージ時にはPS を使用し,二期的にSEMS を留置している施設もあるので,あくまでも長期留置を念頭に置いた選択であることを追加しておく。

前述のように,SEMS にはcovered type とuncovered type があり,これらを比較したRCT のうち膵癌を含む試験でfull paper として報告されているものは6 編 8-13)あり,メタアナリシスが2 編 14,15)報告されている。メタアナリシスのうち1 編ではcovered SEMS の開存期間が有意に長いとされ,もう1 編では有意な差はないという異なる結論であった。これは各試験で報告されているendpoint の定義が異なることから,異なる試験間の比較・統合が困難であることに起因すると考えられた。RCT のうち,膵癌に限定した試験は2 編 1213),膵癌のサブグループ解析が記載された試験は1 編 8)であり,いずれもcovered SEMS の開存期間が長いという結果であった。特にKitano らの報告 13)は,わが国で行われた多施設共同比較試験であること,対象を膵癌に限定していること,使用されたSEMS がわが国で現在最も多く使用されているものの一つであるという点で,わが国の現状に即した臨床試験である。この試験の結果でもcovered SEMS の開存期間が有意に長いことが示されたことから,covered SEMS の使用が推奨される。

ステントを使用する際に重要なのは閉塞・開存期間だけでなく,合併症を含めた安全性である。主な合併症は逸脱,胆嚢炎,膵炎である。PS ではステント閉塞が多く,次いで逸脱が多い。SEMSでは胆嚢炎,膵炎,covered typeでは逸脱が危惧される。胆嚢炎,膵炎はcovered typeで多いとされていたが,メタアナリシスでは差がないことが示された 14)。また,胆嚢炎高リスク群についての研究が2 編 1617)報告されている。いずれの報告でも胆嚢管が総胆管に合流する部位に癌性狭窄,癌浸潤があるものが高リスク群と考えられており,1 編では胆嚢結石も高リスク群であると報告されている。しかし,予防法に関しての有用な報告はない。膵炎に関しては,膵癌では少ないことが示されている。予防法としては乳頭括約筋切開術(endoscopic sphincterotomy;EST)が有用であるとされていたが,Hayashi らのRCT 18)においてはその有用性は示されなかった。SEMS の物理学的特性であるradial force とaxial force 19)が検討されており,axial forceが膵炎 20)や胆嚢炎 21)の発症に関係していることが示唆されている。また,covered type に特有の合併症である逸脱についてはradial force との関係が示唆されている 22)。また,逸脱防止用のfin を装着したcovered SEMS で少ないことが報告されている(図412)。逸脱の防止にはSEMS の物理学的特性の改良とfin に 代表される逸脱防止機構の工夫が求められる。以上のことから,合併症の面からもSEMS およびcovered type の推奨は妥当と考えられる。

図4 Viabil biliary stent(Gore, Flagstaff, AZ)
図4 Viabil biliary stent(Gore, Flagstaff, AZ)

2.化学療法,化学放射線療法施行例に対するステント療法の安全性

化学療法施行中のステント療法の成績は十分に検討されているとはいえない。Nakai らの後ろ向きの検討 23)では,SEMS 留置はゲムシタビン塩酸塩単独療法による毒性発現や胆道感染を除く感染症の頻度に影響しなかったと報告しているが,わが国でのcovered SEMS の多施設共同試験での検討 24)では,膵癌でない症例も含まれている,化学療法のレジメンが不均一であるなどのバイアスはあるものの,化学療法施行例においてcovered SEMS の再閉塞や逸脱が多いという結果も報告されている。また近年注目されている術前化学(放射線)療法 においても,ステントの影響について一定した見解がなく,近年では切除症例・術前化学療 法症例・非切除症例を問わずcovered SEMS を選択するのが最もcost effective であるという報告 25)もあり,covered SEMS 症例における化学療法の影響についてはさらなる検討が必要である。また,近年わが国に導入された多剤併用療法は骨髄抑制が強く,さらに治療期間も長くなることから,ステント留置後症例の安全性が懸念される。わが国で施行されたFOLFIRINOX の第II相導入治験では,36 例のうち,6 例(16.7 %)が胆管ステント留置例であった。胆管ステント留置例と非留置例では発熱性好中球減少症(50 % vs. 16.7 %),胆道イベント(50 % vs. 6.7 %),敗血症(33.3 % vs.0 %)のいずれもが胆管ステント留置例で多い傾向であった 26)。骨髄抑制の強い治療が安全性に影響を与える可能性が示唆され,今後症例を蓄積し検討する必要がある。また,このような骨髄抑制の強い治療法の施行には,化学療法の専門家のみならず,ステント治療に精通した医師のバックアップが重要と考えられる。

明日への提言

現在までに報告されている多くの臨床試験は病態が異なる原疾患(膵頭部癌,胆管癌,リンパ節転移など)を限定せずに施行されており,また,その評価の方法も統一されていない。また同じcovered SEMS でも治療成績が異なることが報告されており27,28),臨床試験間の比較を困難にしている。そのためRCT 自体の評価・解釈には限界があり,そうしたRCT をもとにしたメタアナリシスの結果の評価・解釈にも注意を要する。このような点を踏まえると,現時点でのわが国の現状に最も即した多施設共同試験において有意に良好な成績を認めたcovered SEMS が推奨されるが,単一のRCT の結果であることから,推奨レベルは弱いものとした。

一方,covered type にはpartially covered とfully covered の2 種類があるが,信頼できる比較試験は報告されていない。Partially covered のほうが逸脱は少ないが,抜去性能は劣り,食物残渣や胆泥による閉塞が多いようであるが,胆嚢炎や膵炎などの偶発症に関しては定説がなく,今後優劣や使い分けを示していく必要がある 29)。従来SEMS は10 mm または8 mm 径のものが中下部胆管閉塞には使用されてきた。しかし,わが国では12 mm 径のSEMS も市販されており,こちらに関しても従来のSEMS との違いを確認する必要がある 30)。種々のステントを比較していくうえで,成績の記載方法は統一すべきであり,共通のreporting systemが必要と考えられている。最近発表されたTOKYO criteria はそのような現状を打破するために作成されたものであり,今後の普及が期待される 31)

また,化学療法のレジメンも多様化してきており,今後は膵癌による閉塞性黄疸患者のみに対象を絞った臨床試験が必要であり,さらに化学療法のレジメンの違いによるステントの開存への影響についても,前向き試験を行い検討すべきである。特に今後新規に導入される骨髄抑制の強いレジメンでの胆管ステントの安全性,およびマネジメントの方法を確立する必要がある。

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ST4
消化管閉塞をきたした切除不能膵癌に対して外科的胃空腸吻合術と消化管ステント挿入術のどちらが推奨されるか?

現時点で外科的胃空腸吻合術と消化管ステント挿入術の優劣は明らかではない。

〔推奨の強さ:なし,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

解説

切除不能膵頭部癌では十二指腸球部から下行脚,膵鈎部癌では下行脚から水平脚,体部から尾部癌では水平脚以遠に閉塞をきたしやすい。消化管ステント挿入術の報告は1990 年代前半からみられ,内視鏡を用いた成績が報告されている 1-4)。外科的胃空腸吻合術との比較では,後ろ向きの検討において,手技成功率,食事摂取可能率はほぼ同等であり,長所として,迅速な消化管閉塞症状の改善,経口摂取開始までの時間短縮,入院期間の短縮,死亡率の低下,医療コストの削減が報告されている。その一方で,逸脱,閉塞,再治療,腸管壁の損傷の問題が挙げられている 5-7)

膵癌を含む悪性消化管閉塞症例に対する消化管ステント挿入術の前向きな観察研究では,gastric outlet obstruction scoring system(GOOSS)の改善がみられ,手技成功率は94〜96 %,入院期間中央値は2 日,開存期間中央値は270 日,生存期間中央値は82〜99 日と報告されている。合併症は21〜23 %で,疼痛,逸脱,腸管穿孔,貧血,overgrowth,ingrowth などであった 89)

今回の文献的考察では,消化管閉塞をきたした切除不能膵癌に対して外科的胃空腸吻合術と消化管ステント挿入術のどちらが推奨されるかを検討した。評価を行うにあたり設定したアウトカムは,QOL の向上,開存期間の延長,GOOSS の改善,合併症の発現である。

QOL の向上に関しては,4 編の介入研究 10-13)および9 編 67914-19)の観察研究がみられたが,大半の介入研究のいずれも,対象症例に膵癌以外の切除不能悪性腫瘍症例が多く含まれてい た。バイアスリスクは僅少であるものの,研究ごとにQOL の指標が異なっており,成績の比較評価は困難であった。経口摂取までの期間,入院期間,医療コストの総額,身体的健康度は消化管ステント挿入術に優位性がみられたが,精神的健康度,performance status(PS),visual analogue scale(VAS)では両者に差がみられなかった。開存期間の延長に関しては,介入研究は存在せず,7 編の観察研究 91416-20)がみられた。消化管ステント挿入術後の成績は90 日から300 日と報告にばらつきがみられ,外科的胃空腸吻合術との比較は困難と思われた。GOOSS の改善に関しては,2 編のRCT 1112)および5 編の観察研究 916-19)がみられた。それらの結果から,術後から経口摂取開始までの期間は消化管ステント挿入術が早く,長期の症状改善効果は外科的胃空腸吻合術が優位であった。合併症の発現に関しては,3 編の介入研究 101213)と9 編の観察研究 6791416-20)がみられた。重篤な合併症および閉塞症状の再発,再治療は消化管ステント挿入術群で多い傾向であった。合併症にステントの機能不全を含めた報告が混在しており,介入研究ではどちらが優位かの成績は報告によって異なっていた。観察研究では外科的胃空腸吻合術がやや多い傾向にあった。

以上の検討から,比較的長期の予後が期待できる症例には外科的胃空腸吻合術を,それ以外の症例には消化管ステント挿入術を推奨する主張 21)もみられるが,現時点では消化管閉塞をきたした切除不能膵癌に対する治療法として,消化管ステント挿入術と外科的胃空腸吻合術の優劣は明確に示されなかった。したがって,個々の症例や施設の状況に応じた治療法の選択を推奨する。

明日への提言

2010 年4 月に国内で認可された消化管ステント挿入術は,消化管閉塞をきたした切除不能膵癌症例に対する治療法として普及しつつある。現在までの外科的胃空腸吻合術との比較試験では,対象に消化器癌症例が一定の割合で含まれていることに注意すべきである。今後は,膵癌症例のみを対象とした長期成績を含めた前向きの臨床研究が望まれる。

近年,切除不能膵癌に対して多くの抗がん薬が保険収載されている。消化管ステント挿入術の症例において,化学療法が経口摂取期間の延長に寄与する可能性も報告されているが 22),ステントの開存期間を延長する効果の有無などに関して,今後さらに詳細な検討が必 要である。

また,消化管ステントの留置後に発生するovergrowth は約4 %とされており,十二指腸狭窄例,長期生存例,閉塞長がリスクファクターとされている 23)。消化管ステントは axial force,挿入後の短縮の有無などがその種類により異なるため,用いるステントにより成績が異なる可能性にも注意すべきである。近年,開存期間の延長を目的としたcovered type の報告がみられるが 17),今後uncovered type との前向きな比較試験の結果がまたれる(図1)。

最後に,外科的胃空腸吻合術の変遷にも注意が必要である。近年は,腹腔鏡下胃空腸吻合術が増加しており,消化管ステント挿入術の成績と比較する際に留意する必要がある。

図1 消化管自己拡張型メタリックステント(EMS)の例
図1 消化管自己拡張型メタリックステント(EMS)の例

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Telford JJ,Carr-Locke DL,Baron TH,et al. Palliation of patients with malignant gastric outlet obstruction with the enteral Wallstent: outcomes from a multicenter study. Gastrointest Endosc 2004: 60: 916-20.(ケースシリーズ)
23)
Jang JK,Song HY,Kim JH,et al. Tumor overgrowth after expandable metallic placement: experience in 583 patients with malignant gastroduodenal obstruction. AJR Am J Roentgenol 2011: 196: W831-6.(ケースシリーズ)

緩和療法(Palliative Medicine)〔PM〕

PM1
膵癌患者・家族の精神心理的苦痛への効果的な対応方法は何か?

  1. 抑うつにはがん治療に携わる医師のみならず看護師や精神科医らの多職種チームによって行われる協働ケアを行うことを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

  2. 中等度以上の抑うつに対しては副作用に注意を払いながら薬物療法を実施することを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

解説

膵癌患者の抑うつの有症率は20〜50 %と報告され,他がん種より高頻度とする報告もあるが,一方,同等の頻度であるとする報告もある。本CQ については,膵癌を含むがん患者の抑うつに対する治療を参照し検討した。

1.がん患者の精神心理的苦痛(抑うつ)の評価

抑うつは,がん患者に最も高頻度で合併する精神症状であるが,精神保健を専門としない一般の医療者は抑うつを適切に評価するトレーニングを受けていないため,見過ごされやすいことが指摘されている。うつ病を的確に診断し,必要な介入を行うことが重要であり,介入の対象となる患者を同定し,必要な介入レベルを判断する方法が必要となる。米国臨床腫瘍学会(ASCO)による成人のがん患者の不安と抑うつへの対処に関するガイドラインでは,がん治療を受けているすべての患者に対して,抑うつや不安の症状について定期的な評価を行い,重症度に応じて介入することを推奨している 1)

2.抑うつへの対応

抑うつが存在する場合には,がん治療に携わる医師のみならず看護師や精神科医らの多職種チームによって行われる協働ケアが提案される。プライマリ・ケア領域においてうつ病を呈している患者は一定の割合で存在するにも関わらず,十分な治療が行われていないという問題点が指摘されていた。これに対して協働ケアの実践が行われ,その有用性が実証されている。Strong ら 2)はうつ病を有したがん患者に対して,トレーニングを受けた看護師による抑うつに対する疾病教育や問題解決の支援,社会的支援の提供といった介入を通常のケアに加えることにより,通常のケアのみに比べうつ症状とQOL が改善することを示した。

がん患者に合併する抑うつに対する薬物療法については,対象をうつ病患者とした研究が存在し,抗うつ薬の有用性について実証されている 3-8)。しかし,検証についてはいずれもうつ病患者を対象としたものであり,また検証されている薬物についても多数ある抗うつ薬のごく一部であるということも認識しておく必要がある。現時点の一般臨床における選択肢としてはがん患者に合併するうつ病に関しても,一般のうつ病患者に準じた治療を行うことが妥当ではないかと考えられる。実際には,英国立医療技術評価機構(NICE)の,がんを含む慢性身体疾患を有する成人のうつ病診療ガイドライン 9)においても重症度に応じた介入が推奨されている。軽症例に対する薬物療法は,リスク・ベネフィット比が小さいことから最初の治療選択肢とはしておらず,環境調整や社会的支援の整備,問題解決の支援が行われる。中等症以上の抑うつ(うつ病)に対して副作用プロフィールや薬物相互作用を考慮して投与する抗うつ薬を選択することが提案される。具体的には,最初の治療選択としては有害事象が比較的軽度な選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI),セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI),ノルアドレナリン作動性/特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA)からとなるだろう。強い有害事象をもたらしやすい三環系抗うつ薬は他の抗うつ薬で効果がない場合や鎮痛目的で試みる場合はあり,精神刺激薬のぺモリンは眠気や倦怠感の強い終末期患者では有用である。

明日への提言

わが国では,抑うつの診療は精神科医・心療内科医が中心となって行われてきた。しかし,身体治療中のうつ病をはじめ,広範にわたる支援を提供するには資源が限られているのが現状である。多職種の協働ケアに関しては,プライマリ・ケアが抑うつへの対応を担っていないわが国の現状を踏まえたプログラムについての検討は乏しい。看護師にトレーニングを行い,コーディネートを中心に支援を行う方法は,医療資源の点,コストの点で効果的に機能する可能性がある。抗うつ薬治療では,がん種や症状に応じてどのように使い分けをできるのかといった検討や,予後が限られている終末期患者などで望まれる即効性のある治療法についての検討が期待される。

また,家族らに対する支援については検討が乏しく,支援プログラムの開発が望まれる。

引用文献

1)
Andersen BL,DeRubeis RJ,Berman BS,et al; American Society of Clinical Oncology. Screening,assessment,and care of anxiety and depressive symptoms in adults with cancer: an American Society of Clinical Oncology guideline adaptation. J Clin Oncol 2014; 32: 1605-19.(ガイドライン)
2)
Strong V,Waters R,Hibberd C,et al. Management of depression for people with cancer (SMaRT oncology1): arandomisedtrial. Lancet2008;372:40-8.(ランダム)
3)
Pezzella G,Moslinger-Gehmayr R,Contu A. Treatment of depression in patients with breast cancer: a comparison between paroxetine and amitriptyline. Breast Cancer Res Treat 2001; 70: 1-10.(非ランダム)
4)
Theobald DE,Kirsh KL,Holtsclaw E,et al. An open-label,crossover trial of mirtazapine (15 and 30 mg) in cancer patients with pain and other distressing symptoms. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 442-7.(非ランダム)
5)
Razavi D,Kormoss N,Collard A,et al. Comparative study of the efficacy and safety of trazodone versus clorazepate in the treatment of adjustment disorders in cancer patients: a pilot study. J Int Med Res 1999; 27: 264-72.(非ランダム)
6)
Holland JC,Romano SJ,Heiligenstein JH,et al. A controlled trial of fluoxetine and desipramine in depressed women with advanced cancer. Psychooncology 1998; 7: 291-300.(非ランダム)
7)
van Heeringen K,Zivkov M. Pharmacological treatment of depression in cancer patients. A placebo-controlled study of mianserin. Br J Psychiatry 1996; 169: 440-3.(ランダム)
8)
Fisch MJ,Loehrer PJ,Kristeller J,et al; Hoosier Oncology Group. Fluoxetine versus placebo in advanced cancer outpatients: a double-blinded trial of the Hoosier Oncology Group. J Clin Oncol 2003; 21: 1937-43.(ランダム)
9)
Depression in adults with a chronic physical health problem: recognition and management. NICE guideline CG91. National Institute for Health and Care Excellence,2009.https://www.nice.org.uk/guidance/cg91(ガイドライン)

PM2
膵癌の上腹部,背部痛に対する有効な治療法は何か?

  1. 痛みの原因の評価と痛みの評価を行うことを推奨する。

    〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:D,合意率:100 %〕

  2. 非オピオイド鎮痛薬,オピオイドによる疼痛治療を行うことを推奨する。

    〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

  3. 非オピオイド鎮痛薬,オピオイドにより鎮痛が不十分な場合には,鎮痛補助薬を投 与することを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:B,合意率:100 %〕

  4. 神経ブロックを実施することを提案する。

    〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:A,合意率:100 %〕

解説

本CQ に対しては,『がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014 年度版』 1)を用いて検討した。

1.痛みの原因の評価と痛みの評価

痛みの治療を行う際には,痛みの原因と痛みの評価を行う。

痛みの原因の評価では,身体所見,画像検査から原因となる病態の評価を行う。がん以外の原因として,胃十二指腸潰瘍,胆嚢炎,膵炎などがある場合には原因治療を検討する。

痛みの評価では,痛みの日常生活への影響,痛みのパターン,痛みの強さ,痛みの部位,痛みの経過,痛みの性状,痛みの増悪因子,軽快因子,現在行っている治療への反応,およびレスキュー薬の効果と副作用について評価する。さらに,鎮痛薬の投与経路を適切に選択するために,悪心・嘔吐などの消化器症状,鎮痛薬の内服の負担などについても評価する。

2.非オピオイド鎮痛薬,オピオイド鎮痛薬による疼痛治療

膵癌による上腹部,背部の痛みに限定した非オピオイド鎮痛薬,オピオイド鎮痛薬による疼痛治療の効果を評価したRCT,前後比較試験はない。膵癌による痛みを含むがん疼痛に対して,WHO 方式がん疼痛治療法が有効であることが複数の観察研究 2-4)で示唆されている。

したがって,膵癌による上腹部の痛みのあるがん患者に対して,非オピオイド鎮痛薬,オピオイド鎮痛薬による疼痛治療は痛みを緩和すると考えられる。

以上より,本ガイドラインでは膵癌による上腹部,背部の痛みのあるがん患者に対して,非オピオイド鎮痛薬,オピオイド鎮痛薬による疼痛治療を行うことを推奨する。ただし,非ステロイド性消炎鎮痛薬(NSAIDs)は,消化性潰瘍,腎機能障害,出血傾向がある患者では避ける。

また,痛みでNSAIDs を使用している患者において,プロスタグランジン製剤,プロトンポンプ阻害薬は,NSAIDs 潰瘍を予防することがシステマティックレビューで示されている 5)。したがって,膵癌による痛みのある患者においても,NSAIDs を投与する場合においては,プロスタグランジン製剤,プロトンポンプ阻害薬のいずれかを使用することを推奨する。

加えて,オピオイドの副作用のために増量できない場合には,オピオイドスイッチングを行う。これについては,3 編のシステマティックレビュー 6-8)において,オピオイドの変更は鎮痛効果の改善に有効な手段であることが結論づけられている。以上のことより,オピオイドの副作用のために増量できない場合や,オピオイドの増量では十分な鎮痛が得られない場合には,オピオイドスイッチングを行うことを推奨する。

さらに,膵癌では腫瘍の増大による消化管の通過障害,悪心・嘔吐などの消化器症状をきたすことがある。このような場合には,オピオイドが確実に体内に取り入れられるように,経口剤から非経口剤への投与経路の変更を検討する。具体的には,持続静注・持続皮下注またはフェンタニル貼付剤,フェンタニル口腔粘膜吸収剤を用いる。

3.鎮痛補助薬

非オピオイド鎮痛薬,オピオイドで十分な効果が得られない場合に,鎮痛補助薬が用いられている。がん疼痛に対する鎮痛補助薬の知見は限られているものの,非がん疼痛については,比較的豊富な臨床研究により,鎮痛補助薬の有効性が示されている。したがって,オピオイドを増量しても十分な鎮痛効果が得られない場合やオピオイドの耐性を生じた可能性がある患者では,オピオイドとともに鎮痛補助薬の使用を検討することを推奨する。使用にあたっては,専門家に相談し,効果と副作用を十分観察する必要がある。

4.神経ブロック

膵癌による痛みに対して,腹腔神経叢ブロックと薬物療法の鎮痛効果を比較したRCT 5 編を含むシステマティックレビュー2 編 910),およびシステマティックレビューの作成後に報告されたRCT 2 編 1112)がある。Yan らのシステマティックレビューでは,対象患者は302 例でブロック前の痛みのVAS は5.0 であった。腹腔神経叢ブロックを受けた患者群では,薬物療法を受けた患者群と比較して,痛みのVAS の差は,2 週間後で−0.3,4 週間後で−0.5,8 週間後で−0.6 であった。オピオイド使用量は治療前30 mg であったが,薬物療法単独の場合と比較して,2 週目で40 mg,4 週目で54 mg,8 週目で80 mg と,使用量が少なかった。便秘の発現率が低かったが,その他の副作用には有意差は認められず,生存率にも有意差は認められなかった。QOL に関しては,それぞれの研究で異なる評価方法を用いていたため,共通して評価できなかった。著者らは,腹腔神経叢ブロックには中等度の鎮痛効果があると結論した。また,Wyseら 12)は,手術不能の膵癌に対して,内視鏡下にエコーガイド腹腔神経叢ブロックを早期に行うことで,痛みの進行を抑えることができると報告している。

以上より,腹腔神経叢ブロックは膵癌などによる上腹部の痛みを中等度緩和するとともに,オピオイド使用量を低下させる可能性があると考えられる。このほかに膵癌などによる上腹部痛に対して有効と考えられる神経ブロックとして,腹腔神経節ブロック 13),および硬膜外腔またはくも膜下腔へのオピオイドや局所麻酔薬の持続投与がある。

したがって,本ガイドラインでは膵癌による上腹部痛に対して,神経ブロックを実施することを提案する。

明日への提言

痛みは膵癌患者の主要な症状であり,進行がんでは80〜90 %の患者が中等度から高度の痛みを経験することが報告されている 14)。したがって,膵癌患者では,疼痛緩和が重要な課題となる。膵癌を含めたがん疼痛は,WHO 方式がん疼痛治療法に従って適切に複合的な疼痛治療を行えば,70〜80 %以上の患者で疼痛緩和が得られると報告されている。膵癌においても,積極的で適切な疼痛治療が望まれる。


※放射線療法による疼痛治療についてはLAR5,また骨転移痛に対する放射線療法についてはMR1 を参照。

引用文献

1)
日本緩和医療学会 緩和医療ガイドライン委員会編. がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン 2014 年 版,第2版. 金原出版,2014.(ガイドライン)
2)
Ventafridda V,Tamburini M,Caraceni A,et al. A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer 1987; 59: 850-6.(ケースシリーズ)
3)
Mercadante S. Pain treatment and outcomes for patients with advanced cancer who receive follow-up care at home. Cancer 1999; 85: 1849-58.(ケースシリーズ)
4)
Azevedo São Leão Ferreira K,Kimura M,Jacobsen Teixeira M. The WHO analgesic ladder for cancer pain control,twenty years of use. How much pain relief does one get from using it? Support Care Cancer 2006; 14: 1086-93.(メタ)
5)
Rostom A,Dube C,Wells G,et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002; (4): CD002296.(メタ)
6)
Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3): CD004847.(メタ)
7)
Mercadante S,Bruera E. Opioid switching: a systematic and critical review. Cancer Treat Rev 2006; 32: 304-15.(メタ)
8)
Dale O,Moksnes K,Kaasa S. European Palliative Care Research Collaborative pain guidelines: opioid switching to improve analgesia or reduce side effects. A systematic review. Palliat Med 2011; 25: 494-503.(メタ)
9)
Yan BM,Myers RP. Neurolytic celiac plexus block for pain control in unresectable pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 2007; 102: 430-8.(メタ)
10)
Arcidiacono PG,Calori G,Carrara S,et al. Celiac plexus block for pancreatic cancer pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2011; (3): CD007519.(メタ)
11)
Zhang CL,Zhang TJ,Guo YN,et al. Effect of neurolytic celiac plexus block guided by computerized tomography on pancreatic cancer pain. Dig Dis Sci 2008; 53: 856-60.(ランダム)
12)
Wyse JM,Carone M,Paquin SC,et al. Randomized,double-blind,controlled trial of early endoscopic ultrasound-guided celiac plexus neurolysis to prevent pain progression in patients with newly diagnosed,painful,inoperable pancreatic cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 3541-6.(ランダム)
13)
Doi S,Yasuda I,Kawakami H,et al. Endoscopic ultrasound-guided celiac ganglia neurolysis vs. celiac plexus neurolysis: a randomized multicenter trial. Endoscopy 2013; 45: 362-9.(ランダム)
14)
Alter CL. Palliative and supportive care of patients with pancreatic cancer. Semin Oncol 1996; 23: 229-40. (記載なし)

PM3
切除不能進行膵癌に対する成分栄養療法は状態の改善に有効か?

食事摂取に問題があり栄養低下が予想される切除不能進行膵癌患者に対し,成分栄養療法を行うことを提案する。

〔推奨の強さ:2,エビデンスレベル:C,合意率:100 %〕

解説

切除不能進行膵癌に対しては,一般的に食事の注意点や食べやすい食事の提案などが栄養指導として実施されている。しかし疾患の特性上,栄養指導のみで栄養状態の改善を達成することは難しい。積極的な栄養療法として静脈栄養療法も1 つの方法であるが,在宅での管理が困難であり,感染症などのリスクを考えると難しい。一方,タンパク質や脂肪分解酵素の不足が予想される膵癌患者にも容易に吸収される窒素源をアミノ酸まで分解し脂肪が少ない成分栄養剤エレンタール® や,抗炎症作用のあるエイコサペンタエン酸(eicosapentaenoic acid;EPA)のサプリメントや魚油を含む栄養剤を摂取するなどの成分栄養療法を行うことで生命予後の改善がみられ a)(検索期間外文献),重篤な有害事象はなく,体重維持・増加などのQOL 向上がみられるとする報告 12)a)がある。エレンタール® 付加群は有意に生存期間の延長を認めている a)。悪液質による体重減少は治療の継続が困難となる。EPA はタンパク質異化作用を阻害する働きがあるといわれている。EPA 付加のサプリメントや魚油のEPA を多く含む栄養剤を経口摂取したところ,EPA を含む栄養剤を摂取した群は有意に体重増加がみられた 1)。また,悪液質のがん患者はresting energy expenditure(REE),total energy expenditure(TEE)が低下するが,EPA サプリメントを付加した群は有意にREE,TEE の上昇がみられ,体重増加がみられた 2)。これらを考慮すると,成分栄養療法は食事指導のみや静脈栄養療法に比べ有効であると考えられる。また,栄養不良が化学療法の開始や継続に影響を及ぼすことは臨床でよく経験されるが,これらを統計学的に解析した報告はなく,今後の検討が期待される。

明日への提言

今後,RCT の蓄積などによって,成分栄養療法の長期的効果を検証していくことが望ましい。

引用文献

1)
Barber MD,Ross JA,Voss AC,et al.The effect of an oral nutritional supplement enriched with fish oil on weight-loss in patients with pancreatic cancer.Br J Cancer 1999; 81: 80-6.(コホート)
2)
Moses AW,Slater C,Preston T,et al.Reduced total energy expenditure and physical activity in cachectic patients with pancreatic cancer can be modulated by an energy and protein dense oral supplement enriched with n-3 fatty acids.Br J Cancer 2004; 90: 996-1002.(ランダム)

検索期間外文献

a)
中村洋介,廣岡芳樹,伊藤彰浩,他.切除不能進行膵癌例に対する栄養療法の有用性.膵臓2012; 27: 649-55.(コホート)

Column 6

膵癌患者の倦怠感の評価尺度とその対処方法

進行膵癌の倦怠感の発生要因には,低栄養,貧血,がんの浸潤による肝機能障害,悪液質による電解質異常,脱水や下痢,繰り返される抗がん薬の副作用,オピオイドの使用などが考えられ,さらには不眠,抑うつ,不安などの精神的要因も含む複合的なものが考えられる。倦怠感は,患者の主観的な症状であり,他人がその辛さを推し測るのは難しい。患者にとってはやりたいことができない辛い症状の一つである。

倦怠感の評価尺度は,Brief Fatigue Inventory(BFI)やCancer Fatigue Scale(CFS)などがあり,その日本語版はインターネットから容易にダウンロードできる。BFI は米国で作成された質問表で,倦怠感が生活に支障を及ぼす程度を簡便に評価できる。CFS はわが国で開発された質問票で,簡便性と多次元性が念頭に置かれている。

倦怠感の緩和薬剤として少量のステロイドが用いられる場合があるが,糖代謝異常が出現する膵癌ではその使用は難しい。貧血に対する輸血や不眠に対する睡眠導入剤などは効果的な介入である。

倦怠感の対策として,まずエネルギーを温存するための援助を行う。必要最低限の行動で生活が送れるように,社会資源を活用し生活をサポートする。少ないエネルギーで行える気分転換なども有効である。エネルギーを温存しすぎるのは逆効果になってしまうので,患者がどのようなことならできるのか,または自分でやりたいと考えているのかを理解して援助する必要がある。日常生活動作(ADL)を維持する程度に身体を動かし,労作と休息のメリハリとバランスをとる。マッサージや呼吸法などの補完代替療法が効果的とするものもあるが,十分なエビデンスはない。患者が気持ちよいと感じる快の刺激を提供するのも効果的である。

重要となるのは,倦怠感は他人に理解されにくいのでその辛さを理解しようと心掛けて接し,患者の辛さに付き合う姿勢をもち,患者の話に耳を傾けながら患者とともに,倦怠感の軽減を模索しようとする姿勢をもつことである。

Column 7

膵癌患者の心理的・社会的・経済的問題に対する支援

がん患者が直面する,心理的・社会的・経済的問題は,「Death」(死への不安・恐怖),「Dependence」(医療従事者や家族などの他者への依存),「Disfigurement」(治療や手術による容姿の変貌とそれによる心傷),「Disability」(仕事や役割などの社会的能力の低下),「Distance」(他者との関係に距離感が生じることによる疎外感・人間関係の崩壊)という「5 つのD」として整理される 1)

1.心理的・社会的・経済的問題が治療の継続にもたらす影響

経済的理由により治療を中断・保留にした経験を有する臨床医は11.8 %存在している 2)。また,がんの罹患により罹患前に従事していた仕事を退職した患者は23.6 %,家族の退職は28.4 %に上る 3)。がん医療従事者は,がん患者の心理的・社会的・経済的問題が重度となった場合,治療の完遂にも影響することを念頭に置き,診断初期の段階から医療機関内で相談可能であることを説明する必要がある。具体的支援は以下のようなものが挙げられる。

2.社会資源の活用促進

経済的問題,社会復帰,介護力不足,言語の問題など,実用的な問題に対し,地域の社会資源や,公的社会保障制度の活用を促進し,問題の解決の支援を行う。

3.患者教室・サポートグループを通じた支援

患者教室・サポートグループでは,病気への適応,役割変化に伴う喪失感,家庭や職場との人間関係,機能的変化に対する対処法の伝達など,心理的・社会的問題を対象として取り扱う。具体的には多職種から編成される患者教室やセルフケア講習会,茶話会などが挙げられる。その目的は,①各専門職とのコミュニケーションを通じて,起こりうる身体状況の変化と対処法を知る,②他の患者とのコミュニケーションを通じて,生活上の困難に関する対処法を体験的知識として獲得する,③これらのコミュニケーションを通じて自尊心を取り戻す,といったことが挙げられる 4)

4.支援ニーズの把握と医療ソーシャルワーカーへのコンサルテーション

心理的・社会的・経済的問題に対する支援のニーズは,時間的経過や身体状況とともに変化する可能性が高い。医師・看護師は,がん診断時・退院時など,治療の転帰ごとに患者・家族に支援ニーズの有無を確認することが望ましい。なお,患者・家族が支援を希望した場合は,医療ソーシャルワーカーが介入することが可能である。医療ソーシャルワーカーは,他職種と協働して,患者とその家族の心身の状況把握や意思決定プロセスの特徴とその際のキーパーソンなどを評価したうえで,問題解決に有用な社会資源の同定と情報提供を行うとともに,動機づけやコミュニケーション支援を通じて問題解決の支援を行う。

引用文献

1)
Goldberg RJ,Cullen LO.Depression in geriatric cancer patients: guide to assessment and treatment.Hosp J 1986; 2: 79-98.
2)
濃沼信夫.がん医療にみる健康と経済.Geriatr Med 2007; 45: 577-81.
3)
厚生労働省がん臨床研究事業「働くがん患者と家族に向けた包括的就業支援システムの構築に関する研究」班.「治療と就労の両立に関するアンケート調査」結果報告書,2012.
4)
竹中文良,他.がん患者とその家族を対象とする医療相談システム開発のための基礎研究,文部省科学研究費補助金研究成果報告書,2001.

Column 8

切除不能膵癌の薬物などによる栄養療法

切除不能膵癌において,癌が進展して正常膵組織が減少すると膵の機能障害が起こることがあり,患者の栄養状態の悪化につながる。

膵外分泌機能障害では酵素分泌が不足するため,食物が消化されず吸収不良が生じ,栄養素(特に脂肪)が糞便中に排泄される。経口摂取量が少ない場合や完全消化態栄養剤による栄養の場合は問題となることは少ないが,比較的食欲があり一定量の食事ができる場合は膵消化酵素薬による治療を考慮する。膵消化酵素薬は食事摂取量や時間に合わせて服用する。食事の直後に服用するのが標準的であるが,糞便の性状(形,量,においなど)に応じて量を増減したり,食中と食直後に分けて服用したりして調整する。膵消化酵素薬は通常力価のものを大量に服用する場合と高力価のものを使用する場合がある。膵消化酵素薬は独特の匂いがあり,がん患者ではその匂いのために食欲が低下することも経験するので,カプセルを使用するなど注意が必要である。切除不能膵癌患者における膵消化酵素薬の有効性を示す質の高い研究はないが,患者のQOL の向上を目的に行うことが推奨される。

膵内分泌機能障害ではインスリン分泌が障害され膵性糖尿病が生じる。加えて癌からのサイトカインによるインスリン抵抗性も影響する。がん患者では経口摂取が安定しないことが多いため,空腹時に低血糖を起こしやすいスルホニル尿素薬は使用せず,比較的低血糖を起こしにくいDPP-4 阻害薬や食事を摂取するときだけ使用するグリニド薬または超速効型インスリン製剤の使用を優先する。しかし,切除不能膵癌の厳密な血糖コントロールと予後の関係を検討した質の高い研究はない。これらの薬物による血糖コントロールは,血糖値が極端に高くケトアシドーシスなどの代謝障害を起こすおそれがある場合や感染の危険性がある場合,高血糖が持続し尿糖からのエネルギー喪失が栄養状態に明らかに影響している場合などに限るのが現実的であろう。

Column 9

膵癌患者をサポートする患者支援団体:パンキャンジャパン

膵癌アクションネットワーク(パンキャン)は,3 人の遺族の手によって,1999 年に米国ロサンゼルスに設立された患者支援団体である。3 つのミッション(がん研究促進,患者・家族支援,希望をつくる)を掲げて膵癌撲滅活動を続けている。日本支部のパンキャンジャパンは,2006 年に同じく遺族によって設立された。

過去40 年,5 年生存率が一桁台のままであり,使える抗がん薬の数も少なく,最も改善が望まれているのが膵癌である。わが国では毎年3 万人以上が亡くなっており,肝癌を抜いてがんの死因第4 位となった。パンキャンジャパンでは膵癌啓発パープルリボンキャラバンを2009 年にスタートさせ,地元の専門医と患者を結ぶ医療セミナーを全国で開催してきた。

予後が厳しい膵癌患者の希望となるのは,新しい治療の登場である。パンキャンジャパンでは米国で使えるがわが国では使えない医薬品のドラッグラグ問題と闘ってきた。使える薬がなくなり,座して死を待つのではなく,患者・家族に膵癌と闘う選択肢を用意することで,患者は尊厳を取り戻すことができる。米国で承認されてから5 年以上待たなければならなかった新薬の国内承認も,関係者の努力により2 年程度まで短縮された。しかし,米国では膵癌の臨床試験が年間100 本以上行われているなか,わが国では10 本程度しかない。これでは,米国NCCN ガイドラインのようにファーストラインとして「治験への参加」を推奨しても患者が参加することは難しい。

また,分子標的薬などの新薬は製薬企業が治験を進めるが,ジェネリック医薬品の併用療法などはいったんNCCN ガイドラインに記載されても,わが国においては企業主導型治験が進まないため,患者はいつまで待っても使えるようにならない。NCCN ガイドラインの医薬品などに限り,日本の治験中核病院などで使える「患者申出療養制度」が2016 年4 月よりキックオフした。また,難治な疾患を対象とした拡大治験制度(コンパッショネートユース制度)も同時にスタートした。膵癌に苦しむ患者をどう救済できるのか,ステークホルダーと一緒に考えていきたい。